Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Варданян А.В.

Кафедра хирургии (зав. — проф. Р.Б. Мумладзе) Российской медицинской академии последипломного образования

Баданян А.Л.

Кафедра хирургии (зав. — проф. Р.Б. Мумладзе) Российской медицинской академии последипломного образования

Мумладзе Р.Б.

Кафедра хирургии (зав. — проф. Р.Б. Мумладзе) Российской медицинской академии последипломного образования

Патрушев Л.И.

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва;
Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Москва

Ройтман Е.В.

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Долидзе Д.Д.

Кафедра хирургии (зав. — проф. Р.Б. Мумладзе) Российской медицинской академии последипломного образования

Токарев К.Ю.

ФГУ "3-й Центральный военно-клинический госпиталь им. А.А. Вишневского" Минобороны России, Красногорск

Идиопатический тромбоз глубоких вен: современные подходы к диагностике и лечению

Авторы:

Варданян А.В., Баданян А.Л., Мумладзе Р.Б., Патрушев Л.И., Ройтман Е.В., Долидзе Д.Д., Токарев К.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2014;8(2): 16‑20

Просмотров: 793

Загрузок: 11

Как цитировать:

Варданян А.В., Баданян А.Л., Мумладзе Р.Б., Патрушев Л.И., Ройтман Е.В., Долидзе Д.Д., Токарев К.Ю. Идиопатический тромбоз глубоких вен: современные подходы к диагностике и лечению. Флебология. 2014;8(2):16‑20.
Vardanyan AV, Badanyan AL, Mumladze RB, Patrushev LI, Roitman EV, Dolidze DD, Tokarev KIu. Idiopathic deep vein thrombosis: modern approaches to diagnostics and treatment. Flebologiya. 2014;8(2):16‑20. (In Russ.).

?>

Постоянный интерес к проблеме венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и исследовательские усилия, направленные на улучшение помощи больным с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и ВТЭО, имеют серьезные основания. В Европе ежегодно регистрируется более 680 тыс. пациентов с ТГВ [1—3]. В целом более 3 млн смертей в год во всем мире обусловлены развитием ВТЭО [4, 5].

По результатам опубликованных исследований, ТГВ у пациентов в возрасте до 45 лет в 20—30% случаев развивается без воздействия каких-либо внешних факторов. Такой вариант тромбоза обычно называют идиопатическим, хотя известно, что частой причиной возникновения этих тромбозов являются врожденные тромбофилии, обусловленные наличием индивидуальных генетических особенностей организма пациентов [6—10].

Несмотря на имеющиеся достижения, вопросы диагностики и выявления факторов риска развития ТГВ еще требуют изучения. На современном этапе признанное в качестве основного неинвазивного метода диагностики ТГВ ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС), позволяющее решить эту задачу, постоянно совершенствуется и приобретает более широкие диагностические возможности [11—16].

Исследования последних 20 лет в области гемостазиологии и молекулярной биологии позволили выявить некоторые факторы генетической предрасположенности и изучить особенности клинического течения наиболее тромбогенных форм наследственной тромбофилии. К таким генетическим факторам относятся мутация FV Leiden, мутации G20210A в гене протромбина, С10034Т в гене фибриногена-γ, С677Т в гене 5,10-метилентетрафолатредуктазы (МТГФР), а также полиморфизм 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [6, 17—19].

Лечебная тактика у больных с ТГВ подразумевает проведение антикоагулянтной терапии, хирургических и эндоваскулярных вмешательств и, по показаниям, тромболитической терапии [4, 11, 13, 20—24].

Современным достижением и эволюционным шагом в лечении больных с ТГВ стала возможность использования новых оральных антикоагулянтов, в том числе ингибитора Xa-фактора, ривароксабана. Эффективность и безопасность ривароксабана в лечении ВТЭО изучалась в программе EINSTEIN, состоящей из 3 исследований, в которых приняли участие более 9 тыс. пациентов из разных стран. Полученные результаты позволяют надеяться на новые перспективы эффективного и безопасного лечения ВТЭО [25, 26].

Цель настоящего исследования — анализ полученных нами результатов диагностики и лечения больных с идиопатическим ТГВ.

Проведен анализ результатов диагностики и лечения 193 больных [84 (43,5%) мужчин и 109 (56,5%) женщин] с идиопатическим ТГВ, находившихся на лечении в многопрофильном лечебно-профилактическом стационаре городской клинической больницы им. С.П. Боткина в период с 2012 по 2014 г.

Возраст пациентов с ТГВ варьировал от 22 до 95 лет. Среди них 79 (40,9%) были в возрасте до 45 лет и 114 (59,1%) — старше 45 лет (средний возраст 58,53±4,12 года).

При УЗАС оценку состояния внутрисосудистых изменений проводили на различных этапах лечения, а на амбулаторном этапе у 86 (44,6%) пациентов — через 1, 3 и 6 мес.

Исследование системы гемостаза включало определение количества тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), концентрации фибриногена, Д-димера, активности естественного антикоагулянта антитромбина III (АТ III).

У 50 (25,9%) больных с ТГВ выполнили молекулярно-генетическое исследование для выявления ДНК-ассоциированных тромбофилий: мутация FV Leiden, мутации G20210A в гене протромбина, С10034Т в гене фибриногена-γ, C677T в гене МТГФР, 4G/5G-полиморфизма в гене PAI-1, –1639G>A в гене эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1), а также аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома Р-450 CYP2C9.

Все полиморфизмы (кроме аллельного варианта CYP2C9*2), исследованные в работе, выявляли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с аллельспецифическими зондами по технологии, разработанной в группе анализа и коррекции генома лаборатории биотехнологии Института биоорганической химии РАН. Для выявления полиморфизма CYP2C9*2 также использовали ПЦР в режиме реального времени, но с аллельспецифическими праймерами [28].

Лечение больных с ТГВ проводили гепаринами различной молекулярной массы с переходом на варфарин под контролем международного нормализованного отношения (МНО). У ряда пациентов использовали новый пероральный антикоагулянт, ингибитор Ха-фактора, ривароксабан в фиксированной дозе 15 мг 2 раза в день в течение 21 дня от начала заболевания, затем 20 мг как в качестве монотерапии, так и после введения НФГ/НМГ [20, 29—35]. Поводом для назначения ривароксабана у 34 (39,5%) больных стала высокая вариабельность значений МНО и связанный с этим повышенный риск геморрагических осложнений. У 19 (22,1%) больных возникли сложности с коррекцией целевых значений МНО, у 13 (15,1%) — геморрагические осложнения в виде носовых кровотечений. Все 34 пациента были переведены на прием ривароксабана сразу после получения одобрения со стороны российских регулирующих органов для использования ривароксабана в качестве средства вторичной профилактики ВТЭО (с сентября 2013 г.). При этом 12 (35,3%) пациентов были переведены на ривароксабан в течение 3—4 дней после применения НМГ.

Открытые и эндоваскулярные оперативные вмешательства проведены 79 (41%) пациентам с эмболоопасным ТГВ. Характер оперативных вмешательств в зависимости от распространенности тромбоза представлен в табл. 1.

Таблица 1. Хирургические методы лечения больных с эмболоопасным тромбозом в системе нижней полой вены в зависимости от локализации (количество больных, абс/%)

Обязательными компонентами лечебной тактики у больных с ВТЭО являлись также ношение медицинских компрессионных эластичных изделий и прием флеботоников.

Для статистической обработки использовали программный пакет Statistica for Windows 8.0. Данные представлены в виде абсолютных и относительных частот.

При анализе результатов УЗАС у 193 пациентов с ТГВ получены данные о локализации и частоте тромбоза в системе нижней полой вены (НПВ) от дистальных отделов берцовых вен до супраренального отдела (табл. 2).

Таблица 2. Локализация и частота тромбоза у больных с ТГВ, абс/%

В результате проведенного УЗАС флотация верхушки тромба обнаружена у 79 (41%) пациентов. При этом чаще всего он локализовался в общей бедренной вене (ОБВ).

При сопоставлении ультразвуковых критериев эмболоопасности обнаружено, что существенное влияние на вероятность развития ВТЭО оказывали умеренная и выраженная степень подвижности с неровным контуром и гетерогенной структурой у 39 (65%) больных. Следует также отметить, что на фоне антитромботической терапии у 8 (13,3%) больных было выявлено истончение основания флотирующей части тромба в виде «узкой шейки», что послужило показанием к хирургическому вмешательству: тромбэктомии из ОБВ с перевязкой поверхностной бедренной вены (ПБВ) у 6 (10%) пациентов и имплантации кавафильтра у 2 (3,3%).

При анализе результатов гемостазиологического исследования признаком тромбинемии явилось повышение концентрации РФМК у 67 (34,7%) пациентов с ТГВ. Повышение уровня Д-димера с диагностированным тромбозом глубоких вен выявлено у 178 (92,2%) пациентов, снижение активности АТ III — у 2 (1,03%) пациентов.

С использованием ДНК-диагностики, проведенной у 50 (25,9%) пациентов с ТГВ, гетерозиготная мутация FV Leiden была обнаружена у 8 (16%) пациентов, а у 2 из них — рецидивирующий ТГВ, несмотря на проводимую антитромботическую терапию варфарином. При этом выявлена взаимосвязь между степенью распространения тромбоза и мутацией FV Leiden: при мультигенной форме тромбофилии, сочетании мутации FV Leiden с мутациями в генах протромбина, фибриногена, РАI-1 либо МТГФР присутствовал двусторонний тромбоз с распространением преимущественно на проксимальные глубокие вены. Многососудистая локализация тромбоза в бассейне НПВ в сочетании с острым тромбозом подключичной вены (синдром Педжета—Шреттера) диагностирована у 3 (1,5%) больных с мультигенной формой тромбофилии и наличием мутации FV Leiden.

Кроме того, из числа наиболее тромбогенных форм — мутации в гене протромбина (второй по клинической значимости генетический дефект) и фибриногена были обнаружены у 5 (10%) и 22 (44%) пациентов соответственно. Гомозиготная мутация в гене протромбина встречалась у 1 (2%), а в гене фибриногена — у 5 (10%), гетерозиготные мутации в генах протромбина и фибриногена — у 4 (8%) и 17 (34%) больных с ТГВ соответственно.

Для подбора оптимальных доз варфарина проводили фармакогенетическое исследование, включающее выявление мутации в гене VKORC1, а также аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 цитохрома Р-450, отвечающего за метаболизм (S)-варфарина в печени [3, 7, 11]. При этом мутация в гене VKORC1 обнаружена у 28 (56%) больных, в гене цитохрома Р-450 — у 11 (22%) (CYP2C9*2) и 10 (20%) (CYP2C9*3) больных. Пациентам с данными полиморфизмами проводили индивидуальный расчет как насыщающей, так и поддерживающей дозы по «калькулятору» Gage, доступному в онлайн версии (www.warfarindosing.org).

Сравнительный анализ подбора доз варфарина стандартным (эмпирическим) путем у 167 (86,5%) больных и с учетом фармакогенетического исследования у 26 (13,5%) показал значительное уменьшение количества дней, требующихся для поиска индивидуальной дозы препарата с учетом генетических особенностей. Об этом свидетельствуют и данные различных исследований, которые основываются на результатах проводимого лечения при фармакогенетическом тестировании [36—38]. Полученные данные свидетельствуют о различной наследственной составляющей у 48 (96%) больных с ТГВ, которым проводилось молекулярно-генетическое исследование.

Отдаленные результаты антитромботической терапии прослежены после выписки из стационара в сроки до 1 года у 86 (44,6%) больных, из которых 52 (60,5%) принимали варфарин (начиная с декабря 2012 г.), а остальные 34 (39,5%) были переведены на прием ривароксабана (с сентября 2013 г.). Хорошие результаты в виде полной реканализации просвета сосуда по данным УЗАС отмечены у 53 (81,5%) больных. Удовлетворительные результаты — частичная реканализация — выявлены у 12 (18,5%) пациентов. Рецидив ТГВ наблюдали у 2 (3,1%) пациентов, принимающих варфарин, вследствие самостоятельной немотивированной отмены антикоагулянтной терапии. Тромбоз кавафильтра с клиническими признаками синдрома НПВ был выявлен у 6 (9,2%) пациентов с ранее имплантированным кавафильтром в других лечебных учреждениях.

Среди 34 пациентов, получавших в качестве антикоагулянтной терапии ривароксабан на протяжении 3 мес, у 6 (17,6%) по данным УЗАС отмечалась полная реканализация тромба. Остальные 28 (82,4%) пациентов находятся на этапе амбулаторного лечения и наблюдения, среди которых у 19 (67,8%) по данным мониторинга УЗАС отмечается положительная динамика в виде частичной реканализации. Следует отметить, что 5 (15%) пациентам с рецидивами тромбоза в анамнезе на фоне приема варфарина и с диагностированной мутацией FV Leiden рекомендована продленная (пожизненная) профилактика ВТЭО ривароксабаном. Несмотря на небольшой промежуток наблюдения, результаты нашего исследования демонстрируют эффективность, геморрагическую безопасность и возможность использования препарата без специального лабораторного мониторинга. Среди 34 (39,5%) пациентов, получающих в качестве антикоагулянтной терапии ривароксабан, рецидивов тромбоза и геморрагичческих осложнений не наблюдалось.

Проведенное исследование показывает необходимость системного подхода с использованием алгоритма, включающего диагностику, поиск факторов риска, консервативные и хирургические методы лечения ТГВ и вторичную профилактику ВТЭО.

Результаты молекулярно-генетического исследования позволили выявить взаимосвязь клинического течения (степени распространения) ТГВ и носительства определенных генетических полиморфизмов (мутации FV Leiden, 4G/5G в гене PAI-1). Диагностика наследственной тромбофилии позволила проводить патогенетически обоснованное лечение больных с ТГВ с учетом их индивидуальных особенностей.

Эволюционным шагом в лечении больных с ТГВ явилось использование нового орального антикоагулянта ривароксабана, особенно в клинических ситуациях при нерегулируемых целевых значениях МНО, послуживших причиной рецидивов ТГВ либо геморрагических осложнений.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.В., А.Б., Р.М., Л.П., Е.Р., Д.Д.

Сбор и обработка материала — А.В., А.Б., К.Т.

Написание текста — А.В., А.Б.

Редактирование — А.В.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail