Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), являются распространенной причиной смертности и инвалидизации. Не менее чем у 30% пациентов развивается рецидив ВТЭО в течение 10 лет после первого эпизода при прекращении приема антикоагулянтов [1]. Летальность, вероятность рецидива ВТЭО, развития посттромботического синдрома зависят от характера, интенсивности и продолжительности антикоагулянтной терапии (АТ). В большинстве рекомендаций по лечению и профилактике ВТЭО нередко предлагается индивидуальная оценка риска и целесообразности продления А.Т. Вместе с тем исследования, посвященные оптимальной продолжительности АТ у пациентов с ВТЭО неоднородны и зачастую имеют низкий уровень доказательности.

Цель настоящего исследования — анализ публикаций по оценке рисков рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений с разработкой алгоритма индивидуальной оценки оптимальной продолжительности АТ.

В англоязычной литературе принято деление АТ на три фазы. Начальной («initial therapy») называют терапию в первые 5—7 дней, основной (долгосрочной, «long-term») фазой — период от 7 дней до 3 мес и продленной («extended») — терапию более 3 мес [2, 3]. Рекомендуемым режимом для всех пациентов служит стартовая терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) с последующим переходом на антагонисты витамина К (АВК) или дабигатран, либо монотерапия прямым ингибитором тромбина (ривароксабан).

Длительность терапии зависит от характера тромбоза (спровоцированный или идиопатический) и уровня поражения (дистальный или проксимальный). При индивидуальной оценке оптимальной продолжительности АТ оценивают риски рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений, которые разделяют на «малые» и «большие [4].

Риск развития и рецидива ВТЭО. В рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) принято деление ВТЭО на четыре группы в зависимости от провоцирующего фактора — спровоцированные преходящим хирургическим или нехирургическим фактором риска, неспровоцированные ВТЭО, ВТЭО на фоне текущего злокачественного процесса [2]. При спровоцированном тромбозе риск рецидива существенно выше у пациентов с нехирургическим фактором риска (прием эстрогенсодержащих препаратов, беременность, травма конечности, авиаперелет более 8 ч и пр.).

По данным систематического обзора [5], опубликованного в 2010 г., относительный риск (ОР) рецидива ВТЭО, спровоцированных преходящим нехирургическим и хирургическим факторами риска, составляет за 1 год 3,7 (95% ДИ: 0,9— 15,5) и за 2 года 3,0 (95% ДИ: 1,1— 8,1).

Рецидивы ВТЭО происходят обычно в первые 2—3 мес после отмены А.Т. Затем частота рецидивов снижается и достигает плато <3% в год для пациентов со спровоцированными ВТЭО и 5—10% в год для пациентов с неспровоцированными ВТЭО [6]. По данным обсервационного исследования C. Martinez и соавт. [7] пик рецидивов приходится на первые 6 мес и составляет около 11 случаев на 100 пациенто-лет. В последующие 3 года он снижается и остается стабильным с 4-го по 10-й год наблюдения, составляя приблизительно 2 случая на 100 пациенто-лет.

К факторам риска рецидива ВТЭО относят возраст, мужской пол, уровень D-димера через 1 мес после отмены АТ, антифосфолипидные антитела, наследственную тромбофилию, азиатскую расу, резидуальные тромботические массы, посттромботический синдром. Сводные данные по оценке некоторых факторов риска приведены в обзоре G. Agnelli [1].

Возраст. В нескольких исследованиях показано влияние возраста на риск рецидива ВТЭО [8, 9]. Увеличение возраста на каждые 10 лет повышает риск рецидива — ОР 1,17 (95% ДИ: 1,11—1,24).

Мужской пол. Метаанализ 4 и 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показал, что ОР составляет 1,56 (95% ДИ: 1,22—2,0) [10].

Изолированный дистальный тромбоз ассоциирован с меньшим риском рецидива ВТЭО: ОР 0,49 (95% ДИ: 0,34—0,71) [11].

Неспровоцированный (идиопатический) тромбоз. По данным P. Prandoni [12], при тромбозе, спровоцированном хирургическим вмешательством, ОР рецидива составляет 0,36 (95% ДИ: 0,21—0,62), спровоцированном травмой — 0,51 (95% ДИ: 0,32—0,87). В метаанализе 7 РКИ получены схожие данные — ОР рецидива при спровоцированном тромбозе 0,55 (95% ДИ: 0,41—0,74) [6].

Уровень D-димера через 1 мес после отмены АТ ниже 500 нг/мл («отрицательный» D-димер) ассоциирован с ежегодным риском ВТЭО 3,5% (95% ДИ: 2,7—4,3), а выше 500 нг/мл («положительный» D-димер) с ежегодным риском 8,9% (95% ДИ: 5,8—11,9) [13]. Следует отметить, что «отрицательный» D-димер не означает нулевого риска рецидива ВТЭО.

Резидуальные тромботические массы. Сведения о значимости данного фактора противоречивы. В ряде исследований [14, 15] показано значение наличия остаточных тромботических масс, однако в других роль этого признака не подтверждена [16, 17].

Наследственная тромбофилия. Наличие этого фактора повышает риск ВТЭО: ОР около 1,5 [18—20].

Антифосфолипидный синдром. Наличие антифосфолипидного синдрома повышает риск ВТЭО: ОР ~ 2,0 [21].

«Не 0» группа крови. Результаты систематического анализа 38 исследований показали двукратное повышение риска ВТЭО (ОР=2,09; 95% ДИ: 1,83—2,38) у носителей II, III и IV групп крови по сравнению с носителями 0 (I) группы крови [22]. Значимость этого фактора схожа со значимостью наличия основных тромбофилий (фактора V Лейден, протромбина) или дефицита естественных антикоагулянтов.

В 2013 г. опубликованы результаты 2 масштабных популяционных исследований [23], охвативших 66 000 человек. Дополнительный популяционный риск, приписываемый фактору («population attributable risk», часть инцидентности болезни в популяции, связанная с фактором риска), и относительный риск развития ВТЭО составили (в порядке убывания величины дополнительного популяционного риска): «Не 0» группа крови 20% и 1,4; индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м² 16% и 1,4; полиморфизм V фактора (суммарно для гетеро- и гомозиготного) 10% и 2,3; курение 6% и 1,3; полиморфизм II фактора 1% и 1,5.

Дополнительным фактором, который, по всей видимости, необходимо учитывать при оценке риска рецидива ВТЭО, является характер первого эпизода. Летальность при рецидиве ВТЭО выше у перенесших легочную эмболию, чем у пациентов с ТГВ, — 26,4 и 8,8% соответственно [24]. Сходные данные были получены в более позднем систематическом обзоре M. Carrier и соавт. [25, 26] и в проспективном когортном исследовании на основе регистра RIETE, охватившем более 40 000 пациентов. В указанном исследовании в зависимости от характера первого эпизода (ТЭЛА или ТГВ) летальность при рецидиве ВТЭО составила 18,5% (95% ДИ: 15,3—22,1) и 6,3% (95% ДИ: 4,5—8,6) соответственно. В целом можно констатировать, что рецидив ВТЭО после ТЭЛА в сравнении с рецидивом после ТГВ характеризуется трехкратным превышением летальности.

Длительность АТ и риск рецидива ВТЭО. Необходимость А.Т. при ВТЭО была доказана еще в 1960 г.: АТ в течение 2 нед существенно снижала частоту рецидива ТЭЛА (0/16 против 10/19 в контрольной группе без АТ) и летальность (1/16 против 5/19) [27]. В последующем в ряде исследований показано, что антикоагуляция менее 3 мес ассоциирована с недопустимо высоким риском рецидива ВТЭО после прекращения антикоагуляции [6]. При этом к моменту выпуска 9-й редакции рекомендаций ACCP было доступно 5 РКИ [14, 28—31], показавших, что увеличение длительности терапии до 6—12 мес:

1) снижает частоту рецидива ВТЭО во время ее проведения;

2) не снижает убедительно риск рецидива ВТЭО после отмены АТ;

3) повышает риск больших кровотечений приблизительно в 2,5 раза.

Эти данные лежат в основе принятых на сегодняшний день рекомендаций о минимальном предпочтительном сроке антикоагуляции 3 мес для большинства пациентов.

Метаанализ данных 7 РКИ показал, что в течение 2 лет после прекращения АТ риск рецидива у пациентов с неспровоцированным ВТЭО, леченных в течение 3 мес и ≥6 мес, не имел статистически значимых различий: ОР 1,19 (95% ДИ: 0,86—1,65) и 1,39 (95% ДИ: 0,96—2,01) соответственно [6]. Таким образом, хотя АТ эффективна в предотвращении рецидива ВТЭО во время ее проведения, риск рецидива после отмены не зависит от продолжительности терапии. Выигрыш в снижении летальности при продлении АТ более 3 мес неочевиден — уменьшение частоты фатальных ТЭЛА оборачивается повышением частоты фатальных геморрагических осложнений [24, 25, 32, 33].

Летальность при рецидивах ВТЭО. В обзоре 13 проспективных когортных исследований и 56 РКИ проведена оценка частоты рецидивов ВТЭО, «больших» геморрагических осложнений и общей летальности [25]:

1. Первые 3—6 мес АТ:

Частота фатальных рецидивов ВТЭО — 0,4% (95% ДИ: 0,3—0,6).

Общая летальность в группе рецидива ВТЭО — 11,3% (95% ДИ: 8—15,2).

Частота фатальных кровотечений — 0,2% (95% ДИ: 0,1—0,3).

Общая летальность при кровотечениях — 11,3% (95% ДИ: 7,5—15,9).

2. После отмены АТ:

Частота фатальных ВТЭО — 0,3 на 100 пациенто-лет = (95% ДИ: 0,1—0,4).

Общая летальность на фоне рецидива ВТЭО — 3,6% (95% ДИ: 1,9—5,7).

3. Если продолжить антикоагуляцию, летальность в группе останется стабильной на уровне 11%.

Частота рецидива в группе неспровоцированных ВТЭО составляет 3% в год при прекращении АТ, 0,5% в год при продолжении АТ, частота «больших» геморрагий составляет 2% в год при продолжении А.Т. Авторы приводят пример оценки пользы и вреда продолжения антикоагуляции по группам: при продолжении антикоагуляции более 3 мес частота рецидива снижается на 3–0,5%=2,5%. Летальность в группе пациентов с рецидивом ВТЭО даже при отмене АТ составляет 3,6%, при продолжении АТ — не превысит это значение. Соответственно, максимальное снижение летальности при прекращении АТ составит 2,5% × 0,036=0,09%. Но прирост летальности за счет кровотечений составляет 2% × 0,11=0,22%. Авторы заключают, что частота рецидива ВТЭО должна превышать частоту «больших» геморрагий примерно в 3 раза, чтобы польза антикоагуляции перевесила ее вред.

Оценка риска рецидива ВТЭО позволяет оценить потенциальную пользу продленной А.Т. Используют ряд предиктивных моделей.

1. Предиктивная модель HER DOO2 [16].

В проспективном когортном мультицентровом исследовании, охватившем 600 пациентов, проанализированы предикторы рецидива ВТЭО (из 69 предполагаемых). Для мужчин ежегодный риск рецидива ВТЭО составил 13,7% (95% ДИ: 10,8—17,0). Не отмечено достоверного влияния каких-либо предикторов на величину риска рецидива. Для женщин установлены следующие предикторы: гиперпигментация, отек, покраснение нижней конечности (HER); уровень D-димера (D)≥ 250 мкг/л; ожирение (O) (ИМТ ≥30 кг/м²) или пожилой возраст (О) (≥65 лет). У женщин, не имеющих описанных выше факторов или имеющих всего один из них, ежегодный риск составил 1,6% (95% ДИ: 0,3—4,6). Ежегодный риск рецидива тромбоза у женщин с двумя факторами и более составил 14,1% (95% ДИ: 10,9—17,3).

2. Правила «DUSH» [34].

Учитываемые факторы риска: уровень D-димера через 1 мес после прекращения АТ, возраст пациента, пол пациента (мужчины) и гормональная терапия как провокатор первого эпизода тромбоза у женщин. Расчетный риск рецидива ВТЭО в течение 1 года у пациентов с одним фактором риска составляет 3,1% (2,3—3,9), с двумя — 6,4% (4,8—7,9), с тремя и более — 12,3% (9,9—14,7).

3. Венская предиктивная модель [35].

Предсказательная модель в виде номограммы на базе проспективного когортного исследования. Учитываемые факторы: количественный тест D-димера, пол, локализация тромбоза (дистальный, проксимальный, ТЭЛА). Существует on-line версия калькулятора [36].

Факторами риска геморрагических осложнений считают возраст (старше 65 и 75 лет), женский пол, сахарный диабет, онкологическое заболевание (в том числе метастазы), артериальную гипертензию (артериальное давление систолическое >180 мм рт.ст., диастолическое >100 мм рт.ст.), алкоголизм, нарушение функции печени, выраженную патологию почек, повышение уровня креатинина, анемию, кровотечения в анамнезе (в том числе предшествующий инсульт или внутричерепное кровоизлияние), наличие заболеваний с высоким риском кровотечения (пептическая язва желудка), нарушения гемостаза (коагулопатии, тромбоцитопения), прием некоторых препаратов (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, дезагреганты, антибиотики, амиодарон, статины, фибраты), недавний инфаркт миокарда, снижение величины гематокрита <30%, нерегулярный контроль МНО и повышение МНО>3,0, уровень МНО до лечения >1,2, «большое» кровотечение в анамнезе на фоне приема варфарина при МНО в терапевтическом интервале, низкую комплаентность пациента, частые падения, злоупотребление алкоголем [37]. ОР кровотечения при наличии одного, двух и трех факторов риска составляет 2,9, 3,8 и 14,9 соответственно.

По данным обсервационного исследования, при варфаринотерапии по поводу фибрилляции предсердий в старшей возрастной группе (> 66 лет, медиана 77 лет) риск кровотечений увеличивается с возрастом и составляет 2,9% в пациенто-год для возраста ≤75 лет и 4,6% в пациенто-год для возраста >75 лет [38].

По данным метаанализа РКИ и проспективных когортных исследований [25], в первые 3 мес АТ частота смерти от рецидива ВТЭО составила 0,4% (95% ДИ: 0,3—0,6), общая летальность (включающая летальность от других причин при нефатальных рецидивах ВТЭО) 11,3% (95% ДИ: 8—15,2). При этом частота фатальных геморрагических осложнений составила 0,2% (95% ДИ: 0,1—0,3), общая летальность — 11,3% (95% ДИ: 7,5—15,9). После прекращения АТ частота летальных исходов при рецидиве ВТЭО составила 0,3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,1—0,4) при смертности — 3,6% (95% ДИ: 1,9—5,7).

Оценка риска кровотечений при терапии АВК. Существующие модели оценки риска кровотечений предусматривают балльную оценку факторов риска. В разных шкалах используются различные наборы из перечисленных выше факторов.

Большинство моделей созданы для пациентов с фибрилляцией предсердий, однако эти системы рекомендуют и для больных с ВТЭО. При этом оценка риска кровотечения по различным моделям дает крайне неоднородные результаты. В частности, по шкале риска кровотечений ATRIA, низкий риск (0—3 балла), средний (4 балла) и высокий (5—10 баллов) связаны с частотой больших кровотечений 0,76, 2,62 и 5,76 событий на 100 пациенто-лет соответственно. Согласно индексу риска HEMORR2HAGES этот же показатель на 100 пациенто-лет оценивается: 1,9 для 0 баллов, 10,4 для 4 баллов и 12,3 для более чем 5 баллов. По шкале риска HAS-BLED частота больших кровотечений на 100 пациенто-лет оценивается 1,1 для 0 баллов и 8,7 для 4 баллов. Негоспитальный индекс риска кровотечений (Outpatient bleeding risk index) в группах низкого (нет факторов риска), среднего (1 или 2 фактора) и высокого (3 фактора и более) риска оценивает частоту больших кровотечений в 3, 12 и 53% соответственно [39].

Согласно рекомендациям ACCP риск «большого» кровотечения в первые 3 мес АТ в группах низкого, умеренного и высокого риска геморрагий составляет соответственно 1,6, 3,2 и 12,8%. При терапии длительностью более 3 мес риск кровотечений составляет 0,8, 1,6 и >6,5% соответственно [2].

Дополнительные факторы, влияющие на выбор тактики ведения больных

Помимо оценки рисков в любой клинической ситуации необходимо учитывать предпочтения и индивидуальные особенности пациента. Например, эффективность и безопасность терапии АВК зависит от возможности контролировать уровень МНО и от комплаентности пациента. В случае невозможности адекватного контроля может рассматриваться альтернативная тактика защиты от рецидива ВТЭО — использование новых оральных антикоагулянтов (НОАК) или дезагрегантных препаратов (ацетилсалициловая кислота). При уточнении предпочтений пациента необходимо оценить финансовую доступность той или иной схемы лечения с учетом «скрытых» затрат. Хотя варфарин имеет низкую стоимость, с учетом затрат на контроль МНО общая стоимость курса АВК-терапии различной продолжительности может приближаться к стоимости курса НОАК. При этом существенное значение может иметь доступность лаборатории, ее оснащенность, необходимость пункции вены при каждом определении МНО. С другой стороны, при планировании долгосрочной АВК-терапии многие ее недостатки могут быть нивелированы использованием персональных портативных аппаратов для определения МНО. Тем не менее стоимость аппарата также может оказать влияние на решение о тактике лечения.

Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО при дистальном спровоцированном ТГВ рекомендуют АТ в течение 3 мес, при проксимальном спровоцированном — в течение 6 мес, при идиопатическом (любой локализации) — от 6 мес до неопределенно долгого периода (при низком риске геморрагических осложнений) [40].

Рекомендации Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis) при спровоцированном эпизоде ВТЭО или неспровоцированном дистальном ТГВ рекомендуют АТ на протяжении не более чем 3 мес. При неспровоцированном проксимальном ТГВ антикоагуляцию советуют продолжать от 3 до 6 мес с последующей оценкой соотношения польза/риск продолжения терапии [41]. При решении в пользу продленной АТ принимают во внимание мужской пол, умеренную или выраженную симптоматику посттромботической болезни, сохраняющуюся одышку, удовлетворительный контроль АТ, повышение уровня D-димера в течение 3—4 нед после прекращения антикоагуляции.

Аргументами для прекращения АТ служат женский пол, отсутствие или незначительные проявления посттромботической болезни, неудовлетворительный контроль за АТ на начальном периоде, низкий уровень D-димера в течение 3—4 нед после прекращения антикоагуляции.

Рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) при дистальных ТГВ в отсутствие выраженной симптоматики и факторов риска прогрессирования тромбоза вне зависимости от наличия провоцирующего фактора предлагают проводить ультразвуковое исследование глубоких вен в динамике в течение 2 нед без назначения АТ (уровень доказательности 2С). Наблюдательная тактика может рассматриваться и в случае высокого риска развития геморрагических осложнений или невозможности обеспечения адекватного контроля АТ. В остальных ситуациях эксперты коллегии советуют АТ продолжительностью 3 мес с разным уровнем доказательности.

В случае распространения тромба на подколенную вену и перехода дистального ТГВ в проксимальный рекомендуется проведение АТ в течение 3 мес (уровень доказательности 2С). Ежегодный риск рецидива ВТЭО после отмены антикоагуляции составляет 3% для спровоцированного проксимального ТГВ и 5—10% для неспровоцированного [6]. При этом ОР для изолированного дистального тромбоза в 2 раза меньше и составляет 0,49 (95% ДИ: 0,34—0,71). Соответственно, ежегодный риск рецидива ВТЭО для спровоцированного изолированного дистального ТГВ можно оценить 1,5%, а для неспровоцированного — 2,5—5%. Эти расчеты подтверждаются данными проспективного обсервационного мультицентрового исследования, обнаружившего риск рецидива ВТЭО при дистальных ТГВ на уровне 1,5% [42]. Суммарный риск кровотечений после основного этапа АТ оценивается в группе пациентов низкого риска как 0,8%, в группе среднего — 1,6%, в группе высокого >6,5% в год [2]. Эти данные доказывают, что риск кровотечений может существенно превышать риск прогрессирования и рецидива ВТЭО и должен влиять на тактику ведения пациента.

При проксимальном ТГВ, имеющем идиопатический характер, минимальный срок АТ должен составлять 3 мес, после чего целесообразна стратификация пациентов по степени риска кровотечений. При высоком риске этот срок не рекомендуется превышать (уровень доказательности 1B). У больных с умеренным или низким риском геморрагий АТ может быть продолжена далее (уровень доказательности 2B). Помимо того, при любом риске возможен переход с АВК-терапии на прием аспирина (см. ниже).

Таким образом, если риск кровотечений по истечении 3 мес превышает риск рецидива тромбоза, целесообразно прекратить АТ и перейти на антиагрегантную терапию низкими дозами аспирина (100 мг 1 раз в сутки). Если при оценке индивидуальных рисков преобладает риск рецидива над риском кровотечений, АТ целесообразно продолжить в прежнем режиме на срок до 6—12 мес (при необходимости — больше), но с обязательным проведением регулярной оценки индивидуального риска.

При спровоцированном проксимальном тромбозе АТ в течение 3 мес более предпочтительна, чем в течение 6 мес (уровень доказательности 1В), поскольку риск рецидива ВТЭО ниже в сравнении с идиопатическими. Эта рекомендация относится в равной степени к больным с хирургическими и нехирургическими факторами риска ВТЭО, а также к ситуациям любого риска развития кровотечений. Возможным тактическим подходом служит отмена АТ с дальнейшим мониторингом уровня D-димера [43, 44].

Сдержанное отношение рекомендаций АССР к АТ длительностью более 3 мес базируется на оценке баланса между числом летальных исходов от рецидива ВТЭО, предотвращенных продолжением терапии, и числом фатальных кровотечений, ассоциированных с продолжением А.Т. Обобщенный алгоритм действий представлен в табл. 1.

G. Agnelli и соавт. [9] не выявили различий в снижении риска рецидива ВТЭО при терапии длительностью 3 и 6 мес. L. Pinede и соавт. [31] сравнили два варианта АТ: «короткий» (3 мес для проксимального ТГВ и ТЭЛА и 6 нед для дистального ТГВ) и «длинный» (6 мес для проксимального ТГВ и ТЭЛА и 12 нед для дистального ТГВ) и не обнаружили различий в частоте рецидива ВТЭО, больших и малых кровотечений. В заключение собственного исследования I. Campbell и соавт. [29] отметили: «Преимущества от продления АТ до 6 мес выглядят незначительными, если они вообще есть. Эти преимущества необходимо оценивать с учетом повышения риска геморрагических осложнений при продлении АТ».

Обсуждается также соотношение пользы и рисков АТ на более длительных сроках наблюдения — до 5 лет (табл. 2) [2].

В 2013 г. опубликовано когортное исследование на базе проспективно составленного регистра RIETE [26]. Поскольку большинство ранее проведенных клинических исследований обладали недостаточной мощностью для оценки летальности от ВТЭО и кровотечений, рекомендации по продолжительности и интенсивности АТ в основном базировались на частоте рецидива ВТЭО, геморрагических осложнений и показателях общей смертности. В данном исследовании оценивали летальность среди 41 826 пациентов с подтвержденными ВТЭО и средним сроком АТ 7,8±0,6 мес. На 27 110 пациенто-лет летальность составила 12,1% (95% ДИ: 10,2—14,2) для рецидива ВТЭО и 19,7% (95% ДИ: 17,4—22,1) для больших кровотечений. В первые 3 мес терапии летальность при ВТЭО составила 16,1% (95% ДИ: 13,6—18,9), при геморрагических осложнениях 20,2% (95% ДИ: 17,5—23,1). После 3 мес терапии летальность при ВТЭО была 2,0% (95% ДИ: 0—4,2), при кровотечениях — 18,2% (95% ДИ: 14,0—23,2).

Таким образом, летальность при рецидивах ВТЭО снижается со временем, риск смерти от кровотечений стабилен при длительной А.Т. Эти данные подтверждают предшествующую оценку: снижение летальности при ВТЭО с 11,3% в период стартовой терапии до 3,6% после этого периода [25], сохранение стабильного уровня летальности при кровотечениях — 9,3% в период стартовой терапии и 9,1% при ее продлении [32].

При анализе общей летальности оказалось, что из 20 543 больных, перенесших в качестве первичного эпизода ТЭЛА, 91 умер от рецидива ВТЭО и 118 — от геморрагических осложнений. В 1-й месяц АТ риск смерти от рецидива ВТЭО был сопоставим с риском смерти от кровотечения (63 и 62 случая соответственно), однако затем риск смерти от рецидива ВТЭО был существенно ниже (28 и 56 случаев). Из 21 283 пациентов, перенесших ТГВ, 34 умерли от рецидива ВТЭО и 94 — от геморрагических осложнений. В первые 10 дней АТ риск смерти от рецидива ВТЭО был сопоставим с риском смерти от кровотечения (16 и 22 случая соответственно), однако после 10 дней терапии риск смерти от рецидива ВТЭО был существенно ниже (18 и 72 случая). Авторы делают вывод, что при продлении АТ больше чем на 1 мес летальность при кровотечениях превышает таковую при рецидивах ВТЭО.

В 2012 г. опубликованы результаты 2 РКИ по оценке эффективности аспирина (100 мг 1 раз в сутки) в сравнении с плацебо при длительной профилактике рецидива ВТЭО [46, 47]. Исследование WARFASA показало значительное снижение (~ 40%) частоты рецидива (медиана терапии 24 мес) с равной частотой кровотечений. Исследование ASPIRE показало снижение риска ВТЭО на 35% во время терапии (медиана 27 мес). Частота геморрагических осложнений была такой же, как в исследовании WARFASA, и составила 0,6% год в группе плацебо против 1,1% в год в основной группе (p=0,22). Результаты исследований показывают, что переход на лечение низкими дозами аспирина в сравнении с прекращением АТ значительно (примерно на 1/3) снижает риск рецидива ВТЭО. В то же время эти исследования не говорят о том, что профилактика ВТЭО аспирином сравнима по эффективности с А.Т. Суммируя результаты, можно сказать, что применение низких доз аспирина безопаснее продолжения АТ по частоте кровотечений, хотя и менее эффективно (риск рецидивов выше).

Применение низких доз АВК теоретически может снизить риск кровотечений и уменьшить проблемы, связанные с лабораторным контролем. На сегодняшний день доступны результаты 2 РКИ по оценке применения низких доз варфарина (целевая величина МНО 1,5—2,0). C. Kearon и соавт. [48] провели сравнительное исследование эффективности продленной АТ с целевым интервалом МНО 1,5—2,0 и стандартным интервалом 2—3. Выявлено, что в 1-й группе риск рецидива ВТЭО был выше, частота кровотечений не снизилась. P. Ridker и соавт. [49] сравнивали эффективность продленной АТ с целевым интервалом МНО 1,5—2,0 с результатами плацебо-терапии. При этом было установлено снижение риска рецидива ВТЭО при отсутствии значимого повышения риска кровотечения. В резюме рекомендаций ACCP по данному вопросу указывается, что ввиду противоречивости полученных данных польза от снижения целевого интервала МНО в плане уменьшения риска кровотечений при АВК-терапии остается неясной. Рекомендуется ориентироваться на стандартный терапевтический интервал МНО (2—3) [2].

В соответствии с российскими рекомендациями в случае развития ВТЭО на фоне онкологических заболеваний прием антикоагулянтов нужно продолжать до излечения от основного заболевания [40]. Согласно документу ACCP, у пациентов с активным онкологическим процессом продленная АТ (больше 3 мес) рекомендуется при низком риске развития кровотечений с уровнем 1 В, при высоком  — с уровнем 2 В. При терапии онкоассоциированного тромбоза в силу ряда причин НМГ предпочтительны в сравнении с АВК (уровень 2B), а при невозможности использования НМГ нужно применять дабигатран или ривароксабан (уровень 2В).

Опубликованы результаты ряда РКИ по применению новых оральных антикоагулянтов (НОАК): EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, RE-COVER I, RE-COVER II, RE-MEDY or RE-SONATE, AMPLIFY, Hokusai-VTE [50—55]. К началу 2014 г. были опубликованы результаты метаанализа по использованию НОАК в качестве начальной терапии ВТЭО [10] и 2 метаанализов по применению НОАК во вторичной профилактике [56, 57]. Проведены систематические обзоры с метаанализом данных по применению НОАК в лечении и профилактике ВТЭО [55, 58—60]. Убедительно доказано, что НОАК в лечении острого эпизода не уступают АВК по эффективности и безопасности. Отмечается, что при продленной профилактике АВК-терапия показывает несколько большее снижение риска рецидива ВТЭО, однако и наибольший риск развития больших кровотечений.

В частности, в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE дабигатран показал не меньшую эффективность в сравнении с варфарином в отношении профилактики рецидива ВТЭО (относительный риск рецидива ВТЭО ОР=1,44 (95% ДИ: 0,78—2,64), при этом большие или клинически значимые кровотечения фиксировали значимо реже при использовании дабигатрана (ОР=0,54 (95% ДИ: 0,41—0,71) [61]. R. Brown и соавт. суммируют, что дабигатран в целом с клинической точки зрения предпочтительнее, чем варфарин для большинства пациентов [62].

Следует отметить, что на сегодняшний день из группы новых оральных антикоагулянтов прямому сравнению с варфарином как стандартом антикоагуляции для пациентов с венозными тромбоэмболическими событиями в РКИ был подвергнут только дабигатран. Это касается как начального периода антикогауляции в исследовании RE-COVER study, так и продленной АТ в исследовании RE-MEDY [52, 61].

По нашему мнению, при построении тактического алгоритма АТ необходимо опираться на «твердые» исходы — летальность от тромбоэмболических или геморрагических осложнений и летальность от всех причин в группах с проведением вторичной профилактики и без таковой. В публикациях, посвященных оценке длительности антикоагуляции, нередко проводится сравнение между частотой рецидива ВТЭО и частотой кровотечений. При этом в качестве геморрагических осложнений обычно учитываются только фатальные или «большие» кровотечения, в то время как в качестве рецидива ВТЭО могут рассматриваться клинически малозначимые события. Например, в рекомендациях ACCP в качестве критерия прогрессирования ВТЭО при дистальных ТГВ рассматривается тромбоз новых сегментов венозного русла голени (v. soleus, v. tibialis anterior и т. п.) или увеличение диаметра тромбированного участка более чем на 2 мм. Очевидно, что частота ТЭЛА и летальных исходов при таком прогрессировании существенно ниже частоты рецидива.

С учетом приведенных данных целесообразно в случае дистального ТГВ проводить оценку риска кровотечений (рис. 1). В случае высокого риска нужно вести активное наблюдение за пациентом с контрольным ультразвуковым исследованием вен в течение 2 нед. При распространении тромбоза на подколенную вену и/или проксимальнее необходима АТ даже в случае высокого риска геморрагических осложнений. В случае умеренного или низкого риска следует проводить АТ в течение 3 мес с последующей оценкой соотношения риск/польза. В случае дистального ТГВ, спровоцированного онкологическим процессом, при отсутствии других факторов риска кровотечений нужно проводить АТ до излечения от основного заболевания. При низком риске кровотечений у пациентов с неспровоцированным проксимальным ТГВ возможно увеличение срока АТ более 3 мес, однако данных высокого уровня доказательности о преимуществах такого пути в настоящее время нет (рис. 2).

При принятии решения необходимо учитывать доступность контроля АТ и предпочтения пациента. Помимо отмены антикоагуляции или ее продления возможен переход с АВК на терапию аспирином. Неопределенно долгая (бессрочная) АТ представляется безусловно целесообразной только при рецидиве ВТЭО у пациентов с низким риском кровотечений.

Пример индивидуальной оценки риск/польза. Мужчина 40 лет, с впервые развившимся идиопатическим проксимальным ТГВ. ИМТ>30 кг/м². Курит. Сопутствующая патология: сахарный диабет, повышение артериального давления до 180/100 мм рт.ст. Проведена А.Т. длительностью 3 мес. Уровень D-димера в пределах нормы.

У пациента имеются следующие факторы риска развития ВТЭО: пол (ОР 1,6), ИМТ (ОР 1,4), курение (ОР 1,3). К факторам риска кровотечений относятся сахарный диабет, артериальная гипертензия.

Оценка риска смерти от ВТЭО при отсутствии А.Т. Согласно Венской предиктивной модели, риск рецидива ВТЭО составляет 4,4% в год, летальность — 3,6% [25]. Риск смерти от рецидива ВТЭО для данного пациента составит 4,4% × 0,036=0,16% в год. Согласно рекомендациям ACCP, частота рецидива ВТЭО — 5% в год, а в сочетании с имеющимися у пациента факторами риска — 7—10% в год. Риск летального исхода при летальности 3,6% составит 0,25—0,36% в год.

Оценка риска смерти от кровотечения при продлении А.Т. Частота геморрагических осложнений для пациента, имеющего два фактора, т. е. относящегося к группе высокого риска, согласно рекомендациям ACCP оценивается более чем 6,5% в год, летальность — 11% [25]. Риск смерти от кровотечения может быть равен 6,5% × 0,11=0,7%. С учетом этого более безопасным для пациента является прекращение АТ.

В том случае, если бы у пациента не было сахарного диабета и артериальной гипертензии, риск смерти от кровотечения составлял бы 0,8% × 0,11=0,09% в год. В такой ситуации при наличии факторов риска рецидива ВТЭО (пол, ИМТ, курение) целесообразно было бы продолжить АТ с последующей оценкой польза/риск через 3 мес.

Принятие решения о необходимости и продолжительности антикоагуляции в связи с ВТЭО должно быть основано на индивидуальной оценке рисков их прогрессирования или рецидива в сравнении с риском кровотечений при том или ином тактическом подходе. При оценке баланса польза/риск предпочтительно опираться на значимые клин?