Антикоагулянтная терапия (АКТ) наряду с оперативными методами является одним из важнейших методов лечения больных тромбозом глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей [1—3]. Ее совершенствование идет по пути создания пероральных антикоагулянтов, принимаемых в фиксированной дозе, не требующих контроля показателей свертывания крови, имеющих низкие риски пищевых и лекарственных взаимодействий [4, 5]. Эффективность и безопасность новых препаратов подтверждена данными клинических исследований, которые показали их преимущества в сравнении с терапией антагонистами витамина К [6, 7]. Однако остается открытым вопрос о сроках реканализации тромба при приеме прямых и непрямых антикоагулянтов, что является важным в реальной клинической практике, поскольку от данных ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) может зависеть тактика ведения пациентов и длительность лечения.

Говоря об эффективности АКТ, необходимо отметить также качество жизни больного, физическое, психологическое и социальное состояние которого могут влиять на приверженность приему лекарства, что особенно важно при длительном курсе АКТ [8].

Цель исследования — оценить результаты различных вариантов АКТ у больных с ТГВ нижних конечностей на основании объективных критериев и параметров качества жизни в рутинной клинической практике.

Проведен анализ результатов терапии у 170 пациентов: 103 (60,6%) мужчины и 67 (39,4%) женщин в возрасте от 19 лет до 81 года (средний возраст 57,8±13,3 года) с ТГВ нижних конечностей.

В работу не включали пациентов с подозрением на тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА) и больных, которым выполняли хирургическую профилактику ТЭЛА или тромболизис-терапию при поступлении. Исследование имело неинтервенционный характер, выбор схемы АКТ определял лечащий врач с учетом возможностей и желания пациента. Больные были разделены на три группы.

В 1-й группе (n=48) пациенты принимали ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем по 20 мг 1 раз в день в течение минимум 6 мес; во 2-й группе (n=73) назначали низкомолекулярный гепарин (РМГ) 2 раза в сутки подкожно на 8—10 дней с подбором дозы варфарина, начиная с 24—48 ч от момента госпитализации; в 3-й группе (n=49) назначали НМГ на 8—10 дней с последующим приемом ривароксабана в дозе 15 мг 2 раза в день до 3 нед с момента госпитализации, затем по 20 мг 1 раз в день в течение минимум 6 мес.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу, давности ТГВ, сопутствующим заболеваниям и терапии.

Основным инструментальным методом диагностики и оценки эффективности АКТ было ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен нижних конечностей. Дизайн исследования подразумевал проведение УЗДС при поступлении, на 4—5-е сутки, 8—10-е, 12—14-е, через 1, 3 и 6 мес. Оценивали уровень и характер тромбоза (флотирующий, пристеночный и окклюзионный). Для флотирующих тромбов измеряли длину, диаметр и сроки фиксации или лизиса тромба. В амбулаторном периоде оценивали степень реканализации тромба.

У всех пациентов оценивали лабораторные показатели (коагулограмма, общий и биохимический анализ крови). У пациентов, принимавших варфарин, определяли время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне в течение 6 мес по методу (индексу) Розендаля.

Регистрировали частоту рецидивов ТГВ и кровотечений. Последние в зависимости от выраженности и их влияния на тактику АКТ разделены на большие, значимые и малые.

Для оценки качества жизни в исследуемых группах применяли опросник CIVIQ. Пациенты самостоятельно заполняли опросник при поступлении, на 8—10-й день, через 1, 3 и 6 мес. Подсчет баллов в исследуемых группах проводился как по суммарному показателю, так и отдельно по каждому из параметров.

Срок наблюдения за пациентами составил минимум 6 мес, длительность лечения определялась степенью восстановления венозного русла, наличием факторов риска и соотношением пользы и риска от продленной АКТ.

Статистическую обработку проводили в программном пакете Statistica for Windows 8.0 и Microsoft Office Excel. Данные представлены в виде средней арифметической и ее ошибки (М±m). Проверка равенства между средними значениями в одной выборке проведена с помощью критерия Вилкоксона, между выборками — с помощью критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

В исследуемых группах проксимальная граница тромба чаще располагалась в общей бедренной вене (рис. 1).

Характеристики проксимальной границы тромбоза в исследдуемых группах представлены в табл. 1.

У пациентов 1-й группы значимое уменьшение длины и диаметра флотирующих тромбов происходило на 4—5-й день в 84% случаев (длина уменьшилась с 24,2±9,2 до 19,4±14,3 мм; р=0,02; диаметр уменьшился с 7,6±2,5 до 5,6±3,0 мм; р=0,01) (табл. 2).

В 1-й группе на 8—10-е сутки флотации тромба не обнаружено. Однако у 16% пациентов на 4—5-е сутки наблюдалось увеличение длины тромба до 29,0±10,2 мм (р=0,01) и диаметра тромба до 8,4±1,3 мм (р=0,008), в связи с чем им был назначен НМГ, фиксация флотирующих тромбов произошла только на 12—14-е сутки. При выяснении причины отрицательной ультразвуковой динамики у 16% пациентов 1-й группы отмечено, что давность заболевания составила более 10 дней.

Во 2-й группе статистически значимые различия в уменьшении длины флотирующей части наблюдались только на 8—10-й день (с 32,9±9,2 до 24,4±6,2 мм; р=0,01), диаметр — на 4—5-е сутки (с 8,3±2,3 до 5,6±2,1 мм; р=0,001) в 87,8% случаев (см. табл. 2). В 12,2% случаев длина флотирующей части оставалась порядка 31,2±6,4 мм (р>0,05) более 2 нед. Данным пациентам был имплантирован кава-фильтр в целях профилактики ТЭЛА, и фиксация тромба у них произошла только на 25—26-й день. Следует отметить, что целевое значение МНО (2,0—3,0) было достигнуто на 8—10-е сутки только у 71,3% пациентов, а его низкое значение (гиперкоагуляция) имело место у 12,3% пациентов. У остальных 29 (87,8%) пациентов на 12—14-е сутки наблюдения флотации тромба не отмечено.

В 3-й группе пациентов, получавших НМГ 8—10 дней с переводом на ривароксабан, значимое уменьшение длины и диаметра флотирующей части отмечено на 4—5-й день (длина тромба уменьшилась до 28,1±7,3 мм (p=0,03), диаметр — до 3,5±1,9 мм; p=0,04; см. табл. 2). На 12-й день все тромбы были без признаков флотации.

По количеству койко-дней отмечено меньшее значение у пациентов 1-й и 3-й групп (8,6±2,6 и 9,7±3,3 дня соответственно) в сравнении со 2-й группой (12,8±4,1 дня; р<0,05).

Через 6 мес лечения хорошая и полная степень реканализации встречались в 1-й группе с частотой 87,5%, в 3-й группе — в 87,7% и во 2-й группе — 54,8% (рис. 2).

При анализе нежелательных явлений АКТ отмечено, что рецидив ТГВ возник у пациентов, принимавших ривароксабан (1-я группа), в 2,1% случаев, при приеме варфарина (2-я группа) — в 4,1% случаев. У пациентов, получавших НМГ с последующим переводом на ривароксабан (3-я группа), рецидивов заболевания не наблюдалось.

Частота геморрагических осложнений в группах представлена в табл. 3.

Частота малых кровотечений в 1-й группе составила 22,9%, среди них чаще развивались носовые кровотечения и из десен. Пациенты не обращались за медицинской помощью и продолжали прием ривароксабана. Значимые геморрагические осложнения наблюдали в 6,3% случаев и были представлены геморроидальными кровотечениями, кровотечением из открытой трофической язвы, образовавшейся на участке аутодермопластики, проведенной по поводу ожога кожи. Эти пациенты прекращали прием препарата и обращались за медицинской помощью. Больших кровотечений в 1-й группе не отмечено.

На фоне приема антагонистов витамина К (2-я группа) наблюдали малые кровотечения в 17,8% случаев. Значимые кровотечения развились у 8,2% пациентов. Большие кровотечения зарегистрированы у 2 (2,7%) пациентов. В первом случае на 6-м месяце лечения наблюдалась макрогематурия, что потребовало госпитализации в урологическое отделение, где была проведена гемотрансфузия. У другого пациента на 3-м месяце терапии развилось желудочно-кишечное кровотечение.

В 3-й группе частота малых кровотечений составила 28,6%. В 1 (2,0%) случае развилось значимое кровотечение. Больших кровотечений не было.

По срокам возникновения геморрагических осложнений в 1-й группе наибольшее количество (16,7%) пришлось на 1-й месяц терапии, во 2-й группе чаще наблюдались кровотечения на 1-м и 6-м месяцах (9,6 и 13,7% соответственно), в 3-й группе во всех контрольных точках имеет место одинаковая частота кровотечений (1-й месяц — 8,2% случаев, 3-й месяц — 12,2%) (рис. 3).

При оценке лабораторных показателей коагулограммы и биохимии крови различий в процессе лечения не получено. За исключением уровня МНО на всем сроке наблюдения и активированного частичного тромбопластинового времени в стационаре у пациентов, принимавших варфарин (2-я группа). Индекс Розендаля за 6 мес у пациентов 2-й группы составил 54%, что указывает на недостаточную безопасность и эффективность терапии антагонистами витамина К.

Анализ уровня качества жизни при различных вариантах АКТ представлен на рис. 4.

При поступлении в стационар уровень качества жизни был снижен у всех пациентов. Восстановление уровня качества жизни наблюдали на 10-е сутки, и лучшие показатели отмечались у пациентов, принимавших ривароксабан (1-я группа, 44,7±20,5 балла; (p_1—3 =0,04). Пациенты 2-й и 3-й групп имеют одинаковое количество баллов (51,9±15,7 и 56,8±19,7; р>0,05).

В амбулаторном периоде в каждой группе имела место своя динамика восстановления уровня качества жизни. В 1-й группе наблюдали уменьшение количества баллов с 66,4±19,6 до 38,2±14,1 (р=0,008). У пациентов, принимавших антагонисты витамина К, отмечено уменьшение баллов к 1-му месяцу до 46,9±17,9 (р=0,00004). Однако на 6-м месяце наблюдали увеличение баллов до 50,6±20,9 (р=0,0005). У пациентов, принимавших НМГ в стационаре с последующим переводом на ривароксабан (3-я группа), уровень качества жизни улучшался на протяжении всего периода наблюдения, но динамика несколько хуже, чем у пациентов 1-й группы (р_1—3 =0,04).

В последнее время с применением прямых пероральных антикоагулянтов набирают популярность клинические неинтервенционные сравнительные исследования ривароксабана и варфарина. Представленный анализ отличается альтернативным дизайном, который наряду со сравнительной характеристикой частоты рецидива ТГВ и кровотечений также позволяет взглянуть на проблему со стороны ультразвуковой эволюции тромба и уровня качества жизни пациентов с различными вариантами АКТ.

Полученные в настоящем исследовании данные коагулограммы подтверждают, что методы лабораторного контроля, которые активно используются в клинической практике, не позволяют оценить эффективность терапии. Следует отметить, что прямые пероральные антикоагулянты вообще не требуют лабораторного контроля. Данный вывод согласуется с результатами работы Е.П. Бурлевой и соавт. [10], свидетельствующими о том, что объективную оценку эффективности АКТ в клинической практике дает УЗДС венозного русла.

По нашим данным, значимое уменьшение размеров флотирующей части тромба происходило на 4—5-й день у 84% пациентов, получавших ривароксабан (1-я группа), в 84% случаев и у 100% пациентов, получавших НМГ с переводом на ривароксабан (3-я группа). В то же время у 87,8% пациентов, принимавших антагонисты витамина К (2-я группа), уменьшение тромба наблюдали только на 8—10-е сутки. По данным литературы [11], ультразвуковая плотность и конфигурация флотирующих тромбов характеризуют степень их «зрелости». Нечеткий размытый контур, низкая эхогенность тромба свидетельствуют о «молодости» его верхушки. В 1-й группе (монотерапия ривароксабаном) 84% пациентов имели давность ТГВ менее 10 дней, что позволяет антикоагулянту ускорять процессы лизиса у «молодых» тромбов.

По нашим наблюдениям, полная стабилизация флотирующей части тромба происходила у пациентов, принимавших прямой пероральный антикоагулянт с первого дня и после курса НМГ (1-я и 3-я группы) на 12-й день.

По срокам госпитализации полученные в нашем исследовании результаты (1-я группа — 8,6±2,6 дня, 2-я группа — 12,8±4,1 дня, 3-я группа — 9,7±3,3 дня) согласуются с данными И.В. Счастливцева и соавт. [12], согласно которым применение ривароксабана также приводит к снижению количества койко-дней в сравнении с подбором дозы антагониста витамина К (7,6±2,9 дня против 10,2±3,4 дня). Таким образом, это позволяет говорить об экономической пользе в связи с упрощенным ведением пациентов в стационаре.

В амбулаторном периоде хорошая и полная степень реканализации тромба наблюдалась у пациентов, принимавших ривароксабан, чаще, чем у принимавших антагонисты витамина К, что можно объяснить сложностью их подбора. Это уменьшает показатель времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне, который, по данным Российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактики ВТЭО, должен превышать 60% [13]. По данным М.В. Хруслова [14], за 6 мес наблюдения доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне составила 40,1% у пожилых пациентов. Б.С. Суковатых и соавт. [15] пишут, что данный показатель составляет за шестимесячный срок наблюдения 66%. Наши данные отражают сложившийся опыт клинических исследований, в которых индекс Розендаля ниже рекомендуемых стандартов. Доля времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне составила 54%, что привело к развитию большего количества ретромбозов и выраженных кровотечений.

По нашему мнению, наиболее объективное сравнение ривароксабана и варфарина среди мировых клинических исследований на сегодняшний день представляют данные наблюдения XALIA [16]. В отличие от исследования EINSTEIN испытание XALIA подразумевает назначение ривароксабана лечащим врачом в условиях реальной клинической практики без предварительного применения НМГ. В результате такого анализа была продемонстрирована не меньшая безопасность по частоте больших кровотечений (0,8% — при приеме ривароксабана, 2,1% — при использовании варфарина) и по частоте рецидива венозных тромоэмболических осложнений (1,4 и 2,3% соответственно). Факт, что ривароксабан превосходит варфаринотерапию по частоте нежелательных явлений, совпадает с данными исследования И.В. Счастливцева и соавт. [13], в котором рецидив ТГВ при назначении прямого перорального антикоагулянта отмечен в 0,7% случаев, а при использовании варфарина — в 3,1% случаев. Частота больших кровотечений была выше при использовании варфарина (0% против 2%). В нашем исследовании ривароксабан также превосходил терапию антагонистами витамина К по отсутствию больших и меньшему количеству значимых геморрагических осложнений. Отметим, что в нашем наблюдении мы выделили отдельно группу пациентов, принимавших ривароксабан после 10-дневного курса НМГ (3-я группа). В отличие от монотерапии (1-я группа), применение ривароксабана после НМГ отличается меньшей частотой кровотечений в течение 1-го месяца терапии (в 1-й группе 16,7% случаев, в 3-й группе 8,2% случаев). Возможно, это объясняется тем, что риск кровотечений у пациентов, принимавших ривароксабан, увеличивается из-за приема высокой дозы препарата (15 мг 2 раза в день в течение 21 дня). У пациентов, принимающих в течение 8—10 дней НМГ, промежуток двукратного приема ривароксабана уменьшается до 11 дней, что и отражено в нашем исследовании в низкой частоте кровотечений на 1-м месяце.

Что касается уровня качества жизни, то во всех группах его восстановление наблюдалось на 10-е сутки, что, видимо, обусловлено уменьшением отека, купированием болевого синдрома и началом реканализации тромба. Через 6 месяцев лечения высокий уровень качества жизни наблюдается у пациентов, принимавших ривароксабан. Это обусловлено уменьшением сроков госпитализации вследствие быстрой стабилизации флотирующих тромбов, высокой частотой хорошей и полной реканализации тромба в амбулаторном периоде, что указывает на эффективность антикоагулянта. Также на качество жизни влияют низкие риски значимых и отсутствие больших кровотечений при использовании прямого перорального антикогулянта [17]. Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с клиническими наблюдениями и позволяют расширить критерии оценки эффективности и безопасности препарата с позиции объективных инструментальных методов и восприятия пациентом своего состояния.

1. На стационарном этапе лечения по динамике фиксации и лизиса флотирующего тромба монотерапия ривароксабаном не уступает терапии НМГ при давности заболевания до 10 дней. Активный лизис тромба при использовании ривароксабана позволяет уменьшить сроки госпитализации и в свою очередь снижает расходы лечебного учреждения.

2. В амбулаторном периоде сравнительный анализ различных схем АКТ показал эффективность применения ривароксабана в сравнении с терапией антагонистами витамина К.

3. Ривароксабан обладает лучшим профилем безопасности в сравнении с антагонистом витамина К.

4. Лучшие результаты восстановления качества жизни к 6-му месяцу лечения отмечены при использовании ривароксабана и схемы НМГ и ривароксабан.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.Е., И.А.

Сбор и обработка материала — А.Б.

Статистическая обработка данных — А.Б.

Написание текста — И.А., А.Б.

Редактирование — Р.Е., И.А.