Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Калинин Р.Е.

ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Рязань

Сучков И.А.

ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Рязань

Агапов А.Б.

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Рязань, Россия

Эффективность различных вариантов антикоагулянтной терапии при тромбозе глубоких вен нижних конечностей в рутинной клинической практике

Авторы:

Калинин Р.Е., Сучков И.А., Агапов А.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2017;11(1): 21‑27

Просмотров: 455

Загрузок: 12

Как цитировать:

Калинин Р.Е., Сучков И.А., Агапов А.Б. Эффективность различных вариантов антикоагулянтной терапии при тромбозе глубоких вен нижних конечностей в рутинной клинической практике. Флебология. 2017;11(1):21‑27.
Kalinin RE, Suchkov IA, Agapov AB. The Effectiveness of the Various Options of Anticoagulant Therapy for the Treatment of the Patients with Thrombosis of the Deep Veins of the Lower Extremities in the Routine Clinical Practice. Flebologiya. 2017;11(1):21‑27. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo201711121-27

?>

Антикоагулянтная терапия (АКТ) наряду с оперативными методами является одним из важнейших методов лечения больных тромбозом глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей [1—3]. Ее совершенствование идет по пути создания пероральных антикоагулянтов, принимаемых в фиксированной дозе, не требующих контроля показателей свертывания крови, имеющих низкие риски пищевых и лекарственных взаимодействий [4, 5]. Эффективность и безопасность новых препаратов подтверждена данными клинических исследований, которые показали их преимущества в сравнении с терапией антагонистами витамина К [6, 7]. Однако остается открытым вопрос о сроках реканализации тромба при приеме прямых и непрямых антикоагулянтов, что является важным в реальной клинической практике, поскольку от данных ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) может зависеть тактика ведения пациентов и длительность лечения.

Говоря об эффективности АКТ, необходимо отметить также качество жизни больного, физическое, психологическое и социальное состояние которого могут влиять на приверженность приему лекарства, что особенно важно при длительном курсе АКТ [8].

Цель исследования — оценить результаты различных вариантов АКТ у больных с ТГВ нижних конечностей на основании объективных критериев и параметров качества жизни в рутинной клинической практике.

Проведен анализ результатов терапии у 170 пациентов: 103 (60,6%) мужчины и 67 (39,4%) женщин в возрасте от 19 лет до 81 года (средний возраст 57,8±13,3 года) с ТГВ нижних конечностей.

В работу не включали пациентов с подозрением на тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА) и больных, которым выполняли хирургическую профилактику ТЭЛА или тромболизис-терапию при поступлении. Исследование имело неинтервенционный характер, выбор схемы АКТ определял лечащий врач с учетом возможностей и желания пациента. Больные были разделены на три группы.

В 1-й группе (n=48) пациенты принимали ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем по 20 мг 1 раз в день в течение минимум 6 мес; во 2-й группе (n=73) назначали низкомолекулярный гепарин (РМГ) 2 раза в сутки подкожно на 8—10 дней с подбором дозы варфарина, начиная с 24—48 ч от момента госпитализации; в 3-й группе (n=49) назначали НМГ на 8—10 дней с последующим приемом ривароксабана в дозе 15 мг 2 раза в день до 3 нед с момента госпитализации, затем по 20 мг 1 раз в день в течение минимум 6 мес.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу, давности ТГВ, сопутствующим заболеваниям и терапии.

Основным инструментальным методом диагностики и оценки эффективности АКТ было ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен нижних конечностей. Дизайн исследования подразумевал проведение УЗДС при поступлении, на 4—5-е сутки, 8—10-е, 12—14-е, через 1, 3 и 6 мес. Оценивали уровень и характер тромбоза (флотирующий, пристеночный и окклюзионный). Для флотирующих тромбов измеряли длину, диаметр и сроки фиксации или лизиса тромба. В амбулаторном периоде оценивали степень реканализации тромба.

У всех пациентов оценивали лабораторные показатели (коагулограмма, общий и биохимический анализ крови). У пациентов, принимавших варфарин, определяли время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне в течение 6 мес по методу (индексу) Розендаля.

Регистрировали частоту рецидивов ТГВ и кровотечений. Последние в зависимости от выраженности и их влияния на тактику АКТ разделены на большие, значимые и малые.

Для оценки качества жизни в исследуемых группах применяли опросник CIVIQ. Пациенты самостоятельно заполняли опросник при поступлении, на 8—10-й день, через 1, 3 и 6 мес. Подсчет баллов в исследуемых группах проводился как по суммарному показателю, так и отдельно по каждому из параметров.

Срок наблюдения за пациентами составил минимум 6 мес, длительность лечения определялась степенью восстановления венозного русла, наличием факторов риска и соотношением пользы и риска от продленной АКТ.

Статистическую обработку проводили в программном пакете Statistica for Windows 8.0 и Microsoft Office Excel. Данные представлены в виде средней арифметической и ее ошибки (М±m). Проверка равенства между средними значениями в одной выборке проведена с помощью критерия Вилкоксона, между выборками — с помощью критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

В исследуемых группах проксимальная граница тромба чаще располагалась в общей бедренной вене (рис. 1).

Рис. 1. Локализация проксимальной границы тромба в исследуемых группах. НПВ — нижняя поля вена; ОПВ — общая подвздошная вена; НарПВ — наружная подвздошная вена; ОБВ — общая бедренная вена; ПБВ — поверхностная бедренная вена; ПкВ — подколенная вена.

Характеристики проксимальной границы тромбоза в исследдуемых группах представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характер проксимальной границы тромба в исследуемых группах, абс. (%)

У пациентов 1-й группы значимое уменьшение длины и диаметра флотирующих тромбов происходило на 4—5-й день в 84% случаев (длина уменьшилась с 24,2±9,2 до 19,4±14,3 мм; р=0,02; диаметр уменьшился с 7,6±2,5 до 5,6±3,0 мм; р=0,01) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика изменения длины и диаметра флотирующих тромбов в исследуемых группах Примечание. * — значимые различия от исходных показателей размера флотирующих тромбов (p<0,05); ** — различия незначимы в сравнении с исходными показателями размера флотирующих тромбов (р>0,05).

В 1-й группе на 8—10-е сутки флотации тромба не обнаружено. Однако у 16% пациентов на 4—5-е сутки наблюдалось увеличение длины тромба до 29,0±10,2 мм (р=0,01) и диаметра тромба до 8,4±1,3 мм (р=0,008), в связи с чем им был назначен НМГ, фиксация флотирующих тромбов произошла только на 12—14-е сутки. При выяснении причины отрицательной ультразвуковой динамики у 16% пациентов 1-й группы отмечено, что давность заболевания составила более 10 дней.

Во 2-й группе статистически значимые различия в уменьшении длины флотирующей части наблюдались только на 8—10-й день (с 32,9±9,2 до 24,4±6,2 мм; р=0,01), диаметр — на 4—5-е сутки (с 8,3±2,3 до 5,6±2,1 мм; р=0,001) в 87,8% случаев (см. табл. 2). В 12,2% случаев длина флотирующей части оставалась порядка 31,2±6,4 мм (р>0,05) более 2 нед. Данным пациентам был имплантирован кава-фильтр в целях профилактики ТЭЛА, и фиксация тромба у них произошла только на 25—26-й день. Следует отметить, что целевое значение МНО (2,0—3,0) было достигнуто на 8—10-е сутки только у 71,3% пациентов, а его низкое значение (гиперкоагуляция) имело место у 12,3% пациентов. У остальных 29 (87,8%) пациентов на 12—14-е сутки наблюдения флотации тромба не отмечено.

В 3-й группе пациентов, получавших НМГ 8—10 дней с переводом на ривароксабан, значимое уменьшение длины и диаметра флотирующей части отмечено на 4—5-й день (длина тромба уменьшилась до 28,1±7,3 мм (p=0,03), диаметр — до 3,5±1,9 мм; p=0,04; см. табл. 2). На 12-й день все тромбы были без признаков флотации.

По количеству койко-дней отмечено меньшее значение у пациентов 1-й и 3-й групп (8,6±2,6 и 9,7±3,3 дня соответственно) в сравнении со 2-й группой (12,8±4,1 дня; р<0,05).

Через 6 мес лечения хорошая и полная степень реканализации встречались в 1-й группе с частотой 87,5%, в 3-й группе — в 87,7% и во 2-й группе — 54,8% (рис. 2).

Рис. 2. Частота полной и хорошей реканадизации тромба в амбулаторном периоде лечения.

При анализе нежелательных явлений АКТ отмечено, что рецидив ТГВ возник у пациентов, принимавших ривароксабан (1-я группа), в 2,1% случаев, при приеме варфарина (2-я группа) — в 4,1% случаев. У пациентов, получавших НМГ с последующим переводом на ривароксабан (3-я группа), рецидивов заболевания не наблюдалось.

Частота геморрагических осложнений в группах представлена в табл. 3.

Таблица 3. Геморрагические осложнения при различных вариантах АКТ

Частота малых кровотечений в 1-й группе составила 22,9%, среди них чаще развивались носовые кровотечения и из десен. Пациенты не обращались за медицинской помощью и продолжали прием ривароксабана. Значимые геморрагические осложнения наблюдали в 6,3% случаев и были представлены геморроидальными кровотечениями, кровотечением из открытой трофической язвы, образовавшейся на участке аутодермопластики, проведенной по поводу ожога кожи. Эти пациенты прекращали прием препарата и обращались за медицинской помощью. Больших кровотечений в 1-й группе не отмечено.

На фоне приема антагонистов витамина К (2-я группа) наблюдали малые кровотечения в 17,8% случаев. Значимые кровотечения развились у 8,2% пациентов. Большие кровотечения зарегистрированы у 2 (2,7%) пациентов. В первом случае на 6-м месяце лечения наблюдалась макрогематурия, что потребовало госпитализации в урологическое отделение, где была проведена гемотрансфузия. У другого пациента на 3-м месяце терапии развилось желудочно-кишечное кровотечение.

В 3-й группе частота малых кровотечений составила 28,6%. В 1 (2,0%) случае развилось значимое кровотечение. Больших кровотечений не было.

По срокам возникновения геморрагических осложнений в 1-й группе наибольшее количество (16,7%) пришлось на 1-й месяц терапии, во 2-й группе чаще наблюдались кровотечения на 1-м и 6-м месяцах (9,6 и 13,7% соответственно), в 3-й группе во всех контрольных точках имеет место одинаковая частота кровотечений (1-й месяц — 8,2% случаев, 3-й месяц — 12,2%) (рис. 3).

Рис. 3. Зависимость частоты кровотечений от сроков наблюдения (абсолютные и относительные величины).

При оценке лабораторных показателей коагулограммы и биохимии крови различий в процессе лечения не получено. За исключением уровня МНО на всем сроке наблюдения и активированного частичного тромбопластинового времени в стационаре у пациентов, принимавших варфарин (2-я группа). Индекс Розендаля за 6 мес у пациентов 2-й группы составил 54%, что указывает на недостаточную безопасность и эффективность терапии антагонистами витамина К.

Анализ уровня качества жизни при различных вариантах АКТ представлен на рис. 4.

Рис. 4. Общий уровень качества жизни в исследуемых группах.

При поступлении в стационар уровень качества жизни был снижен у всех пациентов. Восстановление уровня качества жизни наблюдали на 10-е сутки, и лучшие показатели отмечались у пациентов, принимавших ривароксабан (1-я группа, 44,7±20,5 балла; (p1—3 =0,04). Пациенты 2-й и 3-й групп имеют одинаковое количество баллов (51,9±15,7 и 56,8±19,7; р>0,05).

В амбулаторном периоде в каждой группе имела место своя динамика восстановления уровня качества жизни. В 1-й группе наблюдали уменьшение количества баллов с 66,4±19,6 до 38,2±14,1 (р=0,008). У пациентов, принимавших антагонисты витамина К, отмечено уменьшение баллов к 1-му месяцу до 46,9±17,9 (р=0,00004). Однако на 6-м месяце наблюдали увеличение баллов до 50,6±20,9 (р=0,0005). У пациентов, принимавших НМГ в стационаре с последующим переводом на ривароксабан (3-я группа), уровень качества жизни улучшался на протяжении всего периода наблюдения, но динамика несколько хуже, чем у пациентов 1-й группы (р1—3 =0,04).

В последнее время с применением прямых пероральных антикоагулянтов набирают популярность клинические неинтервенционные сравнительные исследования ривароксабана и варфарина. Представленный анализ отличается альтернативным дизайном, который наряду со сравнительной характеристикой частоты рецидива ТГВ и кровотечений также позволяет взглянуть на проблему со стороны ультразвуковой эволюции тромба и уровня качества жизни пациентов с различными вариантами АКТ.

Полученные в настоящем исследовании данные коагулограммы подтверждают, что методы лабораторного контроля, которые активно используются в клинической практике, не позволяют оценить эффективность терапии. Следует отметить, что прямые пероральные антикоагулянты вообще не требуют лабораторного контроля. Данный вывод согласуется с результатами работы Е.П. Бурлевой и соавт. [10], свидетельствующими о том, что объективную оценку эффективности АКТ в клинической практике дает УЗДС венозного русла.

По нашим данным, значимое уменьшение размеров флотирующей части тромба происходило на 4—5-й день у 84% пациентов, получавших ривароксабан (1-я группа), в 84% случаев и у 100% пациентов, получавших НМГ с переводом на ривароксабан (3-я группа). В то же время у 87,8% пациентов, принимавших антагонисты витамина К (2-я группа), уменьшение тромба наблюдали только на 8—10-е сутки. По данным литературы [11], ультразвуковая плотность и конфигурация флотирующих тромбов характеризуют степень их «зрелости». Нечеткий размытый контур, низкая эхогенность тромба свидетельствуют о «молодости» его верхушки. В 1-й группе (монотерапия ривароксабаном) 84% пациентов имели давность ТГВ менее 10 дней, что позволяет антикоагулянту ускорять процессы лизиса у «молодых» тромбов.

По нашим наблюдениям, полная стабилизация флотирующей части тромба происходила у пациентов, принимавших прямой пероральный антикоагулянт с первого дня и после курса НМГ (1-я и 3-я группы) на 12-й день.

По срокам госпитализации полученные в нашем исследовании результаты (1-я группа — 8,6±2,6 дня, 2-я группа — 12,8±4,1 дня, 3-я группа — 9,7±3,3 дня) согласуются с данными И.В. Счастливцева и соавт. [12], согласно которым применение ривароксабана также приводит к снижению количества койко-дней в сравнении с подбором дозы антагониста витамина К (7,6±2,9 дня против 10,2±3,4 дня). Таким образом, это позволяет говорить об экономической пользе в связи с упрощенным ведением пациентов в стационаре.

В амбулаторном периоде хорошая и полная степень реканализации тромба наблюдалась у пациентов, принимавших ривароксабан, чаще, чем у принимавших антагонисты витамина К, что можно объяснить сложностью их подбора. Это уменьшает показатель времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне, который, по данным Российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактики ВТЭО, должен превышать 60% [13]. По данным М.В. Хруслова [14], за 6 мес наблюдения доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне составила 40,1% у пожилых пациентов. Б.С. Суковатых и соавт. [15] пишут, что данный показатель составляет за шестимесячный срок наблюдения 66%. Наши данные отражают сложившийся опыт клинических исследований, в которых индекс Розендаля ниже рекомендуемых стандартов. Доля времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне составила 54%, что привело к развитию большего количества ретромбозов и выраженных кровотечений.

По нашему мнению, наиболее объективное сравнение ривароксабана и варфарина среди мировых клинических исследований на сегодняшний день представляют данные наблюдения XALIA [16]. В отличие от исследования EINSTEIN испытание XALIA подразумевает назначение ривароксабана лечащим врачом в условиях реальной клинической практики без предварительного применения НМГ. В результате такого анализа была продемонстрирована не меньшая безопасность по частоте больших кровотечений (0,8% — при приеме ривароксабана, 2,1% — при использовании варфарина) и по частоте рецидива венозных тромоэмболических осложнений (1,4 и 2,3% соответственно). Факт, что ривароксабан превосходит варфаринотерапию по частоте нежелательных явлений, совпадает с данными исследования И.В. Счастливцева и соавт. [13], в котором рецидив ТГВ при назначении прямого перорального антикоагулянта отмечен в 0,7% случаев, а при использовании варфарина — в 3,1% случаев. Частота больших кровотечений была выше при использовании варфарина (0% против 2%). В нашем исследовании ривароксабан также превосходил терапию антагонистами витамина К по отсутствию больших и меньшему количеству значимых геморрагических осложнений. Отметим, что в нашем наблюдении мы выделили отдельно группу пациентов, принимавших ривароксабан после 10-дневного курса НМГ (3-я группа). В отличие от монотерапии (1-я группа), применение ривароксабана после НМГ отличается меньшей частотой кровотечений в течение 1-го месяца терапии (в 1-й группе 16,7% случаев, в 3-й группе 8,2% случаев). Возможно, это объясняется тем, что риск кровотечений у пациентов, принимавших ривароксабан, увеличивается из-за приема высокой дозы препарата (15 мг 2 раза в день в течение 21 дня). У пациентов, принимающих в течение 8—10 дней НМГ, промежуток двукратного приема ривароксабана уменьшается до 11 дней, что и отражено в нашем исследовании в низкой частоте кровотечений на 1-м месяце.

Что касается уровня качества жизни, то во всех группах его восстановление наблюдалось на 10-е сутки, что, видимо, обусловлено уменьшением отека, купированием болевого синдрома и началом реканализации тромба. Через 6 месяцев лечения высокий уровень качества жизни наблюдается у пациентов, принимавших ривароксабан. Это обусловлено уменьшением сроков госпитализации вследствие быстрой стабилизации флотирующих тромбов, высокой частотой хорошей и полной реканализации тромба в амбулаторном периоде, что указывает на эффективность антикоагулянта. Также на качество жизни влияют низкие риски значимых и отсутствие больших кровотечений при использовании прямого перорального антикогулянта [17]. Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с клиническими наблюдениями и позволяют расширить критерии оценки эффективности и безопасности препарата с позиции объективных инструментальных методов и восприятия пациентом своего состояния.

1. На стационарном этапе лечения по динамике фиксации и лизиса флотирующего тромба монотерапия ривароксабаном не уступает терапии НМГ при давности заболевания до 10 дней. Активный лизис тромба при использовании ривароксабана позволяет уменьшить сроки госпитализации и в свою очередь снижает расходы лечебного учреждения.

2. В амбулаторном периоде сравнительный анализ различных схем АКТ показал эффективность применения ривароксабана в сравнении с терапией антагонистами витамина К.

3. Ривароксабан обладает лучшим профилем безопасности в сравнении с антагонистом витамина К.

4. Лучшие результаты восстановления качества жизни к 6-му месяцу лечения отмечены при использовании ривароксабана и схемы НМГ и ривароксабан.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.Е., И.А.

Сбор и обработка материала — А.Б.

Статистическая обработка данных — А.Б.

Написание текста — И.А., А.Б.

Редактирование — Р.Е., И.А.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail