Несколько месяцев назад были опубликованы промежуточные результаты масштабного многоцентрового проекта Ассоциации флебологов России «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений» [1]. Анализ сведений о 18 794 больных, которым выполнили самые различные хирургические вмешательства, показал, что большинство пациентов относятся к группе высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и получают необходимую антикоагулянтную профилактическую фармакотерапию в соответствии с национальными «Рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» [2]. Наиболее часто с профилактической целью применяют низкомолекулярные гепарины (в первую очередь эноксапарин) и нефракционированный гепарин (НФГ). Утилитарные стоимости (стоимость упаковок) этих препаратов существенно различаются, в связи с чем важным представляется фармакоэкономическое исследование результатов профилактики ВТЭО с помощью эноксапарина, как наиболее часто используемого низкомолекулярного гепарина, и НФГ. Как известно, клинико-экономический анализ дает ответ на вопрос о стоимости полученного результата, что в контексте данного исследования можно сформулировать так - в какую сумму обходится предотвращение ВТЭО? Практической реализацией экономической оценки следует счесть более взвешенный подход к планированию лекарственного бюджета хирургического стационара, когда за основу будет браться не принцип «покупаем то, что дешево», а «покупаем то, что позволит снизить расходы на получение результата».

В зарубежных странах подобное клинико-экономическое сопоставление в реальной терапевтической и хирургической практике уже проведено. Так, в США тщательный анализ результатов лечения 4000 больных, получавших профилактически эноксапарин, и более 1100 больных, получавших НФГ, показал финансовую эффективность первого подхода (снижение затрат ресурсов на 16%) [3]. Это обусловлено более низкой частотой ВТЭО, например тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), при использовании эноксапарина, и, с другой стороны, большей частотой нежелательных побочных реакций (НПР) при введении НФГ, несмотря на меньшую стоимость последнего. Сходные экономические выкладки приведены и для пациентов терапевтического профиля, получавших эти гепарины длительно для профилактики ВТЭО [4]. Анализ почти 30 000 случаев продемонстрировал экономические преимущества применения эноксапарина перед использованием НФГ (стоимость ниже на 20,2%) и перед отсутствием профилактики (на 43,6%). Практически такие же результаты получены и в европейских странах - в Германии применение эноксапарина вместо НФГ оказалось способно сократить расходы многопрофильного госпиталя на 55 825 евро на каждую тысячу больных, нуждающихся в профилактике [5].

Безусловно, наша система здравоохранения и оказания медицинской помощи, имеющая известные отличия от зарубежных, также нуждается в научно обоснованном подходе к расходованию средств, в том числе и на профилактику ВТЭО. До настоящего времени подобные экономические исследования реальной практики в хирургических стационарах нашей страны не проводились, в связи с чем клинико-экономическая экспертиза различных режимов медикаментозной профилактики ВТЭО в хирургии в условиях реальной клинической практики представляется чрезвычайно актуальной.

Ретроспективному анализу были подвергнуты протоколы наблюдения за 9057 больными с умеренным и высоким риском развития ВТЭО, оперированными в лечебных учреждениях Москвы, Санкт-Петербурга, Волгоградской, Калининградской, Кемеровской, Мурманской, Московской, Новосибирской, Ростовской, Самарской, Свердловской, Томской, Ульяновской, Челябинской, Ярославской областей, Пермского, Приморского, Хабаровского краев, Республики Татарстан в период с января 2009 г. по апрель 2010 г. В том числе 6113 больных получали для профилактики ВТЭО эноксапарин (клексан, «Sanofi Aventis», Франция), 2944 больных - НФГ различных производителей.

Критерии риска ВТЭО определяли в соответствии с национальными рекомендациями [2]. Использовали методику расчетов для клинико-экономического анализа [6, 7]. Определяли прямые затраты (ПЗ), включавшие стоимость госпитализации из расчета стоимости койко-дня по программе государственных гарантий [8], стоимости лекарственных средств для профилактики ВТЭО [9], стоимости лечения ВТЭО [10].

Использовали анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis) с определением коэффициента «стоимость-эффективность» CER (cost-effectiveness ratio). CER=ПЗ/ЭФ, где CER - коэффициент «стоимость-эффективность»; ПЗ - прямые затраты на лечение (в руб.); ЭФ - эффективность лечения (в %). В качестве критерия эффективности выбрали частоту ВТЭО в группах пациентов с различными режимами профилактики. Анализировали частоту развития следующих вариантов ВТЭО - тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоза подкожных вен (ТПВ) в группах умеренного, высокого риска возникновения ВТЭО и объединенной (умеренный + высокий риск) группе больных.

При различиях в эффективности и стоимости одного из исследуемых режимов по сравнению с другим режимом проводили инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness analysis) с определением коэффициента ICER. Формула ICER = ПЗ метода 1 - ПЗ метода 2 / ЭФ метода 1 - ЭФ метода 2, где ICER - инкрементальный коэффициент; ПЗ метода 1 / метода 2 - прямые затраты на лечение метода 1 / метода 2 (в руб.); ЭФ метода 1 / метода 2 - эффективность лечения метода 1 / метода 2 (в %).

Затраты на хирургическое вмешательство и на обследование не включены в анализ.

Основными методами оценки значимости различий были: отношения шансов (odds ratio - OR); снижение абсолютного риска (absolute risk reduction - ARR); снижение относительного риска (relative risk reduction - RRR); число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat - NNT); доверительный интервал 95% (ДИ); критерий р. Материал обработан методом математической статистики в среде MS Windows (пакет программы MS Excel, MS Access) и с помощью специальных калькуляторов [11-13].

Статистически значимых различий по половозрастному составу, демографическим параметрам, характеру оперативного вмешательства, риску развития ВТЭО между группами не получено, что позволило провести корректный сравнительный анализ в группах пациентов, получавших эноксапарин и НФГ (табл. 1).

В группе с умеренным риском ВТЭО у больных, получивших эноксапарин для профилактики, частота развития всех ВТЭО была статистически значимо ниже, чем в группе пациентов, получивших НФГ (OR 0,16, ДИ 0,04-0,56; ARR 1,5%; RRR 84,3%) (табл. 2).

У больных с высоким риском развития ВТЭО наблюдали примерно такую же картину. У больных, получивших эноксапарин, общая частота развития ВТЭО в целом и ТГВ и ТЭЛА, в частности, была статистически значимо ниже, чем в группе пациентов, получивших НФГ (OR 0,55, ДИ 0,39-0,76; ARR 2,0%; RRR 54,9%; OR 0,56, ДИ 0,39-0,81; ARR 1,5%; RRR 54,1% и OR 0,41, ДИ 0,13-1,30; ARR 0,2%; RRR 67,3% соответственно). Длительность госпитализации при развитии ВТЭО по группам статистически значимо не различалась, хотя и имелась тенденция к несколько бóльшим срокам при ТГВ и ТПВ в группе НФГ, а при ТЭЛА – в группе эноксапарина. Частота геморрагических НПР профилактики была одинакова в группах эноксапарина и НФГ и не учитывалась в дальнейшем в экономических расчетах.

В объединенной когорте у пациентов, получивших эноксапарин, общая частота ВТЭО была статистически значимо ниже, чем в группе пациентов, получивших НФГ (OR 0,43 с 95% ДИ 0,32-0,58; ARR 1,79%; RRR 56,8%, NNT для НФГ - 55, ДИ 40-91) (табл. 3).

Стоимость профилактики ВТЭО рассчитана по формуле:

Стоимость профилактики = Стоимость профилактики в группе высокого риска × Процент больных группы высокого риска + Стоимость профилактики в группе умеренного риска × Процент больных группы умеренного риска.

Для эноксапарина стоимость профилактики высчитана следующим образом: 2035,8 руб. × 0,818 + 1058,54 руб. × 0,182 = 1665,3 руб. + 192,7 руб. = 1858 руб. Для НФГ: 517,7 руб. × 0,78 + 271 руб. × 0,22 = 403,8 руб. + 59,6 руб. = 463,4 руб.

Таким образом, утилитарные затраты (стоимость препарата) на профилактику c помощью НФГ ниже, чем на профилактику с помощью эноксапарина.

Стоимость госпитализации для больных с ВТЭО на 100 человек рассчитана по каждому осложнению отдельно по формуле:

Средняя стоимость госпитализации при конкретном осложнении = Стоимость госпитализации при данном осложнении в группе высокого риска × Частота осложнения в группе высокого риска + Стоимость госпитализации при данном осложнении в группе умеренного риска × Частота осложнения в группе умеренного риска.

При подобном подходе затраты на лечение ТГВ и ТЭЛА в группах сравнения были практически одинаковыми, в то же время затраты на лечение ТПВ в группе получавших НФГ были существенно выше (см. табл. 3).

Средняя стоимость госпитализации при всех ВТЭО была найдена как сумма стоимости госпитализации при каждом варианте ВТЭО, умноженной на частоту этого события среди всех ВТЭО в группе. В группе получавших эноксапарин эта величина была почти на 2000 руб. меньше. Стоимость госпитализации больных с ВТЭО на каждые 100 больных, у которых осуществлялась профилактика эноксапарином, составила 61 067,32 руб. (Средняя стоимость госпитализации × Количество больных с ВТЭО на каждые 100 пациентов в группе), а для группы НФГ этот параметр оказался в 2,35 раза выше (см. табл. 3).

Таким образом, стоимость затрат на госпитализацию больных с ВТЭО при осуществлении профилактики НФГ в 2,35 раза выше, чем при использовании для этих же целей эноксапарина (на каждые 100 больных).

Стоимость затрат на госпитализацию больных без ВТЭО на 100 человек, получивших профилактику, была практически равной в группах эноксапарина и НФГ при определении ее как стоимость одной госпитализации без ВТЭО × количество больных, не имевших ВТЭО, в группе на каждые 100 пациентов (см. табл. 3).

Средняя стоимость лечения ВТЭО складывается из суммы стоимости лечения каждого ВТЭО, умноженной на его частоту в группе. Закономерно, что в связи с более высокой частотой ВТЭО в группе НФГ затраты на такое лечение были в 2,31 раза выше, чем в группе эноксапарина, и составили 167 698,57 руб. (см. табл. 3).

Суммарные стоимости в группах, включавшие стоимость профилактических препаратов (гепаринов), госпитализаций и лечения ВТЭО на 100 пациентов объединенного риска, оказались практически одинаковыми (см. табл. 3, рис. 1).

Суммарные затраты на профилактику ВТЭО и лечение развившихся осложнений у хирургических больных при использовании эноксапарина и НФГ практически одинаковы при том условии, что утилитарная стоимость НФГ ниже, чем стоимость эноксапарина.

Параметр «стоимость-эффективность» для эноксапарина несколько ниже, чем для НФГ - 34 318 и 35 162 руб. соответственно, что может свидетельствовать об экономичности эноксапарина, поскольку его утилитарная стоимость, как уже упоминалось выше, значительно превышает таковую НФГ. Действительно, расходы на НФГ занимают в структуре общих расходов не более 1% (рис. 2).

При расчете объема неэффективных затрат использован коэффициент, определенный как отношение стоимости ВТЭО к таковой у больных без ВТЭО (на 100 человек, получивших профилактику). Коэффициент неэффективных затрат, характеризующий объем потраченных ресурсов на неэффективную программу, в 2,29 раза выше для НФГ в сравнении с эноксапарином (0,032 и 0,014 соответственно) (см. табл. 3).

Совокупность полученных при клинико-экономической экспертизе результатов профилактики ВТЭО в реальной хирургической практике в отечественных условиях свидетельствует о том, что эноксапарин имеет определенные преимущества по сравнению с НФГ, поскольку:

эффективность НФГ по профилактике ВТЭО ниже, чем эффективность эноксапарина;

затраты на госпитализацию и коррекцию ВТЭО, развившихся при применении НФГ, выше;

затраты на неэффективную профилактику выше при стратегии с применением НФГ.

Ограничения исследования:

Клинико-экономическая экспертиза проведена ретроспективно на основании анализа специально разработанных карт пациента без учета стоимостей хирургического вмешательства, дифференцированной стоимости койко-дня в зависимости от профиля отделения и региональных особенностей.

Конфликт интересов: И.А. Золотухин, А.И. Кириенко сообщают о получении гонораров за чтение лекций от компании «Sanofi Aventis», других взаимоотношений с компанией, ее дилерами и дистрибьюторами (родственные связи, владение акциями) указанные авторы не имеют.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.С.К., М.Л., Ю.Б., А.И.К.

Сбор и обработка материала: А.С.К., М.Л., Ю.Б., А.А., И.З.

Статистическая обработка: А.С.К., М.Л., Ю.Б.

Написание текста: А.С.К., М.Л., Ю.Б., И.З.

Редактирование: А.С.К., М.Л., Ю.Б., А.И.К.

Исследование проведено в рамках Приоритетного направления развития №4 (раздел «Хирургия») ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Минсоцразвития «Диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».

Проект «Территория безопасности» реализуется при организационной и финансовой поддержке Ассоциации флебологов России и компании «Sanofi Aventis».