Продленная антитромботическая терапия у пожилых больных с тромбозом глубоких вен

Разработка эффективного алгоритма лечения и реабилитации больных с тромбозом глубоких вен (ТГВ) является значимой медицинской и социальной задачей. Ежегодная частота развития ТГВ в европейской популяции составляет 100—150 новых случаев на 100 000 населения в год [1, 2]. При этом 70% всех тромбозов развивается у лиц в возрасте старше 60 лет [3].С возрастом увеличивается и риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений. После первого эпизода тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в течение 2 лет риск рецидивов эмболий у геронтологических больных составляет 17,5%, а через 8 лет он повышается уже до 30,3% [4]. Часто у пожилых людей ТЭЛА остается не диагностированной [5]. По данным патологоанатомических исследований [6, 7], было показано, что ТЭЛА является основной причиной смерти у пожилых пациентов с неустановленным диагнозом. Около 40% случаев ТЭЛА — находка во время аутопсии [8].

Во многом это объясняется тем, что имеются существенные различия в развитии патологических процессов у старых и молодых людей. Для большинства болезней в пожилом и старческом возрасте характерны малая выраженность и необычность клинических проявлений. У пожилых людей наблюдается склонность к медленно нарастающим, вялотекущим патологическим процессам [9—11]. Ввиду наличия множественной, нередко тяжелой, сопутствующей патологии может изменяться клиническая картина заболевания. Снижение адаптационных и компенсаторных возможностей организма приводит к более быстрой декомпенсации, что обусловливает высокую летальность у этого контингента больных.

Принимая решение о назначении лекарственного препарата пожилому пациенту, врач обязательно должен взвешивать  риски, оценивать все возможные осложнения, которые могут возникнуть у пациента. Только комплексный и дифференцированный подход к антитромботической терапии является ключевым аспектом в снижении летальности от ТЭЛА у лиц пожилого и старческого возраста.

Цель работы — сравнить эффективность и безопасность продленной антитромботической терапии с помощью антагонистов витамина К и ингибитора фактора Ха у пациентов пожилого возраста, перенесших ТГВ.

В основу настоящей работы положены результаты обследования и лечения 50 женщин в возрасте от 60 до 89 лет, госпитализированных в отделение сосудистой хирургии БМУ «Курская областная клиническая больница» с проксимальным ТГВ.

Критериями включения в исследование были:

— возраст старше 59 лет;

— проксимальный неэмболоопасный тромбоз;

— одностороннее поражение;

— отсутствие клинических признаков легочной эмболии;

— отсутствие тяжелой сопутствующей терапевтической патологии;

— клиренс креатинина не менее 30 мл/мин;

— наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Исследование носило проспективный характер. В зависимости от вида антикоагулянта, который пациентки предпочли для продленной профилактики рецидивов ТГВ, все обследуемые были разделены на две группы: 1-я группа (контрольная) — 26 женщин (средний возраст 72,9±6,5 года), которые принимали варфарин (после первоначального лечения гепарином или низкомолекулярным гепарином в среднем в течение 5 дней); 2-я группа (основная) — 24 пациентки (средний возраст 72,7±5,7 года), принимавшие ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в первые 3 нед с последующим переходом на 20 мг 1 раз в день.

Дополнительно отдельно была выделена группа пациенток в возрасте 75—89 лет, которые относятся к категории «ослабленных» (fragile) пациентов (13 человек принимали варфарин, 77,0±1,8 года и 10 человек – ривароксабан, 78,3±1,6 года).

Срок наблюдения за пациентками составил 6 мес. Каждые 2 нед проводили сбор анамнеза и объективный осмотр на предмет выявления геморрагических осложнений и клинических признаков рецидива ТГВ и/или эпизода легочной эмболии. Один раз в 2 мес всем пациенткам выполняли контрольное ультразвуковое исследование глубоких вен. В случае появления у пациентки клинических признаков ТГВ и/или ТЭЛА ультразвуковое ангиосканирование повторяли внепланово.

У всех пациенток контрольной группы к моменту выписки из стационара был достигнут терапевтический диапазон МНО (2,0—3,0). В дальнейшем у пациенток этой группы каждые 2 нед выполняли контрольное исследование МНО с помощью лабораторного экспресс-анализатора CoaguChek (РОШ, Германия). Патронаж пациенток и коррекцию дозы варфарина осуществляли врачи лечебных учреждений по месту жительства, с учетом чего анализ изменения дозировок варфарина на протяжении исследования не производился. Активное вмешательство в коррекцию дозы варфарина осуществляли в тех случаях, когда МНО превышало 5,0. Контроль эффективности лечения посредством определения МНО осуществляли при помощи метода Rosendaal [12]. Дополнительно в контрольной группе был оценен коэффициент вариации значений МНО, который рассчитывался по формуле V=(σ/Хср)·100%, где σ — среднее квадратическое отклонение; Хср — средняя арифметическая вариационного ряда. При расчете условно было принято, что МНО в терапевтическом диапазоне равно 2, выше диапазона — 3, ниже диапазона — 1.

Анализ полученных данных провели при помощи программы Microsoft Office Exсel 2011 и общедоступных статистических онлайн-калькуляторов. Клинические характеристики представлены с помощью методов описательной статистики (средние, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения, доли в процентах). Сравнение возраста проводили с помощью метода интервальных оценок. Сравнение долей в группах проводили с помощью точного критерия Фишера. Различия признавали статистически значимыми при p<0,05.

По возрасту различий между группами выявлено не было (p>0,05).

Основные результаты исследования представлены в таблице. Рецидив венозного тромбоза в контрольной группе развился у 3 (11,5%) пациенток, в то время как в основной группе эпизодов повторного тромбообразования выявлено не было (p=0,235). За время наблюдения не было зафиксировано ни одного эпизода ТЭЛА.

При анализе частоты геморрагических осложнений эпизоды кровотечений отметили у 12 (46,2%) женщин в группе использовавших непрямые антикоагулянты, и у 5 (20,8%) в основной группе (p=0,077). Наиболее частым вариантом геморрагических осложнений, которые отмечали пациентки, явились подкожные гематомы различной локализации, в основной группе их число составило 5 (20,8%), в контрольной — 9 (34,6%). Эпизоды носовых или десневых кровотечений за время наблюдения отмечены у 8 (30,7%) больных из контрольной группы, и у 5 (20,8%) — из основной. У пациенток, использовавших ривароксабан, не было зафиксировано ни одного случая развития макрогематурии, в то время как в контрольной группе макрогематурия развилась в 3 (11,5%) случаях, 1 пациентка была госпитализирована.

Количество пациенток в возрасте 75—89 лет, у которых были зарегистрированы геморрагические осложнения, было больше в группе варфарина (10 человек) в сравнении с группой, принимавших ривароксабан (3 человека), p=0,04.

По данным 6-месячного наблюдения за пациентками контрольной группы, среднее время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне составило 40,1%. Динамика средних значений МНО представлена на рисунке.

Как видно на рисунке, динамика значений МНО носит нелинейный характер. Расчетный коэффициент вариации средних значений МНО составляет 41,4%, что не позволяет говорить об эффективной антикоагулянтной терапии, и это, в свою очередь, повышает риск различных осложнений при терапии непрямыми антикоагулянтами.

Каждый врач, назначающий антитромботическую терапию пациентам пожилого и старческого возраста, должен иметь четкое представление о влиянии старения на эффективность фармакотерапии, побочных эффектах лекарственных средств у пожилых больных, взаимодействии лекарственных препаратов и путях повышения устойчивости старческого организма к нежелательному воздействию лекарств. Неправильно подобранная терапия приводит к увеличению осложнений и летальности [13].

Безопасность и эффективность ривароксабана у пациентов пожилого возраста убедительно доказанывисследованиях EINSTEIN DVT, PE, где наглядно продемонстрировано, что у «ослабленных пациентов» (возраст старше 75 лет, масса тела ≤50 кг, клиренс креатинина менее 50 мл/мин), принимающих ривароксабан, риск развития массивных кровотечений был на 73% ниже, чем в группе, в которой использовались непрямые антикоагулянты, при сопоставимой эффективности [14].

Результаты выполненной работы необходимо сравнивать с анализом субпопуляции из исследований EINSTEIN DVT, PE. Частота развития повторного венозного тромбоза в данном исследовании у лиц группы повышенного риска составила 2,7% у пациентов, принимающих ривароксабан, и 3,8% у пациентов, использующих стандартную схему лечения. В нашем исследовании у пациенток, принимающих ривароксабан, рецидивов венозного тромбоза выявлено не было, в то время как в группе больных, использующих варфарин, было зафиксировано 3 (11,5%) случая повторного тромбообразования [15].

Частота геморрагических осложнений в нашем исследовании составила 46,2% у пациенток, использовавших варфарин, в представленных группах в исследовании EINSTEIN DVT, PE она составила 14% [15].

Безусловно, прямое сравнение данных исследований некорректно, так как есть большие различия в дизайне, отборе пациентов, их количестве, а также в соответствии строгим критериям включения в многоцентровые рандомизированные исследования. Тем не менее ценность проведенного исследования — в определении возможности рутинного применения ривароксабана у пациентов пожилого возраста в реалиях повседневной практики.

Проведенное исследование проиллюстрировало, что использование непрямых антикоагулянтов у лиц пожилого возраста сопряжено с рядом сложностей. Высокая степень межлекарственных взаимодействий у варфарина и наличие полифармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста приводит к существенному повышению риска возникновения геморрагических осложнений и рецидива ТГВ. В реальной жизни очень сложно удерживать должный уровень МНО и обеспечивать достаточную безопасность и эффективность антитромботической терапии непрямыми антикоагулянтами. Опыт показывает, что это возможно только в условиях системы централизованного мониторинга пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты [16]. В остальных случаях, как правило, качество продленной тромбопрофилактики не отвечает современным стандартам. Кроме того, проблемы, возникающие при подборе дозы варфарина, могут существенно увеличивать время нахождения пациента в стационаре, что в свою очередь оказывает негативное влияние на состояние пациента и приводит к увеличению затрат лечебного учреждения. Помещение пожилого человека в стационар само по себе является для него стрессовой ситуацией, поскольку нарушает сформировавшиеся жизненные стереотипы (привычная обстановка, окружение, домашние ритуалы), лишает возможности общения с близкими или ограничивает его.

Таким образом, принятие решения о назначении антитромботического препарата пожилому больному с наличием множественной хронической патологии должно быть не только оправдано ожиданием непосредственного эффекта, но и рассчитано на облегчение проявлений заболевания, улучшение качества жизни пациента с учетом дальнейших перспектив длительной медикаментозной терапии, в том числе и ее переносимости [17].

Только своевременно поставленный диагноз и правильно назначенная антитромботическая терапия позволяют снизить летальность от ТЭЛА и частоту рецидива ТГВ. Однако применение варфарина у пациентов пожилого возраста всегда сопряжено с более высоким риском развития геморрагических осложнений [18]. Клинико-эпидемиологические исследования показывают, что в пожилом и старческом возрасте на одного больного приходится в среднем от 2 до 4 заболеваний, в связи с чем они получают больше лекарственных средств по сравнению с больными молодого и среднего возраста. Полифармакотерапия может быть причиной ослабления или усиления фармакологического эффекта некоторых антикоагулянтов. В частности, неспецифические противовоспалительные препараты усиливают действие варфарина, а антигистаминные средства и барбитураты — уменьшают. Чтобы достичь необходимого терапевтического эффекта и избежать осложнений, необходимо обязательно учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Кроме того, реакция пожилого больного на лекарственный препарат в значительной степени зависит от физиологических и патологических изменений, происходящих при старении. Физиологические процессы старения организма приводят к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [9, 13, 19]. К примеру, после 35 лет каждое десятилетие клубочковая фильтрация снижается на 7% [19].Таким образом, к 70 годам число функционирующих клубочков почек уменьшается на 30% и более;  параллельно уменьшается процесс канальцевой секреции. В свою очередь изменение функции почек может отражаться на фармакокинетике препаратов с почечным путем элиминации, к которым относятся некоторые антикоагулянты.

Одним из способов преодоления сложностей, связанных с использованием непрямых антикоагулянтов у пожилых пациентов, может быть применение прямых пероральных антикоагулянтов, в частности, ривароксабана. При этом нет необходимости постоянного лабораторного контроля и коррекции дозы, лечение пероральным препаратом может быть начато с первых дней заболевания. Риски лекарственного взаимодействия минимальны, соблюдения специальной диеты не требуется. Этот факт необходимо принимать во внимание, так как пожилые пациенты, как правило, принимают какие-либо препараты на постоянной основе для лечения сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых. Со многими группами препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний ривароксабан не имеет лекарственных взаимодействий и может назначаться без коррекции дозы. Также не требуется коррекции дозы в зависимости от функции почек, и этот препарат можно назначать с осторожностью при клиренсе креатинина выше 15 мл/ мин, что в свою очередь делает его использование удобным у лиц пожилого возраста, у которых функция почек снижена в силу возрастных изменений даже без учета возможной нефрологической патологии.

Принимая во внимание, что пациентов с неэмболоопасным ТГВ голени, в том числе пожилых, можно лечить амбулаторно [20, 21], использование ривароксабана с первых дней заболевания делает лечение удобным, эффективным и безопасным.

Конфликт интересов: автор сообщает, что получает гонорары за чтение лекций от компании BAYER. При анализе материала и написании статьи никакого влияния со стороны компании оказано не было.