Постоянный интерес к проблеме венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и исследовательские усилия, направленные на улучшение помощи больным с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и ВТЭО, имеют серьезные основания. В Европе ежегодно регистрируется более 680 тыс. пациентов с ТГВ [1—3]. В целом более 3 млн смертей в год во всем мире обусловлены развитием ВТЭО [4, 5].
По результатам опубликованных исследований, ТГВ у пациентов в возрасте до 45 лет в 20—30% случаев развивается без воздействия каких-либо внешних факторов. Такой вариант тромбоза обычно называют идиопатическим, хотя известно, что частой причиной возникновения этих тромбозов являются врожденные тромбофилии, обусловленные наличием индивидуальных генетических особенностей организма пациентов [6—10].
Несмотря на имеющиеся достижения, вопросы диагностики и выявления факторов риска развития ТГВ еще требуют изучения. На современном этапе признанное в качестве основного неинвазивного метода диагностики ТГВ ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС), позволяющее решить эту задачу, постоянно совершенствуется и приобретает более широкие диагностические возможности [11—16].
Исследования последних 20 лет в области гемостазиологии и молекулярной биологии позволили выявить некоторые факторы генетической предрасположенности и изучить особенности клинического течения наиболее тромбогенных форм наследственной тромбофилии. К таким генетическим факторам относятся мутация FV Leiden, мутации G20210A в гене протромбина, С10034Т в гене фибриногена-γ, С677Т в гене 5,10-метилентетрафолатредуктазы (МТГФР), а также полиморфизм 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [6, 17—19].
Лечебная тактика у больных с ТГВ подразумевает проведение антикоагулянтной терапии, хирургических и эндоваскулярных вмешательств и, по показаниям, тромболитической терапии [4, 11, 13, 20—24].
Современным достижением и эволюционным шагом в лечении больных с ТГВ стала возможность использования новых оральных антикоагулянтов, в том числе ингибитора Xa-фактора, ривароксабана. Эффективность и безопасность ривароксабана в лечении ВТЭО изучалась в программе EINSTEIN, состоящей из 3 исследований, в которых приняли участие более 9 тыс. пациентов из разных стран. Полученные результаты позволяют надеяться на новые перспективы эффективного и безопасного лечения ВТЭО [25, 26].
Цель настоящего исследования — анализ полученных нами результатов диагностики и лечения больных с идиопатическим ТГВ.
Проведен анализ результатов диагностики и лечения 193 больных [84 (43,5%) мужчин и 109 (56,5%) женщин] с идиопатическим ТГВ, находившихся на лечении в многопрофильном лечебно-профилактическом стационаре городской клинической больницы им. С.П. Боткина в период с 2012 по 2014 г.
Возраст пациентов с ТГВ варьировал от 22 до 95 лет. Среди них 79 (40,9%) были в возрасте до 45 лет и 114 (59,1%) — старше 45 лет (средний возраст 58,53±4,12 года).
При УЗАС оценку состояния внутрисосудистых изменений проводили на различных этапах лечения, а на амбулаторном этапе у 86 (44,6%) пациентов — через 1, 3 и 6 мес.
Исследование системы гемостаза включало определение количества тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), концентрации фибриногена, Д-димера, активности естественного антикоагулянта антитромбина III (АТ III).
У 50 (25,9%) больных с ТГВ выполнили молекулярно-генетическое исследование для выявления ДНК-ассоциированных тромбофилий: мутация FV Leiden, мутации G20210A в гене протромбина, С10034Т в гене фибриногена-γ, C677T в гене МТГФР, 4G/5G-полиморфизма в гене PAI-1, –1639G>A в гене эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1), а также аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома Р-450 CYP2C9.
Все полиморфизмы (кроме аллельного варианта CYP2C9*2), исследованные в работе, выявляли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с аллельспецифическими зондами по технологии, разработанной в группе анализа и коррекции генома лаборатории биотехнологии Института биоорганической химии РАН. Для выявления полиморфизма CYP2C9*2 также использовали ПЦР в режиме реального времени, но с аллельспецифическими праймерами [28].
Лечение больных с ТГВ проводили гепаринами различной молекулярной массы с переходом на варфарин под контролем международного нормализованного отношения (МНО). У ряда пациентов использовали новый пероральный антикоагулянт, ингибитор Ха-фактора, ривароксабан в фиксированной дозе 15 мг 2 раза в день в течение 21 дня от начала заболевания, затем 20 мг как в качестве монотерапии, так и после введения НФГ/НМГ [20, 29—35]. Поводом для назначения ривароксабана у 34 (39,5%) больных стала высокая вариабельность значений МНО и связанный с этим повышенный риск геморрагических осложнений. У 19 (22,1%) больных возникли сложности с коррекцией целевых значений МНО, у 13 (15,1%) — геморрагические осложнения в виде носовых кровотечений. Все 34 пациента были переведены на прием ривароксабана сразу после получения одобрения со стороны российских регулирующих органов для использования ривароксабана в качестве средства вторичной профилактики ВТЭО (с сентября 2013 г.). При этом 12 (35,3%) пациентов были переведены на ривароксабан в течение 3—4 дней после применения НМГ.
Открытые и эндоваскулярные оперативные вмешательства проведены 79 (41%) пациентам с эмболоопасным ТГВ. Характер оперативных вмешательств в зависимости от распространенности тромбоза представлен в табл. 1.
Обязательными компонентами лечебной тактики у больных с ВТЭО являлись также ношение медицинских компрессионных эластичных изделий и прием флеботоников.
Для статистической обработки использовали программный пакет Statistica for Windows 8.0. Данные представлены в виде абсолютных и относительных частот.
При анализе результатов УЗАС у 193 пациентов с ТГВ получены данные о локализации и частоте тромбоза в системе нижней полой вены (НПВ) от дистальных отделов берцовых вен до супраренального отдела (табл. 2).
В результате проведенного УЗАС флотация верхушки тромба обнаружена у 79 (41%) пациентов. При этом чаще всего он локализовался в общей бедренной вене (ОБВ).
При сопоставлении ультразвуковых критериев эмболоопасности обнаружено, что существенное влияние на вероятность развития ВТЭО оказывали умеренная и выраженная степень подвижности с неровным контуром и гетерогенной структурой у 39 (65%) больных. Следует также отметить, что на фоне антитромботической терапии у 8 (13,3%) больных было выявлено истончение основания флотирующей части тромба в виде «узкой шейки», что послужило показанием к хирургическому вмешательству: тромбэктомии из ОБВ с перевязкой поверхностной бедренной вены (ПБВ) у 6 (10%) пациентов и имплантации кавафильтра у 2 (3,3%).
При анализе результатов гемостазиологического исследования признаком тромбинемии явилось повышение концентрации РФМК у 67 (34,7%) пациентов с ТГВ. Повышение уровня Д-димера с диагностированным тромбозом глубоких вен выявлено у 178 (92,2%) пациентов, снижение активности АТ III — у 2 (1,03%) пациентов.
С использованием ДНК-диагностики, проведенной у 50 (25,9%) пациентов с ТГВ, гетерозиготная мутация FV Leiden была обнаружена у 8 (16%) пациентов, а у 2 из них — рецидивирующий ТГВ, несмотря на проводимую антитромботическую терапию варфарином. При этом выявлена взаимосвязь между степенью распространения тромбоза и мутацией FV Leiden: при мультигенной форме тромбофилии, сочетании мутации FV Leiden с мутациями в генах протромбина, фибриногена, РАI-1 либо МТГФР присутствовал двусторонний тромбоз с распространением преимущественно на проксимальные глубокие вены. Многососудистая локализация тромбоза в бассейне НПВ в сочетании с острым тромбозом подключичной вены (синдром Педжета—Шреттера) диагностирована у 3 (1,5%) больных с мультигенной формой тромбофилии и наличием мутации FV Leiden.
Кроме того, из числа наиболее тромбогенных форм — мутации в гене протромбина (второй по клинической значимости генетический дефект) и фибриногена были обнаружены у 5 (10%) и 22 (44%) пациентов соответственно. Гомозиготная мутация в гене протромбина встречалась у 1 (2%), а в гене фибриногена — у 5 (10%), гетерозиготные мутации в генах протромбина и фибриногена — у 4 (8%) и 17 (34%) больных с ТГВ соответственно.
Для подбора оптимальных доз варфарина проводили фармакогенетическое исследование, включающее выявление мутации в гене VKORC1, а также аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 цитохрома Р-450, отвечающего за метаболизм (S)-варфарина в печени [3, 7, 11]. При этом мутация в гене VKORC1 обнаружена у 28 (56%) больных, в гене цитохрома Р-450 — у 11 (22%) (CYP2C9*2) и 10 (20%) (CYP2C9*3) больных. Пациентам с данными полиморфизмами проводили индивидуальный расчет как насыщающей, так и поддерживающей дозы по «калькулятору» Gage, доступному в онлайн версии (www.warfarindosing.org).
Сравнительный анализ подбора доз варфарина стандартным (эмпирическим) путем у 167 (86,5%) больных и с учетом фармакогенетического исследования у 26 (13,5%) показал значительное уменьшение количества дней, требующихся для поиска индивидуальной дозы препарата с учетом генетических особенностей. Об этом свидетельствуют и данные различных исследований, которые основываются на результатах проводимого лечения при фармакогенетическом тестировании [36—38]. Полученные данные свидетельствуют о различной наследственной составляющей у 48 (96%) больных с ТГВ, которым проводилось молекулярно-генетическое исследование.
Отдаленные результаты антитромботической терапии прослежены после выписки из стационара в сроки до 1 года у 86 (44,6%) больных, из которых 52 (60,5%) принимали варфарин (начиная с декабря 2012 г.), а остальные 34 (39,5%) были переведены на прием ривароксабана (с сентября 2013 г.). Хорошие результаты в виде полной реканализации просвета сосуда по данным УЗАС отмечены у 53 (81,5%) больных. Удовлетворительные результаты — частичная реканализация — выявлены у 12 (18,5%) пациентов. Рецидив ТГВ наблюдали у 2 (3,1%) пациентов, принимающих варфарин, вследствие самостоятельной немотивированной отмены антикоагулянтной терапии. Тромбоз кавафильтра с клиническими признаками синдрома НПВ был выявлен у 6 (9,2%) пациентов с ранее имплантированным кавафильтром в других лечебных учреждениях.
Среди 34 пациентов, получавших в качестве антикоагулянтной терапии ривароксабан на протяжении 3 мес, у 6 (17,6%) по данным УЗАС отмечалась полная реканализация тромба. Остальные 28 (82,4%) пациентов находятся на этапе амбулаторного лечения и наблюдения, среди которых у 19 (67,8%) по данным мониторинга УЗАС отмечается положительная динамика в виде частичной реканализации. Следует отметить, что 5 (15%) пациентам с рецидивами тромбоза в анамнезе на фоне приема варфарина и с диагностированной мутацией FV Leiden рекомендована продленная (пожизненная) профилактика ВТЭО ривароксабаном. Несмотря на небольшой промежуток наблюдения, результаты нашего исследования демонстрируют эффективность, геморрагическую безопасность и возможность использования препарата без специального лабораторного мониторинга. Среди 34 (39,5%) пациентов, получающих в качестве антикоагулянтной терапии ривароксабан, рецидивов тромбоза и геморрагичческих осложнений не наблюдалось.
Проведенное исследование показывает необходимость системного подхода с использованием алгоритма, включающего диагностику, поиск факторов риска, консервативные и хирургические методы лечения ТГВ и вторичную профилактику ВТЭО.
Результаты молекулярно-генетического исследования позволили выявить взаимосвязь клинического течения (степени распространения) ТГВ и носительства определенных генетических полиморфизмов (мутации FV Leiden, 4G/5G в гене PAI-1). Диагностика наследственной тромбофилии позволила проводить патогенетически обоснованное лечение больных с ТГВ с учетом их индивидуальных особенностей.
Эволюционным шагом в лечении больных с ТГВ явилось использование нового орального антикоагулянта ривароксабана, особенно в клинических ситуациях при нерегулируемых целевых значениях МНО, послуживших причиной рецидивов ТГВ либо геморрагических осложнений.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.В., А.Б., Р.М., Л.П., Е.Р., Д.Д.
Сбор и обработка материала — А.В., А.Б., К.Т.
Написание текста — А.В., А.Б.
Редактирование — А.В.