Современное состояние проблемы профилактики рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений

Авторы:
  • Е. А. Илюхин
    OOO «Медальп», Санкт-Петербург, Россия
  • И. А. Золотухин
    Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Миниздрава России, Москва, Россия
Журнал: Флебология. 2017;11(2): 83-90
Просмотрено: 169 Скачано: 43

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) признаны одной из основных причин смертности, уступая по частоте фатальных случаев только инфаркту миокарда и инсульту. В России ВТЭО ежегодно развиваются не менее чем у 80 тыс. человек [1]. В течение месяца после выявления тромбоза глубоких вен (ТГВ) 6% пациентов умирают от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1]. Следствием ТГВ является посттромботическая болезнь нижней конечности, при которой резко повышается вероятность развития трофических язв. Исходом эмболии нередко служит хроническая постэмболическая легочная гипертензия, которая ассоциируется с критической степенью нетрудоспособности и в течение 5 лет приводит к смерти 10—15% больных [1]. Риски развития тяжелых последствий ВТЭО многократно возрастают при развитии рецидива венозного тромбоза или легочной эмболии. Частота рецидивов ВТЭО на сроке наблюдения 5 лет достигает 29% [2]. Рецидивы ВТЭО нередко усугубляют состояние пораженной при ТГВ конечности, а рецидивы ТЭЛА приводят к фатальному исходу чаще, чем первичный эпизод. По данным систематического обзора M. Carrier и соавт. [3], по завершении антикоагулянтной терапии частота фатальных ТЭЛА составляет 0,3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,1—0,4), а общая летальность на фоне рецидива ВТЭО достигает 3,6% (95% ДИ 1,9—5,7) [3]. Очевидно, что одной из приоритетных клинических задач в ведении пациентов с ВТЭО является эффективная профилактика развития повторных венозных тромбоэмболических событий.

Между тем эффективность, а значит и целесообразность, вторичной профилактики (продленной терапии) ВТЭО представляет собой один из наиболее дискутабельных вопросов, ответ на который профессиональное сообщество еще не нашло. Это связано с отсутствием точно определенных сроков терапии, необходимость которой спустя год и более после первого эпизода ВТЭО оспаривается вследствие возрастания риска геморрагических осложнений.

Современные рекомендации по длительности антикоагулянтной терапии после первого эпизода ВТЭО

Установлено, что антикоагулянтная терапия (АТ) в течение 3 мес приводит к существенному снижению частоты рецидива ВТЭО в сравнении с терапией в течение 1 мес [4]. Вместе с тем в ряде исследований [5, 6] показано, что продление терапии до сроков 6—12 мес, хотя и снижает частоту ВТЭО во время проведения АТ, но повышает риск геморрагических осложнений в 2,5 раза. При анализе общей летальности, по данным регистра RIETE [7], установлено, что из 21 283 пациентов с ТГВ 34 умерли от рецидива ВТЭО и 94 от геморрагических осложнений. В первые 10 дней использования антикоагулянтов риск смерти от рецидива ВТЭО был сопоставим с риском смерти от кровотечения (16 и 22 случая соответственно), однако после 10 дней терапии риск смерти от рецидива ВТЭО был существенно ниже вероятности смерти от кровотечения (18 и 72 случая). Именно попытка оптимизировать баланс пользы и риска определила сроки АТ в большинстве международных и национальных рекомендаций.

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО, после первого эпизода пациент должен получать лечение пероральными антикоагулянтами и продолжительность курса должна составлять 3—6 мес. Продленная А.Т. рекомендована только пациентам с неспровоцированным проксимальным ТГВ при условии низкого риска развития геморрагических осложнений и приемлемой приверженности, а также пациентам со злокачественным процессом и при рецидиве ВТЭО [1].

В последней версии рекомендаций Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians — ACCP) [8] от 2016 г. продление АТ после основного трехмесячного курса также предлагается только пациентам с неспровоцированным проксимальным ТГВ или ТЭЛА (с уровнем доказательности 2B) и в случае рецидива ВТЭО (с уровнем доказательности 1B), но только при условии низкого или умеренного риска геморрагических осложнений. В отношении спровоцированных тромбозов в этом документе использована довольно неопределенная формулировка: рекомендуется назначать антикоагулянты на 3 мес пациентам с ВТЭО с устранимыми факторами риска и не менее чем на 3 мес (а по возможности дольше, учитывая соотношение польза—риск) — пациентам, имеющим постоянные факторы риска (рак, антифосфолипидный синдром и т. д.). Таким образом, практически для всех групп пациентов требуется оценка баланса рисков осложнений.

Оценка целесообразности длительной вторичной профилактики ВТЭО

Вероятность рецидива ВТЭО в отдаленные от первичного тромботического события сроки весьма высока. Так, согласно результатам работы P. Prandoni и соавт. [2], несмотря на адекватную терапию, у 22,9% пациентов в течение 50 мес после манифестации заболевания происходит рецидив [2]. По данным T. Baglin и соавт. [9], кумулятивная частота рецидива ВТЭО в когорте из 2554 пациентов на пятилетнем сроке наблюдения после ТЭЛА составила 22%, а после ТГВ — 26,4% [9]. Эти данные служат хорошим обоснованием для использования антикоагулянтов в течение длительного времени после первого эпизода ВТЭО.

Решение о целесообразности продления АТ базируется на оценке баланса рисков рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений. Анализ этих рисков сопряжен со значительными сложностями. Следует учитывать, что важнее всего не сам факт рецидива, а его клиническая значимость. Поэтому баланс рисков в первую очередь нужно оценивать с точки зрения риска развития основного неблагоприятного клинического исхода рецидива — летального. Детальный обзор литературы [10] по этому вопросу был представлен нами ранее, в настоящей работе мы ограничимся обсуждением основных сведений.

Оценка риска рецидива ВТЭО

Оптимальная продолжительность АТ во многом определяется наличием у пациента значимых идентифицируемых факторов риска ВТЭО. Клинические исследования [11] свидетельствуют, что в течение 1-го года после отмены антикоагулянтов кумулятивная вероятность повторных ВТЭО составляет примерно 3% при наличии основного устранимого фактора риска (например, хирургического вмешательства, травмы, беременности/послеродового периода, гормональной терапии), достигает 15% при идиопатических ВТЭО и увеличивается до 27%, если ВТЭО обусловлено наличием злокачественного новообразования.

ТГВ рецидивирует чаще, но рецидивы ТЭЛА чаще приводят к тяжелым последствиям. Рецидив ВТЭО после ТЭЛА в сравнении с рецидивом после ТГВ характеризуется примерно в 3 раза более высокой летальностью [3, 7, 12].

ВТЭО разделяют на спровоцированные и неспровоцированные. Провоцирующий фактор может быть хирургическим или нехирургическим, перманентным или временным. Риски рецидива ВТЭО различаются во всех этих подгруппах. В частности, по данным систематического обзора A. Iorio и соавт. [13], ежегодная частота рецидива ВТЭО после 1-го года от начального эпизода составляет при наличии хирургического фактора риска 0,7%, нехирургического фактора — 4,2%, а при неспровоцированном тромбозе — 7,4%. По оценке экспертов ACCP [14], эти доли составляют 0,5, 2,5 и 5% соответственно.

Самой сложной группой в отношении принятия решения о продолжительности АТ, безусловно, являются пациенты с неспровоцированными (или идиопатическими) ВТЭО. С одной стороны, у этих пациентов отсутствуют какие-либо факторы риска. Вместе с тем клиницист понимает, что произошедший венозный тромбоз скорее всего обусловлен некоторыми пока не выявленными причинами. При этом, как мы отметили выше, риск рецидива у данных пациентов довольно высок и составляет около 7—15% в течение 1-го года. В связи с этим возникает неопределенность в отношении оптимальной продолжительности лечения.

Изолированный дистальный ТГВ ассоциирован с меньшим относительным риском рецидива ВТЭО по отношению к проксимальному (ОР 0,49; 95% ДИ 0,34—0,71) [15].

Есть и другие факторы, которые традиционно рассматривают как влияющие на риск рецидива (возраст, пол, наличие резидуальных тромботических масс, наследственная или приобретенная тромбофилия, «не 0» группа крови, индекс массы тела) и истинное значение которых пока не определено.

Некоторые из доказанных факторов риска рецидива ВТЭО уже сейчас используются для стратификации пациентов на группы риска. В частности, достаточно широкое признание получила оценка целесообразности продления АТ в зависимости от уровня D-димера через 1 мес после прекращения терапии [16]. Этот показатель также включен во все прогностические модели.

На сегодняшний день предложено три прогностические модели для оценки риска рецидива ВТЭО: HER DOO2, правила DUSH, Венская предиктивная модель [17—20]. Однако ни одна из них, в том числе и наиболее удачная Венская, не может считаться готовой для дальнейшего использования в клинической практике из-за ряда ограничений и необходимости проведения дальнейших дополнительных исследований [21].

Оценка риска кровотечений

Основными факторами риска геморрагических осложнений служат возраст, кровотечение в анамнезе, злокачественное новообразование, почечная и печеночная недостаточность, диабет, тромбоцитопения, инсульт в анамнезе, анемия, прием нестероидных противовоспалительных средств или дезагрегантов, недавно перенесенная хирургическая операция, частые падения, алкоголь (злоупотребление), тяжелая сопутствующая патология, плохой контроль за проведением терапии антагонистами витамина K [8].

Существует несколько прогностических моделей для оценки риска геморрагических осложнений, например, HEMORR2HAGES, HAS-BLED, ATRIA, негоспитальный индекс кровотечений OBRI и др. Сумма учитываемых баллов определяет группу риска кровотечений. Однако корректная оценка риска кровотечений с помощью таких инструментов крайне затруднительна. Данные модели разрабатывались на когортах пациентов кардиологического профиля и ориентированы на терапию антагонистами витамина К, один и тот же пациент в разных моделях может быть отнесен к разным группам риска, некоторые модели используют крайне ограниченный набор факторов риска [22].

Обсуждая баланс между эффективностью и безопасностью АТ, важно учитывать еще один аспект. Значительная часть исследований, на которых базируются современные рекомендации, основаны на применении антагонистов витамина К, в частности варфарина. Эти препараты имеют существенные недостатки, которые непосредственно влияют на эффективность терапии и риск рецидива как ВТЭО, так и геморрагических осложнений: определенный пищевой регламент, необходимость в регулярном лабораторном контроле МНО, множественные лекарственные взаимодействия, низкая приверженность пациентов лечению [23]. В результате фактическая длительность АТ зачастую оказывается существенно меньше, чем требуется [24]. Сложность контроля терапии антагонистами витамина К наряду с обоснованными опасениями развития неконтролируемых, часто фатальных кровотечений заставляет врачей настороженно относиться к продленной профилактике рецидива ВТЭО и, используя малейшие поводы для сокращения курса терапии, рекомендовать пациентам прекратить прием антикоагулянтов.

Длительная вторичная профилактика ВТЭО с помощью прямых пероральных антикоагулянтов

Сложности терапии антагонистами витамина К подтолкнули к поиску альтернативы варфарину. На сегодняшний день очевидным и эффективным решением данного вопроса являются прямые пероральные антикоагулянты (ППАК). В настоящее время в РФ для лечения и длительной вторичной профилактики ВТЭО зарегистрированы три препарата этой группы: дабигатран, апиксабан и ривароксабан. Механизм их действия основан на прямом ингибировании факторов свертывания крови: первый блокирует тромбин, а второй и третий являются селективными ингибиторами фактора свертывания крови Ха.

Прямые пероральные антикоагулянты в сравнении с варфарином

Высокая эффективность всех трех ППАК была показана в крупных рандомизированных клинических исследованиях, послуживших основанием для регистрации препаратов и вывода их на рынок. Доказано, что ППАК отличаются быстрым началом и окончанием действия, отсутствием пищевых и минимумом лекарственных взаимодействий, способностью давать выраженный и стабильный антикоагулянтный эффект без рутинного мониторинга, который необходим при лечении варфарином [25]. Благодаря этим свойствам сложное, чреватое рисками как для врача, так и для пациента лечение ВТЭО существенно упростилось. В исследованиях III фазы у пациентов с ВТЭО было показано, что ППАК не уступают варфарину по способности предотвращения рецидивов ВТЭО и вызывают значительно меньше больших кровотечений [25]. Таким образом, не вызывает сомнений, что дабигатран, апиксабан и ривароксабан проявляют не менее мощный антикоагулянтный эффект, чем антагонисты витамина К, но при этом они и более безопасны, и гораздо более удобны в применении. Нельзя не обратить внимание, что простота применения ППАК делает АТ существенно более комфортной для пациента, а сниженный риск кровотечений изменяет баланс рисков рецидива и кровотечений. Тем самым применение ППАК позволяет обеспечить пациенту с ВТЭО более длительную и более безопасную вторичную профилактику ВТЭО, чем это можно сделать с помощью варфарина.

На сегодняшний день одним из наиболее назначаемых ППАК является ривароксабан — единственный зарегистрированный препарат этой группы, который принимают 1 раз в сутки для длительной профилактики рецидивов ВТЭО (первые 3 нед лечения по 15 мг 2 раза в день и с 22-го дня терапии 20 мг однократно). Ривароксабан отличается высокой биодоступностью при приеме внутрь, быстрым началом действия, предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой. Период полувыведения препарата колеблется от 5 до 13 ч.

Возможности ривароксабана в лечении ВТЭО были изучены в серии исследований III фазы EINSTEIN. В исследовании EINSTEIN-DVT изучали эффективность и безопасность ривароксабана в лечении ТГВ, тогда как в исследовании EINSTEIN-PE, сходном по дизайну, тестировались эффективность и безопасность препарата в лечении ТЭЛА. В обоих случаях проводилась оценка схемы применения ривароксабана с момента рандомизации и до 21-го дня в дозе 15 мг 2 раза в сутки с последующим переводом пациента на режим дозирования 20 мг 1 раз в сутки в сравнении со стандартной схемой лечения пациентов с ВТЭО, заключающейся в первоначальном использовании короткого курса парентеральных антикоагулянтов с параллельно-последовательным переводом на монотерапию антагонистами витамина К. Результаты исследований показали, что ривароксабан в указанной схеме не менее эффективен, чем варфарин, в профилактике рецидивов ВТЭО и при этом обладает существенно большей безопасностью за счет более низкого риска больших кровотечений. Таким образом, препарат обладает выраженными преимуществами по сравнению с традиционной схемой терапии (низкомолекулярные гепарины и варфарин). В качестве важного достоинства препарата следует отметить однократный режим дозирования препарата на втором этапе его применения (начиная с 22-го дня). Приверженность пациентов лечению зависит в том числе и от кратности назначения лекарственных препаратов. В работе F. Laliberté и соавт. [26] продемонстрировано, что приверженность лечению больных, получающих препараты на протяжении 12 мес 1 раз в день, составила 45%, а 2 раза в сутки — 36% (p<0,001). Таким образом, применение ППАК и, в частности, препарата ривароксабан позволяет решить многие проблемы, связанные с применением варфарина, а также потенциально продлить возможную АТ, а следовательно, повысить длительность защиты пациента от рецидива.

Прямые пероральные антикоагулянты в сравнении с плацебо

Для всех ППАК, в том числе и для ривароксабана, были проведены исследования, в которых оценивали эффективность и безопасность препаратов в сравнении с плацебо у пациентов, уже получивших первоначальный курс антикоагулянтов по поводу ВТЭО. Результаты исследования EINSTEIN-Extension [11], проведенного в отношении ривароксабана, показали, что у пациентов, получивших первоначальный курс антикоагулянтов в течение 6—12 мес, ривароксабан в сравнении с плацебо статистически значимо (на 82%) снижал риск рецидива ВТЭО (при сопоставимой частоте больших кровотечений). Эти данные позволяют полагать, что продление АТ может иметь более благоприятные последствия в сравнении с ее отсутствием, а применение ривароксабана в данной ситуации может быть клинически оправданным.

Аспирин как средство вторичной профилактики ВТЭО

Возможности аспирина для вторичной профилактики ВТЭО представляют определенный интерес. К положительным сторонам ацетилсалициловой кислоты относится удобство приема и отсутствие необходимости лабораторного мониторинга во время терапии, что выгодно отличает препарат от варфарина. Более того, следует обратить внимание на некоторые опубликованные к сегодняшнему дню исследования препарата в области вторичной профилактики ВТЭО. В частности, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании WARFASA [27] показано, что у пациентов с идиопатическими ВТЭО, прошедших курс лечения пероральными антикоагулянтами в течение 6—18 мес, применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут в сравнении с плацебо в течение 24 мес сопровождалось снижением риска рецидива на 42%. Результаты работы ASPIRE [28] показали, что у пациентов, получивших курс антикоагулянтов по поводу ВТЭО в течение 6—12 мес, прием ацетилсалициловой кислоты позволил обеспечить снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ВТЭО, инфаркт миокарда, инсульт или кардиоваскулярная смерть) на 34% (95% ДИ 0,49—0,91; p=0,01), а частоту ВТЭО, инфаркта миокарда, инсульта, большого кровотечения или смерти от любой причины — на 33% (95% ДИ 0,49—0,91; p<0,01). При этом риск рецидива ВТЭО имел тенденцию к снижению в сравнении с плацебо, однако статистической значимости данная тенденция не достигла. Важно также отметить, что назначение ацетилсалициловой кислоты в качестве препарата для профилактики ВТЭО не сопровождалось повышением риска больших кровотечений. В работе J. Simes и соавт. [29], которая представляет собой объединенный анализ исследований WARFASA и ASPIRE, показано, что в режиме продленной профилактики аспирин обеспечивает статистически значимое снижение риска рецидива ВТЭО при приемлемой, сопоставимой с плацебо частоте больших кровотечений в группе пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту (0,5% по сравнению с 0,4% в группе плацебо).

Интерес к аспирину, как к средству вторичной профилактики ВТЭО, связан прежде всего с отсутствием точно определенных сроков применения антикоагулянтов после первого эпизода ВТЭО. Если срок в 3 мес признан необходимым для всех пациентов, а длительность АТ от 3 до 12 мес признается целесообразной для ряда категорий пациентов, то ответа на вопрос, что делать по прошествии года после старта АТ, по-прежнему нет. В результате каждый клиницист, занимающийся лечением больных с ВТЭО, регулярно сталкивается с ситуацией, когда на вопрос пациента, принимать ли антикоагулянты далее или прекратить прием, остается только развести руками и пожать плечами. Прекращение терапии чревато рецидивом, продолжение — кровотечением. Многочисленные рекомендации, составленные ведущими мировыми экспертами, бесполезны, поскольку перекладывают ответственность принятия решения целиком на обычного врача. В этой ситуации назначение аспирина для многих практиков служит своего рода спасательным кругом — антитромботическая терапия продолжена и риски кровотечений при использовании дезагрегантов меньше, чем при А.Т. Между тем доказательств преимуществ аспирина над антикоагулянтами в отношении безопасности продленной терапии у пациентов, перенесших ВТЭО, нет. В связи с этим ожидаемым выглядит внимание клиницистов к исследованиям, в которых будет проведено сравнение аспирина и ППАК.

Прямые пероральные антикоагулянты в сравнении с аспирином

С одной стороны, на сегодняшний день накоплены данные целого ряда плацебо-контролируемых исследований ППАК, свидетельствующих о том, что продленная терапия данными препаратами позволяет обеспечить пациенту снижение риска рецидива без повышения рисков больших кровотечений. С другой стороны, известны данные исследований WARFASA и ASPIRE, которые свидетельствуют, что применение аспирина в режиме продленной профилактики рецидива также позволяет снизить риски ВТЭО без повышения риска больших кровотечений. Вместе с тем до последнего времени оставался открытым вопрос сравнительной оценки эффективности и безопасности ППАК и ацетилсалициловой кислоты для длительной вторичной профилактики ВТЭО у пациентов, завершивших основной курс терапии. Ответ на этот вопрос был получен по завершении исследования EINSTEIN CHOICE.

В данное исследование были включены пациенты с ВТЭО, получавшие первоначальный курс АТ на протяжении 6—12 мес. Все участники были рандомизированы в группы, получавшие ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки или 10 мг 1 раз в сутки и аспирин 100 мг 1 раз в сутки. Назначенное лечение пациенты получали в течение года. Основным клиническим исходом были подтвержденные симптоматические рецидивы ВТЭО. В исследование [30] включили 3365 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (1131 пациент) или ривароксабан в дозе 20 мг (1107 пациентов), или 10 мг (1127 пациентов).

Частота рецидива ВТЭО составила 1,5 и 1,2% среди пациентов, принимавших 20 и 10 мг ривароксабана соответственно (рис. 1), в то время как в группе ацетилсалициловой кислоты этот показатель достиг 4,1% (p<0,001). При этом частота больших кровотечений составила 0,5, 0,4 и 0,3% (рис. 2) соответственно (различия статистически незначимы). Таким образом, назначение ривароксабана в дозах 20 и 10 мг 1 раз в сутки позволяет обеспечить более эффективную защиту от рецидива ВТЭО в сравнении с аспирином при сопоставимом с ним профиле безопасности. Нужно особо подчеркнуть, что в российской клинической практике на сегодняшний день можно обсуждать лишь применение ривароксабана в дозе 20 мг, поскольку регуляторными органами у пациентов с ВТЭО разрешено использование только такого варианта терапии. Дозировку в 10 мг до получения соответствующих регистрационных документов назначать не следует.

Рис. 1. Частота рецидивов ВТЭО.

Рис. 2. Частота больших кровотечений.

Таким образом, эти данные EINSTEIN CHOICE показывают, что ривароксабан превосходит в эффективности аспирин при равных с ним рисках кровотечений. Исследование свидетельствует, что у пациентов, перенесших ВТЭО и получавших антикоагулянты от 6 до 12 мес, ривароксабан служит предпочтительным назначением в сравнении с переходом на прием аспирина. В случае, когда клиницист сомневается в целесообразности отмены антитромботической терапии и рассматривает в качестве альтернативы прекращению терапии назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты, применение ривароксабана следует признать удачной лечебной опцией. Это позволит эффективно защитить пациента от рецидива на длительный срок без дополнительного повышения риска кровотечений.

На сегодняшний день накоплено достаточное количество данных, которые свидетельствуют о возможности безопасной продленной, на протяжении нескольких лет, профилактики рецидива ВТЭО. Вопрос же о точных сроках АТ остается весьма сложным, поскольку определяется балансом эффективности и безопасности используемого антитромботического препарата. Наиболее трудно данный вопрос решается у пациентов с неспровоцированными (идиопатические) ВТЭО.

До появления ППАК использование варфарина было ассоциировано с существенными неудобствами и значительными геморрагическими рисками, что приводило к существенному укорочению курса АТ, в результате чего потенциальные кандидаты для продленной вторичной профилактики ВТЭО оказывались не защищенными от рисков возможных рецидивов. Внедрение в практику ППАК в значительной мере расширяет возможности продленной профилактики, делает ее существенно более удобной и безопасной, тем самым увеличивая длительность периода применения антикоагулянта, а следовательно, продлевая период защищенности пациента от рецидива.

Представляется, что мы стоим на пути формирования все более индивидуального подхода к проведению А.Т. Необходимо создание валидных прогностических моделей, калькуляторов индивидуальной оценки пользы и риска продленной тромбопрофилактики, дальнейшие исследования по оценке оптимальных сроков терапии и дозировок препаратов.

Конфликт интересов: Е.А. Илюхин на возмездной основе осуществляет лекторскую поддержку компаний Берингер Ингельхайм, Байер, Альфа Вассерман; И.А. Золотухин на возмездной основе осуществляет лекторскую поддержку компаний Берингер Ингельхайм, Байер, Пфайзер, Санофи.

Список литературы:

  1. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И., Андрияшкин А.В., Андрияшкин В.В., Арутюнов Г.П., Баринов В.Е., Бицадзе В.О., Бодыхов М.К., Бритов А.Н., Бутенко А.В., Вавилова Т.В., Воробьева Н.А., Восканян Ю.Э., Гавриленко А.В., Галстян Г.М., Гельфанд Б.Р., Гиляров М.Ю., Голубев Г.Ш., Замятин М.Н., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9:4-2:1-52.
  2. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007 Feb;92(2):199-205.
  3. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic Review: Case-Fatality Rates of Recurrent Venous Thromboembolism and Major Bleeding Events Among Patients Treated for Venous Thromboembolism. Ann Intern Med. 2010 May 4;152(9):578-89. https://doi.org/10.7326/0003-4819-152-9-201005040-00008
  4. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, Agnelli G, Raskob G, Julian J, Hirsh J, Kearon C. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. BMJ. 2011 May 24;342:d3036. https://doi.org/10.1136/bmj.d3036
  5. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, Moia M, Guazzaloca G, Bertoldi A, Tomasi C, Scannapieco G, Ageno W; Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. N Engl J Med. 2001 Jul 19;345(3):165-169.
  6. Siragusa S, Malato A, Anastasio R, Cigna V, Milio G, Amato C, Bellisi M, Attanzio MT, Cormaci O, Pellegrino M, Dolce A, Casuccio A, Bajardi G, Mariani G. Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on Compression UltraSonography (DACUS) study. Blood. 2008 Aug 1;112(3):511-515. https://doi.org/10.1182/blood-2008-01-131656
  7. Lecumberri R, Alfonso A, Jiménez D, Fernández Capitán C, Prandoni P, Wells PS, Vidal G, Barillari G, Monreal M. Dynamics of case-fatalilty rates of recurrent thromboembolism and major bleeding in patients treated for venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2013 Oct;110(4):834-843. https://doi.org/10.1160/TH13-02-0132
  8. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JRE, Wells P, Woller SC, Moores L. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352. https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
  9. Baglin T, Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Cushman M, Kyrle P, Palareti G, Poli D, Tait RC, Iorio A. Does the clinical presentation and extent of venous thrombosis predict likelihood and type of recurrence? A patient-level metaanalysis. J Thromb Haemost. 2010 Nov;8(11):2436-2442. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.04022.x
  10. Илюхин Е.А., Демехова М.Ю., Шонов О.А., Золотухин И.А. Индивидуальная оценка пользы и риска вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами. Флебология. 2014;8(4):42-54.
  11. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011 Jul;9(7):841-844. https://doi.org/10.1586/erc.11.62
  12. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA. 1998 Feb 11;279(6):458-462.
  13. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, Marcucci M, Macura A, Pengo V, Siragusa S, Palareti G. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010 Oct 25;170(19):1710-1716. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2010.367
  14. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther M, Kahn SR. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-e494S. https://doi.org/10.1378/chest.11-2301
  15. Kyrle PA, Rosendaal FR, Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis. Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):2032-2039. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60962-2
  16. Ensor J, Riley RD, Jowett S, Monahan M, Snell KI, Bayliss S, Moore D, Fitzmaurice D, PIT-STOP collaborative group. Prediction of risk of recurrence of venous thromboembolism following treatment for a first unprovoked venous thromboembolism: systematic review, prognostic model and clinical decision rule, and economic evaluation. Health Technol Assess. 2016 Feb;20(12):1-190. https://doi.org/10.3310/hta20120
  17. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, Anderson DA, Chagnon I, Le Gal G, Solymoss S, Crowther M, Perrier A, White R, Vickars L, Ramsay T, Betancourt MT, Kovacs MJ. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008 Aug 26;179(5):417-426. https://doi.org/10.1503/cmaj.080493
  18. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, Baglin T, Cushman M, Eichinger S, Palareti G, Poli D, Tait RC, Douketis J. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012 Jun;10(6):1019-1025. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2012.04735.x
  19. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation. 2010 Apr 13;121(14):1630-1636. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.925214
  20. Vienna prediction model for recurrent VTE // Med. Univ. Vienna. Cent. Med. Stat. Informatics, Intell. Syst. № URL: http://cemsiis.meduniwien.ac.at/en/kb/science-research/software/clinical-software/recurrent-vte/#calc-params (дата обращения 13.04.17)
  21. Ensor J, Riley RD, Moore D, Snell KIE, Bayliss S, Fitzmaurice D. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016 May 6;6(5):e011190. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-011190
  22. Lip GYH. Implications of the CHA(2)DS(2)-VASc and HAS-BLED Scores for thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Am J Med. 2011 Feb;124(2):111-114. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.05.007
  23. Tagalakis V, Patenaude V, Kahn SR, Suissa S. Treatment patterns of venous thromboembolism in a real-world population: The Q-VTE study cohort. Thromb Res. 2014 Oct;134(4):795-802. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.07.002
  24. Ageno W, Samperiz A, Caballero R, Dentali F, Di Micco P, Prandoni P, Becattini C, Uresandi F, Verhamme P, Monreal M. Duration of anticoagulation after venous thromboembolism in real world clinical practice. Thromb Res. 2015 Apr;135(4):666-672. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2015.02.001
  25. Yeh CH, Gross PL, Weitz JI. Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Blood. 2014 Aug 14;124(7):1020-1028. https://doi.org/10.1182/blood-2014-03-563056
  26. Laliberté F, Bookhart BK, Nelson WW, Lefebvre P, Schein JR, Rondeau-Leclaire J, Duh MS. Impact of Once-Daily Versus Twice-Daily Dosing Frequency on Adherence to Chronic Medications among Patients with Venous Thromboembolism Patient. Patient-Centered Outcomes Res.: Springer International Publishing. 2013;6:3:213-224.
  27. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, Bianchi M, Moia M, Ageno W, Vandelli MR, Grandone E, Prandoni P. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1959-1967. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1114238
  28. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P, Gibbs H, Hague W, Xavier D, Diaz R, Kirby A, Simes J. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012 Nov 22;367(21):1979-1987. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1210384
  29. Simes J, Becattini C, Agnelli G, Eikelboom JW, Kirby AC, Mister R, Prandoni P, Brighton TA., INSPIRE Study Investigators (International Collaboration of Aspirin Trials for Recurrent Venous Thromboembolism). Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation. 2014 Sep 23;130(13):1062-1071. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.008828
  30. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, Bounameaux H, Brighton TA, Cohen AT, Davidson BL, Decousus H, Freitas MCS, Holberg G, Kakkar AK, Haskell L, van Bellen B, Pap AF, Berkowitz SD, Verhamme P, Wells PS, Prandoni P. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2017 Mar 30;376(13):1211-1222. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1700518