Ближайшие и отдаленные результаты эндоваскулярной механической фрагментации с локальным тромболизисом у больных групп высокого и промежуточно-высокого риска ранней смерти при тромбоэмболии легочных артерий

Тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) до настоящего времени остается одной из самых сложных и актуальных проблем современной медицины [1, 2]. Актуальность проблемы связана не только с высоким риском ранней смерти в остром периоде, но и с инвалидизацией выживших больных вследствие формирования хронической постэмболической легочной гипертензии (ХПЭЛГ) [3, 4]. Остро возникшая дисфункция правого желудочка (ПЖ) является важным фактором, определяющим тяжесть заболевания и клинический исход у больных с ТЭЛА. Пациенты с подтвержденным диагнозом ТЭЛА при наличии персистирующей артериальной гипотензии и/или кардиогенного шока имеют высокий риск ранней смерти и должны подвергаться фармакологической реперфузионной терапии [5], в качестве альтернативы возможно применение хирургической эмболэктомии или фармакомеханической реперфузии.

Принято считать, что пациенты без шока и/или системной гипотензии не имеют столь высокого риска развития ранней смерти, поэтому данной категории больных показана только антикоагулянтная терапия, в связи с риском фатальных геморрагических осложнений тромболитической терапии (ТЛТ). Тем не менее пациенты с острой дисфункцией ПЖ и стабильной гемодинамикой, согласно стратификации риска ранней смерти с помощью клинического прогностического индекса PESI (III—V класс) или его упрощенной версии sPESI ≥1, относятся к группе промежуточно-высокого риска ранней смерти. Эти пациенты могут быть кандидатами для проведения ранней реперфузионной терапии [6].

Тромболизис при ТЭЛА обеспечивает восстановление легочной перфузии быстрее, чем только антикоагулянтная терапия. Кроме этого, ранняя дезобструкция легочных артерий (ЛА) приводит к быстрому снижению давления и сопротивления в ЛА, с одновременным улучшением функции ПЖ [7]. Польза применения ТЛТ у гемодинамически стабильных пациентов спорна, так как тромболизис несет риск больших кровотечений, в том числе внутричерепных кровоизлияний с частотой 1,8—2,2%, при этом с увеличением возраста и наличием сопутствующих заболеваний ассоциируется еще более высокий риск геморрагических осложнений, достигающий 3% [7—9]. В связи с этим необходимость ТЛТ у больных со стабильной системной гемодинамикой при отсутствии признаков дисфункции ПЖ и/или повреждения миокарда признается не всеми. Остаются недостаточно изученными вопросы, связанные с характером и выраженностью нарушений функции ПЖ во взаимосвязи с маркерами сердечной недостаточности (мозговой натрийуретический пептид — МНП) и повреждения миокарда (тропонин I) у больных с массивной ТЭЛА. Не изучена динамика этих показателей при применении эндоваскулярной механической фрагментации с локальным тромболизисом.

Цель исследования — оценить безопасность и эффективность эндоваскулярной механической фрагментации с локальным тромболизисом у пациентов высокого и промежуточно-высокого риска ранней смерти при ТЭЛА в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

В исследование включены 107 больных с массивной ТЭЛА, которые находились на стационарном лечении в период с декабря 2011 г. по август 2014 г. в клинике ФГБУ ННИИПК им. Е.Н. Мешалкина Минздрава России в центре сосудистой и гибридной хирургии.

Сбор анамнеза, этапная динамическая оценка клинического статуса, трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), ангиопульмонография (АПГ), лабораторные исследования (МНП, тропонин I) выполнялись при поступлении в клинику и на 5-е сутки после ЭМФ с локальным тромболизисом. Повторное обследование включало: оценку клинического и функционального статуса (тест 6-минутной ходьбы); выполнение трансторакальной ЭхоКГ, при выявлении среднего давления в ЛА ≥25 мм рт.ст. выполнялась мультиспиральная компьютерная томоангиография ЛА; контроль уровня маркеров сердечной недостаточности (МНП).

Оценка функционального состояния сердца осуществлялась с помощью трансторакальной ЭхоКГ исходно, через 5 дней и 6 мес после выполнения данной процедуры. Анализировались линейные и объемные параметры правых и левых отделов сердца, а также состояние систолической функции ПЖ и левого желудочка (ЛЖ). Определялась степень легочной гипертензии (ЛГ) и производился расчет систолической экскурсии трикуспидального кольца (Tricuspidal Annular Plane Systolic Excursion — TAPSE). Расчетная величина систолической экскурсии трикуспидального кольца высоко коррелирует с величиной фракции выброса (ФВ) ПЖ и является одним из важных прогностических маркеров ЛГ [10, 11].

Маркеры повреждения миокарда (тропонин I) и сердечной недостаточности (МНП) в плазме крови определяли с использованием коммерческих тест-систем для автоматического иммунохемилюминесцентного анализатора Architect i2000SR («Аbbot», CША).

При подтверждении диагноза ТЭЛА всем больным в экстренном порядке выполнялось зондирование правых отделов сердца и легочного ствола с тензиометрией малого круга кровообращения (МКК). Затем осуществлялась АПГ с введением контрастных препаратов (оптирей, визипак) в легочный ствол. После выполнения АПГ всем больным была проведена фрагментация тромбоэмболов в главных ветвях ЛА катетером Шмитц—Роде.

При выполнении фрагментации через катетер в толщу тромбов вводили половину курсовой дозы тромболитического препарата, вторую половину в дальнейшем вводили внутривенно в течение 30—60 мин. В качестве ТЛТ в 78 (72,9%) случаях применяли проурокиназу рекомбинантную 6 000 000 — 8 000 000 МЕ, в 21 (19,6%) — альтеплазу 100 мг, у 8 (7,5%) пациентов — урокиназу в дозе 1 000 000  — 3 000 000 М.Е. Дозы препарата рассчитывали согласно прилагаемой инструкции.

После завершения тромболизиса в течение 24 ч продолжали инфузию гепарина со скоростью 1000  ед/ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Эффективность антикоагуляции гепарином оценивали по увеличению АЧТВ в 1,5—2 раза выше нормы. На 2-е сутки к терапии подключали низкомолекулярные гепарины (надропарин кальция или эноксапарин натрия) и при отсутствии противопоказаний назначали антикоагулянт непрямого действия — варфарин под контролем международного нормализованного отношения. Эффективность лечения оценивали по результатам АПГ с тензиометрией МКК, а также ЭхоКГ с оценкой функции правых отделов сердца [12].

Средний возраст больных составил 56±15 лет. Среди них был 51 (47,7%) мужчина и 56 (52,3%) женщин в возрасте от 22 до 78 лет. Временной интервал от возникновения клинических симптомов заболевания до поступления в клинику составил 1—22 дня, в среднем — 7,4±4,6 дня.

Непосредственные и отдаленные результаты применения ЭМФ с локальным тромболизисом были проанализированы в зависимости от стабильности гемодинамики. Для этого были выделены две группы больных: 1-я группа — 54 (50,5%) пациента с шоком/гипотензией — группа высокого риска ранней смерти, 2-я группа — 53 (49,5%) пациента с промежуточно-высоким риском ранней смерти. Обе группы были сопоставимы между собой по полу, возрасту, клинике заболевания и временному интервалу с момента возникновения первых клинических симптомов до госпитализации в клинику.

Все пациенты, поступившие в клинику, находились в отделении реанимации и интенсивной терапии в силу тяжелого или крайне тяжелого состояния, обусловленного наличием дыхательной и сердечной недостаточности.

Критериями эффективности ЭМФ с локальным тромболизисом считали положительную динамику в клиническом статусе (стабилизация артериального давления, купирование одышки, боли в грудной клетке, тахикардии, кровохарканья); снижение давления в ЛА по данным ЭхоКГ и зондирования сердца; снижение индекса перфузионного дефицита (индекс Миллера); улучшение линейных и объемных показателей правых и левых отделов сердца (ЭхоКГ), снижение или нормализацию уровня тропонина и концентрации МНП в плазме крови.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ MS Office 2007 (Excel 2007) и Statistica 6. Результаты представлены как среднее и среднеквадратичное отклонение (М±σ), медиана (Ме), нижний и верхний процентили (25%, 75%). Оценку значимости различий проводили с помощью U-критерия Манна—Уитни, ANOVA Краскела—Уоллиса, критерия Вилкоксона. Анализ вероятности наступления летального исхода в изучаемый период проводили методом множительных оценок Каплана—Мейера и с помощью логрангового теста. В расчетах использовали регрессионный анализ (логистическая регрессия).

По результатам ангиографического исследования ЛА при поступлении индекс Миллера составил в среднем 25,7±2,9 балла. По данным тензиометрии МКК, средние значения прямого систолического давления в ЛА составили 55,3±17,3 мм рт.ст., а среднее давление — 37±10,3 мм рт.ст. Средняя величина систолического давления в ЛА, по данным ЭхоКГ, составила 56±15,3 мм рт.ст., а среднее давление — 38±12,6 мм рт.ст.

Анализ непосредственных и отдаленных результатов ЭМФ с локальным тромболизисом продемонстрировал положительную клиническую динамику. Так, регресс клинических проявлений острой дыхательной недостаточности в раннем периоде наблюдали у 104 (97,2%) пациентов. Отмечали статистически значимое снижение частоты дыхания с 24±2,5 до 17,3±1,1 (p<0,05; p=0,0000). Кровохарканье, боль в грудной клетке, одышка в покое были купированы у всех больных к моменту выписки из клиники. После локального тромболизиса отмечали стабилизацию системного артериального давления и наблюдали статистически значимое снижение частоты сердечных сокращений с 95±17,5 до 74,3±8,3 (p<0,05; p=0,0000).

Методом трансторакальной ЭхоКГ в отдаленные сроки наблюдения было обследовано 79 (76%) пациентов из 104 (3 умерли в раннем послеоперационном периоде), информация о 21 (20,2%) пациенте получена по телефону. Таким образом, нами получена информация о 100 (96,2%) из 104 пациентов. В отдаленные сроки наблюдения тест шестиминутной ходьбы провели у 74 (93,7%) пациентов, у 5 (6,3%) в силу наличия сопутствующей патологии выполнить данный тест не представлялось возможным. Отсутствие признаков снижения толерантности к физической нагрузке выявили у 56 (70,9%) пациентов. I функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности выявили у 11 (13,9%), II — у 6 (7,6%), IV — у 1 (1,3%) пациента.

В зависимости от исходного клинического статуса (шок/гипотензия или стабильная гемодинамика) пациентов разделили на две группы (табл. 1).

Изменения линейных и объемных показателей правых и левых отделов сердца, а также внутрисердечной гемодинамики в зависимости от клинического статуса при применении ЭМФ с локальным тромболизисом представлены в табл. 2.

Исходно по данным ЭхоКГ имело место увеличение средних размеров правого предсердия (ПП), которые уменьшились в послеоперационном периоде в обеих группах и оставались в этих же пределах в отдаленном периоде наблюдения. Дилатация П.Ж. наблюдалась в обеих группах, но более выражена она была у пациентов 1-й группы. В раннем послеоперационном периоде отмечено статистически значимое уменьшение средних размеров ПЖ с дальнейшей их нормализацией в отдаленные сроки. Выявлено значимое снижение как систолического, так и среднего давления в ЛА у пациентов в 1-й и 2-й группах после лечения, и прослеживается отчетливая тенденция к его нормализации в отдаленном периоде. Также отмечено улучшение сократительной функции ПЖ: увеличение ФВ ПЖ, ФИП ПЖ, а также увеличение TAPSE у пациентов обеих групп в раннем послеоперационном периоде с сохраняющейся нормальной сократительной функцией ПЖ в отдаленные сроки наблюдения. Диаметр ствола ЛА уменьшился в раннем послеоперационном периоде, в дальнейшем изменений этого параметра не происходило.

Линейные и объемные параметры ЛЖ практически не изменились у пациентов 2-й группы, в то время как у пациентов 1-й группы произошло увеличение ударного объема ЛЖ, КДР ЛЖ и КДО Л.Ж. Систолическая функция ЛЖ (ФВ ЛЖ) не менялась в процессе лечения у пациентов обеих групп.

По данным ЭхоКГ, признаки дисфункции ПЖ были выявлены как в 1-й, так и во 2-й группе больных (табл. 3).

После ЭМФ с локальным тромболизисом отметили статистически значимое снижение показателей, характеризующих дисфункцию ПЖ, а в некоторых случаях, демонстрирующих восстановление функции ПЖ как в раннем, так и в отдаленном периодах наблюдения.

Динамика лабораторных показателей (МНП и тропонина I) в 1-й и 2-й группах представлена в табл. 4.

В 1-й группе повышенный уровень МНП наблюдали у 76% больных, после восстановления кровотока по ЛА он оставался повышенным у 24%. Во 2-й группе повышенный уровень МНП был у 60% больных, после ЭМФ он оставался повышенным у 17%. Обращало внимание, что после применения ЭМФ с локальным тромболизисом у пациентов обеих групп имело место значимое снижение уровня МНП как в раннем, так и в отдаленном периоде.

В отдаленном периоде повышенный уровень МНП наблюдали в общей сложности у 13 (16,5%) из 79 обследованных пациентов. Обращает на себя внимание, что основной жалобой у данных пациентов была одышка при умеренных физических нагрузках (ФК II), но при этом признаки ЛГ были выявлены лишь у 1 пациента с рецидивом ТЭЛА, в остальных случаях среднее давление в ЛА было нормальным.

При поступлении в клинику уровень тропонина I превышал норму только у 5 (4,7%) больных. В раннем послеоперационном периоде отмечена нормализация его уровня, что не было значимым для клинического прогноза.

Динамика инвазивных показателей МКК по данным АПГ у пациентов 1-й и 2-й групп представлена в табл. 5.

Таким образом, в раннем послеоперационном периоде отмечено не только улучшение ангиографической картины малого круга кровообращения, но и снижение как систолического, так и среднего давления в ЛА, а также и систолического давления по данным прямой тензиометрии в ПП и ПЖ.

В раннем периоде (до 30 дней после вмешательства) умерли 3 (2,8%) пациента. В 2 случаях пациенты поступали в крайне тяжелом состоянии со стойкой системной гипотонией несмотря на кардиотоническую поддержку. По данным ЭхоКГ отмечали нарушения систолической ФВ ПЖ, гипокинез свободной стенки ПЖ (симптом McConnell). Причиной смерти в одном случае было прогрессирование сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, обусловленное рецидивом ТЭЛА. У второго пациента эндоваскулярное вмешательство выполнили на фоне кардиогенного шока с развитием в последующем остановки сердечной деятельности. У этих больных маркер повреждения миокарда (тропонин I) не превышал нормального уровня, в отличие от МНП, уровень которого был повышен у обоих пациентов, что указывало на сердечно-сосудистую недостаточность в результате острой перегрузки правых отделов сердца, а не повреждения миокарда.

Клинически значимое кровотечение обнаружено в 2 (1,8%) наблюдениях. В одном случае у больной был отмечен правосторонний гемипарез и дизартрия вследствие внутримозгового кровоизлияния в височные доли с обеих сторон. Ноотропная и антигипоксическая терапия позволила купировать эти симптомы к моменту выписки больной из клиники. В другом случае у пациентки 79 лет с системной гипотензией наступил летальный исход вследствие развития субдуральной гематомы левой лобно-височной области, внутримозговой гематомы левой затылочной доли. Операция по удалению внутричерепных гематом не увенчалась успехом.

Через 6 мес на фоне сохраняющейся ХПЭЛГ в 2 (1,8%) случаях была выполнена операция тромбэндартерэктомия, в 1 случае повторно использована ЭМФ с локальным тромболизисом в связи с рецидивом ТЭЛА на фоне самостоятельной отмены больным антикоагулянтной терапии.

В отдаленные сроки наблюдения умерли 3 (2,8%) больных. У одного из них смерть наступила в результате рецидива ТЭЛА, 2 пациентов погибли от других причин.

На рисунке показана выживаемость пациентов в группах, вычисленная методом множительных оценок Каплана—Мейера.

При анализе выживаемости в ранние и отдаленные сроки наблюдения между группами не было выявлено различий. При исходно разной системной гемодинамике своевременное применение ЭМФ с локальным тромболизисом при массивной ТЭЛА позволяет снизить летальность не только в раннем, но и отдаленном периоде. Кроме этого, данная процедура позволяет стабилизировать клиническое состояние больных, восстановить функцию ПЖ, снизить уровень МНП, нормализовать давление в ЛА у большинства пациентов и, тем самым, снизить ФК ЛГ и повысить выживаемость в отдаленном периоде. Сохраняющаяся дисфункция ПЖ по данным ЭхоКГ, а именно: пиковый градиент трикуспидальной регургитации более 30 мм рт.ст. в отдаленном периоде не влияет на снижение сократительной функции ПЖ, прогноз и исход заболевания.

Дисфункция ПЖ и сердечная недостаточность при ТЭЛА служат независимыми предикторами неблагоприятного исхода заболевания. Основная цель применения ТЛТ — максимально быстрое восстановление кровотока по окклюзированному артериальному руслу легких, способствующее нормализации давления в стволе ЛА и правых отделах сердца. При ТЭЛА с признаками шока или гипотензией существует непосредственная угроза жизни, эти пациенты относятся к категории высокого риска ранней смерти. В связи с этим у гемодинамически нестабильных пациентов наличие острой ЛГ и ЭхоКГ-признаков дисфункции ПЖ является основанием для начала немедленной реперфузионной терапии. С другой стороны, при выборе тактики ведения пациентов с наличием легочной гипертензии, с ЭхоКГ-признаками дисфункции ПЖ и стабильной гемодинамикой польза применения тромболизиса дискутабельна в связи с риском больших кровотечений, в том числе внутричерепных [7—9].

Результаты проведенного исследования показали, что применение ЭМФ с локальным тромболизисом у пациентов групп высокого и промежуточно-высокого риска ранней смерти является безопасным и эффективным методом лечения. В раннем послеоперационном периоде установлено снижение как систолического, так и среднего давления в ЛА (при ЭхоКГ), а также систолического давления в ЛА, в ПП и ПЖ по данным прямой тензиометрии у пациентов как 1-й, так и 2-й группы. Только в 8 (10%) случаях из 79 была выявлена ЛГ (среднее давление в ЛА ≥25 мм рт. ст).

При локальной ТЛТ наблюдается значимое уменьшение размера ПЖ и улучшение систолической функции ПЖ (увеличение ФВ ПЖ, ФИП ПЖ, TAPSE) у больных обеих групп как в раннем послеоперационном, так и в отдаленном периоде, что обусловлено устранением препятствия систолическому потоку крови в ЛА и снижением преднагрузки на ПЖ.

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению ТЭЛА, тромболизис абсолютно показан больным с нестабильной гемодинамикой и допустим при наличии признаков дисфункции ПЖ и/или повреждения миокарда [13]. В рандомизированном исследовании PEITO при стандартной антикоагулянтной терапии частота летальных исходов или декомпенсации гемодинамики у пациентов группы промежуточно-высокого риска ранней смерти составила 5,6% в течение 7 дней. В то же время однократное болюсное введение тромболитика позволило снизить частоту этих исходов до 2,6% [14].

Широкое применение тромболитических препаратов все еще ограничено высоким риском геморрагических осложнений, который достигает 13%, при этом фатальные кровотечения развиваются в 1,8—2,2% случаев [7—9]. Международный реестр ТЭЛА сообщает о частоте внутримозговых кровоизлияний 3% [8, 9]. При анализе полученных нами данных в 64,5% случаев развились паракатетерные подкожные гематомы, не требовавшие дополнительного лечения. Умерла 1 (0,9%) пациентка 79 лет из 1-й группы в результате внутримозгового кровоизлияния. Частота фатальных геморрагических осложнений ТЛТ в нашем исследовании оказалась ниже (около 3%), чем по данным мировой литературы [8, 9].

Полученные нами данные исследования свидетельствуют о том, что между группами высокого риска и промежуточно-высокого риска ранней смерти нет значимых различий по ЭхоКГ-признакам дисфункции ПЖ и объему тромбоэмболического поражения сосудов МКК, что подтверждает целесообразность применения локального тромболизиса у пациентов обеих групп. Тем более что артериальная гипотензия и шок являются редкими клиническими проявлениями ТЭЛА, поскольку они указывают или на центральную ТЭЛА и/или на значительно сниженный гемодинамический резерв. На наш взгляд, важным является при выборе тактики лечения в каждом конкретном случае принятие во внимание не только факта наличия нестабильной гемодинамики, но также объема поражения тромбоэмболами МКК.

Целесообразно еще раз подчеркнуть, что ЭМФ с локальным тромболизисом приводит не только к улучшению перфузии МКК, снижению давления в ЛА, правых отделах сердца, уменьшению или нормализации линейных размеров камер сердца, но и восстановлению систолической функции ПЖ как в раннем, так и в отдаленном периоде наблюдения и предотвращает формирование ХПЭЛГ у 90% пациентов.

1. Массивное эмболическое поражение ЛА у половины пациентов протекало с выраженными нарушениями системной гемодинамики, на основании чего они были отнесены к группе высокого риска ранней смерти. Другую половину пациентов со стабильной гемодинамикой стратифицировали в группу промежуточно-высокого риска ранней смерти.

2. После катетерной фрагментации с локальным тромболизисом умерли 3 (2,8%) пациента, при этом 2 (1,9%) — от острой сердечно-сосудистой недостаточности, а от клинически значимого кровотечения погиб 1 (0,9%) больной. Все эти пациенты были из группы высокого риска ранней смерти. Клинически значимые кровотечения наблюдались в 2 (1,9%) случаях, в одном из которых пациент погиб. Умерший пациент был из группы высокого риска ранней смерти, а выживший — из группы промежуточно-высокого риска.

3. Наши данные показали, что у больных группы высокого и промежуточно-высокого риска ранней смерти нет достоверных различий по ЭхоКГ-признакам дисфункции ПЖ и объему тромбоэмболического поражения сосудов МКК. Это подтверждает целесообразность применения локального тромболизиса у пациентов обеих групп, тем более что артериальная гипотензия и шок являются редкими клиническими проявлениями ТЭЛА, поскольку они указывают или на центральную ТЭЛА и/или на значительно сниженный гемодинамический резерв.

4. ЭМФ с локальным тромболизисом приводит не только к улучшению перфузии МКК, снижению давления в ЛА, правых отделах сердца, уменьшению или нормализации линейных размеров камер сердца, но и восстановлению систолической функции ПЖ как в раннем, так и отдаленном периоде наблюдения и предотвращает формирование ХПЭЛГ у 90% пациентов.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.К.

Сбор и обработка материала — Ю.К., А.Ш.

Статистическая обработка — Ю.К.

Написание текста — Ю.К.

Редактирование текста — А.К., С.М.