Острый венозный тромбоз (ОВТ) — хорошо известная сосудистая патология, которая ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности во всем мире. Согласно официальной статистике, на протяжении 2012—2014 гг. на территории Российской Федерации ежегодная заболеваемость нозологической формой «флебит и тромбофлебит» составила 1,5—1,6 на 1000 населения [1, 2], что превышает международные эпидемиологические данные — 0,9—1,2 на 1000 населения в год [3—5]. Среди осложнений венозного тромбоза большое внимание уделяется опасности возникновения легочной эмболии и повторного тромбообразования и меньшее — вопросам диагностики, лечения и профилактики посттромботической болезни (ПТБ). В то же время, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, признаки ПТБ возникают у 20—50% пациентов на протяжении 2 лет после первичного тромботического эпизода, при этом максимальный прирост заболеваемости наблюдается по истечении первых 6 мес [6, 7]. Основным инструментом для оценки выраженности ПТБ на сегодняшний день является шкала Villalta, в которой учитываются субъективные симптомы и объективные признаки хронических заболеваний вен (ХЗВ). Оценка 5 баллов по названной шкале подтверждает факт наличия ПТБ, а 15 баллов и более свидетельствует о развитии тяжелой формы заболевания [6, 8, 9].

Считается, что в основе развития ПТБ лежит амбулаторная венозная гипертензия, заключающаяся в недостаточном снижении (или повышении при наличии тяжелой обструкции) венозного давления во время активации мышечно-венозной помпы, что обусловливает перегрузку микроциркуляторного русла и появление симптомов [10, 11]. Причиной возникновения амбулаторной венозной гипертензии могут служить резидуальная венозная обструкция (РВО) или клапанная недостаточность пораженных вен, а также комбинация двух механизмов [12]. Показано, что наличие РВО через 6 мес после первичного тромботического эпизода является более сильным предиктором возникновения ПТБ, чем присутствие изолированного рефлюкса по глубоким венам [13, 14]. Более того, РВО является важным фактором риска рецидива ОВТ, увеличивая опасность возникновения повторного тромботического события в 2—25 раз [15—19].

Адекватная антикоагулянтная терапия первичного эпизода ОВТ позволяет предотвратить прогрессирование тромботического процесса и снизить угрозу возникновения потенциально фатальной легочной эмболии, но никак не влияет на процесс реканализации пораженных венозных сегментов. Показано, что по завершении стандартного 3—6-месячного курса лечения проксимального ОВТ с помощью антагонистов витамина К (АВК) признаки РВО могут быть выявлены у 38—61% пациентов [17, 18]. В то же время процесс реканализации не прекращается после отмены антикоагулянтов и может продолжаться до 36 мес [18].

Таким образом, вопрос интенсификации эндогенного процесса по освобождению вены от остаточных тромботических масс и ассоциированного с ним уменьшения выраженности клинических проявлений ПТБ остается актуальным. Ранее было показано позитивное влияние двигательной активности на течение ОВТ и ПТБ, что наталкивает на мысль о важной роли гемодинамических параметров венозного оттока [20]. Известно, что мышечное сокращение способно активировать систему фибринолиза [21], а высокие значения напряжения сдвига при ускорении кровотока ассоциируются с усилением ангиопротективных, противовоспалительных, антикоагулянтных и антисклеротических свойств эндотелия [22]. С этой точки зрения определенный интерес представляют методы активного ускорения венозного оттока, среди которых особыми перспективами обладают портативные устройства для электрической стимуляции мышц голени или электромышечной стимуляции (ЭМС). В ранее проведенных исследованиях было показано, что современные аппараты для ЭМС позволяют значительно ускорять венозный отток из нижних конечностей, купировать субъективные и объективные проявления хронических заболеваний вен, а также уменьшать частоту возникновения послеоперационных венозных тромбозов в составе комплексной профилактики [23—29].

Цель настоящего исследования — оценка влияния ежедневного использования ЭМС голени на динамику РВО у пациентов с признаками посттромботического синдрома после завершения стандартного курса антикоагулянтной терапии.

В 2013—2016 гг. на базах ГБУЗ МО «Ивантеевская ЦГБ», ГБУЗ ГКБ № 24 ДЗМ и ФГБУ «Клиническая больница № 1» УДП РФ проведено проспективное сравнительное нерандомизированное клиническое исследование. Критериями включения пациентов в исследование служили: возраст старше 18 лет; впервые выявленный эпизод клинически неспровоцированного венозного тромбоза проксимальной локализации, подтвержденный при ультразвуковом ангиосканировании (УЗАС); завершенный стандартный (6 мес) курс антикоагулянтной терапии; наличие РВО в подколенно-бедренном сегменте; наличие клинических признаков ПТБ (5 баллов и более по шкале Villalta); подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения служили: первичное поражение и остаточная обструкция подвздошных вен; изолированное поражение вен голени; имплантированный кава-фильтр; необходимость продленного использования оральных антикоагулянтов; необходимость длительного (более 1 мес) использования парентеральных антикоагулянтов; необходимость одновременного приема двух и более дезагрегантов; наличие хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей с лодыжечно-плечевым индексом менее 0,5; наличие тяжелых трофических нарушений кожи и мягких тканей нижних конечностей (С5—С6 по СЕАР); инфекция мягких тканей нижних конечностей; имплантированный кардиостимулятор; невозможность пройти 5000 шагов в сутки; травма, возникшая в течение периода наблюдения и сопровождавшаяся иммобилизацией нижних конечностей; большое оперативное вмешательство или любое оперативное вмешательство на венах нижних конечностей, выполненное в период наблюдения; стационарное лечение с постельным режимом более 3 сут, проведенное в период наблюдения; онкологическое заболевание, выявленное в период наблюдения; низкая приверженность назначениям. В рамках исследования допускалось длительное использование не более чем одного антитромбоцитарного препарата (ацетилсалициловая кислота в дозе до 100 мг/сут, тиклопидин в дозе 75 мг/сут).

Перед включением в исследование проводили комплексную клинико-ультразвуковую оценку, которая включала сбор демографических данных, жалоб, анамнеза, общеклиническое физикальное обследование, определение класса ХЗВ по СЕАР, оценку тяжести ХЗВ по шкале VCSS (ревизия от 2010 г.) [30], тяжести ПТБ по шкале Villalta [8], а также верификацию наличия и степени остаточной венозной обструкции путем выполнения билатерального УЗАС в В-режиме. Под РВО понимали наличие остаточных тромботических масс, занимающих 20% и более от просвета вены. Для ее определения выполняли компрессионное ультразвуковое исследование в горизонтальном положении тела пациента. Сжимаемость общей бедренной вены (ОБВ) и поверхностной бедренной вены (ПБВ) оценивали в положении пациента лежа на спине, а сжимаемость подколенной вены (ПкВ) — лежа на животе. Оценку РВО проводили в самом узком доступном для исследования месте, а ее степень рассчитывали как отношение диаметра вены в поперечном сечении при максимальной компрессии к диаметру вены без компрессии: (d_{компрессия}/d_{без компрессии}) · 100% (рис. 1). Каждое измерение повторяли 3 раза и в последующих расчетах использовали среднее арифметическое значение, округленное до целого числа. В связи с невозможностью применения предложенного метода оценки степени РВО на подвздошных венах пациентов с поражением названных сосудов в исследование не включали.

После подписания информированного согласия участники были разделены на две группы (основная и контрольная) в зависимости от характера мероприятий, используемых для лечения ПТБ. Всем больным рекомендовали дозированную ходьбу с целевым количеством шагов не менее 5 тыс. в сутки, для контроля за которыми выдавался индивидуальный электромеханический шагомер. Также пациентам предписывали ежедневное ношение компрессионных гольфов с давлением 23—32 мм рт.ст. и курсовой прием флеботропных препаратов (микронизированная очищенная флавоноидная фракция 500 мг 2 раза в день курсами 2 мес 2 раза в год).

В основной группе также использовали ежедневную ЭМС обеих голеней с помощью аппарата, запрограммированного на проведение 30-минутного сеанса, в течение которого запатентованным образом изменяются сила и частота мышечных сокращений в пределах от 60 до 100 мин^–1. В рамках исследования пациентам рекомендовали использовать аппарат 3 раза в сутки (утром, днем и вечером) с установлением максимально переносимой мощности и обязательным достижением эффективного подошвенного сгибания стопы. На первом визите участников обучали проведению ЭМС и определяли предпочтительную мощность стимуляции. В дальнейшем факт проведения процедуры, а также выставляемую мощность регистрировали в специально разработанном дневнике, который участник исследования вел самостоятельно. Помимо учета процедур ЭМС в нем также фиксировали количество пройденных за день шагов, факт использования компрессионного трикотажа и прием флеботропных препаратов. На каждом контрольном визите исследователи изучали личный дневник пациента, сверяли количество зарегистрированных процедур ЭМС с показателями устройства, которое имеет интегрированный счетчик выполненных сеансов, а также оценивали правильность применения аппарата и адекватность мощности стимуляции, использованной для проведения крайней процедуры. Пациенты контрольной группы вели аналогичный дневник, в котором регистрировали все показатели, за исключением использования ЭМС.

С целью объективного контроля за приверженностью участников исследования предписанному лечению проводили расчет на основании анализа записей в индивидуальных дневниках. Приверженность при использовании компрессии рассчитывали как отношение количества дней, в течение которых пациент использовал трикотаж, к общему количеству дней наблюдения (365 дней при завершении 12-месячного периода). Приверженность при использовании ЭМС определяли как отношение количества проведенных к количеству предписанных процедур из расчета 3 сеанса в день ежедневно на протяжении всего периода наблюдения (1095 сеансов в год). Приверженность при использовании фармакотерапии оценивали как отношение дней приема препарата к рекомендуемому сроку (2 курса по 60 дней в год).

Всех пациентов наблюдали на протяжении одного года с регулярными осмотрами один раз в месяц. На каждом ежемесячном визите осуществляли клиническую оценку состояния больного, изучали анамнез за прошедший период на предмет появления симптомов рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), возможных острых заболеваний, операций, травм, госпитализации в стационар, оценивали записи в индивидуальном дневнике, а также выполняли билатеральное компрессионное УЗАС на предмет выявления признаков рецидива венозного тромбоза. Ультразвуковое исследование осуществлял один специалист, который не имел информации о принадлежности пациента к основной или контрольной группе («ослепленная» оценка). Каждые полгода определяли степень РВО на пораженных венозных сегментах и дополнительно оценивали динамику показателей тяжести заболевания по шкалам VCSS и Villalta. В процессе повторной оценки РВО специалист не имел документальных сведений о результатах предыдущего исследования.

Основными критериями эффективности проводимой терапии служили: отсутствие симптоматического или бессимптомного рецидива ОВТ, симптоматической легочной эмболии. Дополнительными критериями эффективности являлись: уменьшение степени РВО, степени тяжести заболевания, отраженного в баллах VCSS и Villalta. Клиническими признаками рецидива венозного тромбоза считали возникновение или усиление болевого синдрома, отека, гиперемии пораженной нижней конечности или появление типичных признаков ОВТ на интактной конечности. К ультразвуковым критериям рецидива тромбоза относили появление тромботической окклюзии ранее не пораженных венозных сегментов, а также повторную окклюзию ранее реканализованных вен. С учетом «ослепления» эксперта по ультразвуковой диагностике окончательную регистрацию факта рецидива ОВТ проводил основной исследователь.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Статистический анализ проведен в программном пакете IBM SPSS Statistics v.19. Предварительный расчет объема выборки был невозможен, так как на сегодняшний день отсутствуют достоверные сведения о величине возможного эффекта ЭМС, в частности неизвестна скорость реканализации пораженных венозных сегментов, а также влияние ЭМС на риск рецидива ВТЭО. В связи с этим планировалась предварительная оценка результатов исследования в группах не менее 30 человек. По результатам проведенного анализа были получены значимые различия, что позволило завершить исследование и сформулировать выводы. Проверку распределения данных осуществляли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Все числовые величины представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (M±σ). Сравнение средних величин осуществляли с помощью t-критерия для независимых выборок, относительных величин — с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Сравнение динамики средних величин проводили на основании оценки внутри- и межгрупповых эффектов и их взаимодействия с помощью общей линейной модели для повторных измерений (ОЛМ-повторные измерения). При этом внутригрупповым фактором служило «время», соответствующее сроку контрольного осмотра пациента (0, 6, 12 мес), а основным межгрупповым фактором — принадлежность пациента к основной или контрольной группе («группа»). С помощью многомерного подхода оценивали достоверность взаимодействия внутри- и межгрупповых факторов и при обнаружении статистической значимости проводили детальную интерпретацию результатов с помощью одномерного подхода. При проверке внутригрупповых эффектов определяли достоверность изменения показателя во времени (эффект «время»), а также достоверность взаимосвязи времени и групповой принадлежности пациента (эффект взаимодействия «время · группа»). При проверке межгрупповых эффектов определяли достоверность влияния групповой принадлежности пациента на величину показателя вне зависимости от времени. Доверительный интервал для относительных величин рассчитывали методом Вильсона. Для сравнения кумулятивной частоты достижения конечной точки использовали статистику Каплана—Майера и лог-ранговый тест. Значимыми считали различия при р<0,05.

Всего в исследование были включены 70 пациентов. В окончательный анализ вошли данные о 60 больных, разделенных на две группы численностью по 30 человек. Десять пациентов выбыли из исследования в соответствии с критериями исключения: 2 пациента демонстрировали низкую приверженность при использовании ЭМС, 3 пациента не смогли проходить более 3 тыс. шагов в сутки, у 1 пациента в период наблюдения было проведено стентирование коронарных артерий, что потребовало применения двойной антитромботической терапии, у 1 больного было выявлено злокачественное новообразование через 2 мес после включения в исследование, 1 пациент перенес большую абдоминальную операцию, еще 1 больной перенес перелом нижней конечности с гипсовой иммобилизацией и 1 пациент выбыл из исследования в связи с неявкой на контрольные осмотры.

Характеристика включенных в анализ пациентов представлена в табл. 1. Все больные завершили стандартный шестимесячный курс антикоагулянтной терапии оральными препаратами. В большинстве случаев использовали ингибитор Ха-фактора ривароксабан (63,3%), в остальных 36,7% — варфарин. В связи с тем что пациентов включали в исследование в различных клинических центрах, практикующих неодинаковые подходы к лечению ОВТ, в основной группе преобладали больные, завершившие прием варфарина (63,3%), в то время как в контрольной 90% больных принимали ривароксабан. После прекращения приема антикоагулянта пациенты были осмотрены, включены в исследование и начали применять рекомендуемое лечение в течение 1 нед. Приверженность пациентов предписанной терапии превышала 90% в обеих группах (см. табл. 1).

Основная и контрольная группы оказались сопоставимы по возрастно-половому составу, распределению по классам ХЗВ, локализации первичного тромботического процесса, расположению и степени РВО. Между тем пациенты основной группы характеризовались более тяжелыми формами ХЗВ и ПТБ, выраженными в баллах VCSS и Villalta. Также у больных основной группы реже наблюдалась остаточная обструкция на уровне ПБВ. Наличие РВО в подколенной вене наблюдали у всех участников исследования, обструкция была более выраженной в основной группе (см. табл. 1).

Все включенные в анализ пациенты были отслежены на протяжении 12 мес. Эпизодов симптоматической легочной эмболии за период наблюдения не выявили. Рецидив венозного тромбоза был зарегистрирован у 7 пациентов контрольной группы и ни у одного из больных, применявших ЭМС: 23,3% (95% ДИ 11,8—40,9%) против 0% (95% ДИ 0—11,4%; р=0,011). При этом рецидив ОВТ был представлен симптоматическими формами в 2 случаях: тромбофлебит большой подкожной вены на бедре с переходом на ОБВ и тромбоз медиальных подошвенных вен с переходом на задние большеберцовые вены. Бессимптомные рецидивы были выявлены у 5 пациентов при выполнении рутинного УЗАС и представляли собой повторный тромбоз ПкВ в 3 случаях, задних большеберцовых вен в одном случае и тромбоз ранее интактной вены икроножной мышцы в последнем случае. Во всех наблюдениях повторный тромботический процесс локализовался на ипсилатеральной конечности. Рецидив ОВТ был обнаружен в течение 1-го месяца наблюдения у 3 больных, на протяжении 2-го месяца — в 2 случаях, а также на 5-м и 7-м месяцах после завершения антикоагулянтной терапии. Таким образом, подавляющее число повторных тромботических событий было зарегистрировано в течение первого полугодия после прекращения приема антикоагулянтов (рис. 2).

При анализе динамики РВО первично интактные и реокклюзированные сегменты были исключены из расчетов. По результатам анализа выявлено значимое уменьшение степени РВО на всех изученных венозных сегментах в течение периода наблюдения, что соответствует активно продолжающемуся процессу реканализации пораженных вен после завершения стандартного курса антикоагулянтной терапии (табл. 2). При этом для ОБВ и ПБВ различий между группами обнаружено не было, в то время как для ПкВ применение миостимуляции позволило интенсифицировать процесс высвобождения сосудов от остаточных тромботических масс (рис. 3). Средняя величина исходного стеноза ПкВ в основной группе оказалась выше, чем в контрольной, что, однако, не помешало им сравняться через 12 мес наблюдения. Таким образом, в основной группе средняя степень РВО уменьшилась за год в 2,1 раза, а в контрольной — только в 1,8 раза.

Среди допустимых протоколом исследования дезагрегантов 36,7% пациентов из основной группы и 30% пациентов из контрольной группы на протяжении периода наблюдения принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе до 100 мг. Прием названного препарата не оказал влияния на результаты лечения: рецидив ОВТ наблюдался у 10% (95% ДИ 2,8—30,1%) пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, и у 12,5% (95% ДИ 5,5—26,1%) больных, не использовавших препарат (р=1,0). Статистика Каплана—Майера показала, что применение ЭМС с одинаковой достоверностью уменьшало частоту рецидива ОВТ как у пациентов, использовавших, так и не использовавших дезагреганты (р=0,006). Аналогичным образом, факт использования антитромбоцитарных препаратов при включении в ОЛМ не оказал влияния на динамику уменьшения степени РВО на ПкВ (р=0,962).

Изменение тяжести ХЗВ и ПТБ оценивали у 53 пациентов, не имевших рецидива ОВТ. На фоне проведения терапевтических мероприятий наблюдали уменьшение величины VCSS в основной и контрольной группах с наличием значимых различий между ними: 9,8±1,6 — 7,8±1,6 — 6,1±1,5 для основной группы и 8,1±2,8 — 7,3±2,1 — 7,1±2,0 для контрольной группы (p<0,0001 для внутригруппового эффекта и эффекта взаимодействия «время · группа»). Аналогичная тенденция была выявлена для суммы баллов Villalta: 18,9±3,9 — 12,8±4,0 — 8,2±2,7 для основной группы и 12,7±6,7 — 10,9±5,6 — 10,2±5,4 для контрольной группы (p<0,0001 для внутригруппового эффекта и эффекта взаимодействия «время · группа»). Динамика показателей была более выраженной на фоне применения ЭМС по сравнению с контрольной группой: снижение величины VCSS в 1,6 раза против 1,1 раза; снижение балла Villalta в 2,3 раза против 1,2 раза.

На сегодняшний день отсутствует однозначное определение резидуальной венозной обструкции. P. Prandoni и соавт. [13, 18, 19] в серии работ определили РВО как диаметр вены в поперечном сечении на фоне максимальной компрессии, превышающий 2 мм при однократном исследовании или 3 мм в двух последовательных измерениях. F. Piovella и S. Siragusa [15, 17] посчитали значимым сохранение остаточных масс, занимающих 40% и более от диаметра вены в поперечном сечении. Приведенная неоднозначность свидетельствует об отсутствии единого понимания клинико-гемодинамической значимости подобных стенозов и может оказывать существенное влияние на частоту выявления РВО и оценку риска рецидива ОВТ и/или шанса развития ПТБ. В нашем исследовании был использован средний по отношению к двум вышеуказанным критерий РВО — 20% от диаметра вены в поперечном сечении. Эта цифра приблизительно соответствовала диаметру ОБВ и ПБВ при максимальной компрессии на уровне 2 мм и ПкВ — на уровне 1 мм. В то же время авторы всех исследований по изучению РВО сходятся во мнении, что стенозированная через 3—6 мес после первичного эпизода ОВТ вена не восстановит свои прежние характеристики и может являться субстратом для повторного тромбообразования и/или развития ПТБ. Таким образом, на сегодняшний день существует потребность в определении оптимальной тактики ведения таких пациентов.

Предшествующие работы продемонстрировали, что продленное применение АВК позволяет снизить, но не полностью устранить угрозу повторного тромбообразования у пациентов с РВО [15, 19]. В то же время при пролонгированном использовании АВК за пятикратным снижением риска рецидива венозного тромбоза кроется увеличение в 2,5 раза опасности больших кровотечений, в том числе фатальных [31]. Новые оральные антикоагулянты в рамках выполненных исследований продемонстрировали улучшенный профиль безопасности по сравнению с АВК, однако к сегодняшнему дню отсутствует информация о возможности их непрерывного использования в срок более 36 мес [32, 33]. Альтернативным фармакологическим средством для продленного лечения ОВТ, характеризующимся максимальной безопасностью, является сулодексид, однако приемлемость его длительного использования требует оценки с фармако-экономической точки зрения [34]. Таким образом, средства для активного ускорения венозного оттока, использование которых не ассоциируется с опасностью возникновения кровотечения или каких-либо серьезных осложнений, а также с другими издержками, могут стать хорошей альтернативой для вторичной профилактики ОВТ у пациентов с РВО. Ранее были проведены исследования, продемонстрировавшие положительное влияние интермиттирующей пневматической компрессии на клинические проявления ПТБ, но не учитывавшие РВО и риск рецидива ОВТ [35, 36].

Представленная работа является первым опытом применения ЭМС для лечения ПТБ и профилактики рецидива венозного тромбоза, которая наглядно продемонстрировала возможность ускорения процесса реканализации венозных сегментов и снижения частоты рецидива ОВТ. Между тем работа имеет ряд ограничений (лимитированный объем выборки, отсутствие рандомизации, что определяет недостаточную однородность групп по тяжести заболевания и степени РВО в отдельных венозных сегментах, отсутствие стратификации пациентов по риску возникновения рецидива ВТЭО и опасности развития кровотечения), которые определяют необходимость проведения дальнейших клинических исследований в данном направлении с целью окончательного определения роли ЭМС в рамках лечения ПТБ и вторичной профилактики ОВТ.

При наличии РВО после завершения стандартного курса антикоагулянтной терапии процесс реканализации пораженных вен не прекращается, а продолжается активным образом. Включение ЭМС в состав комплексной терапии ПТБ позволяет ускорить процесс реканализации и снизить частоту возникновения рецидива венозного тромбоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено при технической поддержке компании ООО «Вено+». Компанией были предоставлены аппараты для ЭМС и индивидуальные портативные шагомеры. Компания не оказывала влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных, а также на принятие решения опубликовать полученные результаты.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.Л., К.Л.

Сбор и обработка материала — В.Р., А.В., И.С., К.Л.

Статистическая обработка — К.Л.

Написание текста — В.Р., К.Л.

Редактирование — В.Б., Е.Н., Л.Л.