Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), представляют глобальную проблему современной медицины, являясь одной из основных причин смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах [1, 2]. С проблемой ВТЭО сталкиваются врачи различных специальностей как хирургического, так и терапевтического профиля. Венозные тромбозы - частое осложнение различных оперативных вмешательств, травм, беременности и послеродового периода, а также многих острых и хронических заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт, острые инфекции, злокачественные новообразования и т.д.). Частота возникновения ВТЭО в общей популяции составляет 1-2 случая на 1000 населения в год [3-5]. Фатальная ТЭЛА занимает третье место в структуре причин внезапной смерти [6]. Только в США от ТЭЛА ежегодно умирают около 300 000 человек [7]. Результаты недавно опубликованного эпидемиологического исследования, проведенного в 6 странах Европы, показали, что в 2004 г. в них зарегистрировано 370 012 смертей от ВТЭО [8]. При этом за последние 25 лет снижения заболеваемости и смертности от ВТЭО не наблюдается [4].

Современные подходы к лечению ТГВ/ТЭЛА предусматривают использование антикоагулянтной и тромболитической терапии. При ТЭЛА с высоким риском смерти рекомендована тромболитическая терапия, при ТЭЛА среднего и низкого риска показано назначение нефракционированного (НФГ) или низкомолекулярного (НМГ) гепарина или фондапаринукса [9, 10]. Стратегия лечения изолированного ТГВ такая же, как и в случае ТЭЛА невысокого риска, и предполагает использование НФГ/НМГ или фондапаринукса. Традиционно парентеральные антикоагулянты применяют коротким курсом (5-7 дней) с последующим переходом на прием антагонистов витамина К (АВК) [10].

При использовании НФГ существуют трудности, связанные с обеспечением адекватной антикоагуляции в начале терапии. Исследования ESSENCE, INTERACT, SYNERGY продемонстрировали, что более чем у 68% больных с острым коронарным синдромом значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) не достигали терапевтического диапазона в первые 12 ч лечения [11-13]. Похожие результаты были получены у больных ВТЭО. По данным E. Hylek и соавт. [14], при длительности терапии НФГ не менее 3 дней только у 7% больных значения АЧТВ соответствовали терапевтическому диапазону в каждый из 4 последовательных дней лечения. Хотя для больных с ТГВ/ТЭЛА допускается лечение НФГ без контроля АЧТВ, оно менее эффективно. Именно с субтерапевтическими значениями АЧТВ в первые 24 ч лечения ассоциирована более высокая частота рецидивов ВТЭО [15].

Данная проблема обусловлена биологическими и фармакокинетическими свойствами НФГ, прежде всего низкой биодоступностью (около 30% после подкожной инъекции) и плохо предсказуемым антикоагулянтным эффектом, а необходимость контроля АЧТВ не позволяет применять НФГ амбулаторно [16]. НМГ, одним из представителей семейства которых является эноксапарин, обладают рядом преимуществ перед НФГ [17]. Высокая биодоступность НМГ позволяет сразу достичь адекватной антикоагуляции и получить быстрый эффект. Также ценным свойством НМГ является возможность их амбулаторного использования без контроля АЧТВ. В настоящее время проблема эффективности и безопасности длительного (до 1 мес) применения лечебных доз НМГ в амбулаторных условиях изучена недостаточно.

Цель исследования - выяснить, улучшит ли продление терапии НМГ до 1 мес с дальнейшим переходом на прием АВК эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у больных ВТЭО за 6-месячный период наблюдения.

Представлены результаты проспективного наблюдения на протяжении 6 мес за 97 больными (66 мужчин, 31 женщина) в возрасте 18-76 лет (в среднем 54 года), госпитализированными с первым или повторным эпизодом ТГВ/ТЭЛА, не имевшими противопоказаний для антикоагулянтной терапии. В исследование не включали больных с известной непереносимостью или аллергическими реакциями на антикоагулянты, с геморрагическими осложнениями в анамнезе, наличием заболеваний или состояний, потенциально опасных развитием кровотечений, а также при невозможности адекватного контроля над терапией.

В зависимости от характера терапии больных разделили на две группы. Пациенты 1-й группы (n=71) получали стандартную терапию - НФГ в течение 10-14 дней с последующим переходом на прием варфарина (варфарин, «Nycomed»). Нагрузочную дозу варфарина 5,0-7,5 мг назначали до окончания курса гепаринотерапии. Международное нормализованное отношение (МНО) определяли на 3-й день терапии варфарином. Далее дозу подбирали с учетом уровня МНО (контроль каждые 2-3 дня) до достижения целевых показателей (2,0-3,0). При значениях МНО≥2,0 НФГ отменяли. После получения двух последовательных значений МНО в пределах терапевтического диапазона (2,0-3,0) дозу варфарина считали подобранной, следующий контроль МНО осуществляли через 1 мес.

Больным 2-й группы (n=26) вместо НФГ назначали эноксапарин (Клексан, «Sanofi-Aventis») в лечебной дозе (1 мг/кг каждые 12 ч) не менее 30 дней. Терапию эноксапарином начинали в стационаре и продолжали в амбулаторных условиях до 1 мес, затем больных переводили на прием варфарина по стандартной схеме. Таким образом, начиная со 2-го месяца лечения пациенты обеих групп принимали варфарин. Длительность антикоагулянтной терапии составила 6 мес.

Больным с массивной ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой проводили тромболитическую терапию: в 5 случаях использовали стрептокиназу (болюс 250 000 ЕД, затем внутривенная инфузия 100 000 ЕД/ч в течение 72 ч) и в одном - проурокиназу (болюс 2 000 000 ЕД, затем инфузия 6 000 000 ЕД в течение 1 ч). Каждому третьему пациенту были выполнены оперативные вмешательства: имплантация кава-фильтра в нижнюю полую вену в 21 случае, пликация нижней полой вены - в 3, тромбэктомия - в 3, перевязка поверхностной бедренной вены - в 8, удаление съемного кава-фильтра - в 2 наблюдениях.

Клиническая характеристика больных. Длительность симптомов ТГВ/ТЭЛА на момент госпитализации составила в среднем 10 дней (от 3 до 20 дней). Изолированный ТГВ был у 68 (70,1%) больных, изолированная ТЭЛА - у 2 (2,1%), сочетание ТГВ и ТЭЛА - у 27 (27,8%). Настоящий эпизод ТГВ/ТЭЛА был повторным у 32 (33,0%) человек. Подавляющее большинство (91%) больных имели ТГВ нижних конечностей, 7% - верхних. У пациентов с ТГВ нижних конечностей преобладала (89%) проксимальная локализация тромбоза. Двусторонний ТГВ нижних конечностей был у 15 (15,5%) человек. В табл. 1

Всем больным исходно, а также через 1 и 6 мес от начала антикоагулянтной терапии выполняли ультразвуковое ангиосканирование и определяли уровень Д-димера. У больных, получавших варфарин, включение в исследование с проведением ультразвукового ангиосканирования и измерением Д-димера происходило сразу после выписки из стационара, у пациентов из 2-й группы - в период стационарного лечения.

Больных наблюдали 6 мес. При стабильных показателях МНО контакты с пациентами и контроль МНО осуществляли 1 раз в месяц. В случае выхода МНО за рамки терапевтического диапазона при очередном контроле и изменении в связи с этим дозы варфарина следующий контроль МНО проводили через 1 нед. В течение всего периода наблюдения больные имели возможность контакта с врачом по телефону. Все пациенты получили памятку о возможных побочных эффектах, лекарственных взаимодействиях варфарина и поведении в случае возникновения кровотечения. Результаты оценивали по следующим критериям: рецидивы ТГВ/ТЭЛА; геморрагические осложнения (ГО). Диагностику рецидивов ТГВ/ТЭЛА проводили в соответствии с существующими рекомендациями [9, 10, 18]. ГО разделяли на большие и малые кровотечения, согласно классификации, предложенной S. Fihn и соавт. [19].

Ультразвуковое исследование конечностей выполняли на аппарате PHILIPS EnVisor HD (США). При этом оценивали наличие или отсутствие тромбоза глубоких вен и количество пораженных венозных сегментов. При подсчете числа сегментов их общее количество в каждой группе принимали за 100%, число участков с окклюзией или реканализацией выражали в процентах от общего количества сегментов.

Содержание в крови Д-димера определяли методом латексной агглютинации с использованием наборов реактивов STA LIATEST D-DI («Diagnostica Stago»). Нормальное значение Д-димера <0,5 мкг/мл.

Об адекватности 6-месячной антикоагулянтной терапии судили на основании следующих показателей: минимальное и максимальное значения МНО в течение 6 мес лечения; размах МНО (разница между максимальным и минимальным значениями МНО); σ МНО (показатель, отражающий разброс значений МНО от измерения к измерению в течение 6 мес терапии); частота эпизодов повышения МНО >4,0; процент всех измерений МНО в период 6 мес антикоагулянтной терапии, находившихся в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0-3,0), не достигавших целевых значений (МНО<2,0) или превышавших их (МНО>3,0).

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программы SPSS 11.5 for Windows. Результаты представлены как медиана (25-75-й процентиль). Использовали методы непараметрической статистики. Для сравнения двух групп применяли U-критерий Манна-Уитни и двусторонний точный тест Фишера, для оценки динамики показателей внутри групп на фоне терапии - критерий Вилкоксона для зависимых выборок. Для выявления взаимосвязей между признаками использовали корреляционный анализ по Спирмену. Для поиска прогностических факторов эффективности антикоагулянтной терапии применяли прямой пошаговый алгоритм (Forward Wald) бинарной логистической регрессии. В регрессионную модель включали показатели, имевшие по данным однофакторного анализа значение р<0,05. Статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне p<0,05.

Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, частоте факторов риска ВТЭО и основным клинико-анамнестическим показателям. В 1-й группе было больше мужчин - 78% против 42% во 2-й группе (р=0,003). У больных, получавших эноксапарин (2-я группа), реже отмечали ТГВ нижних конечностей - 77% против 96% в 1-й группе (р=0,01), поскольку в этой группе несколько чаще наблюдали ТГВ верхних конечностей (15% против 4%, р=0,08), у 2 (8%) больных с эпизодом ТЭЛА признаков ТГВ выявлено не было.

Начиная со 2-го месяца антикоагулянтной терапии больные обеих групп получали одинаковое лечение - варфарин в индивидуально подобранной дозе. Показатели, характеризующие адекватность терапии в течение 6 мес, отражены в табл. 2.

Исходно больные обеих групп были сопоставимы по характеру, локализации тромбоза и количеству пораженных венозных сегментов. Как через 1 мес, так и через 6 мес лечения число окклюзированных участков было значимо меньше во 2-й группе (рис. 2, а).

Частота рецидивов ВТЭО в течение 1-го месяца лечения антикоагулянтами была одинаковой - 1 (1,4%) эпизод ТГВ в 1-й и 1 (3,8%) - во 2-й группе (рис. 3).

Частота ГО в 1-й месяц лечения также не различалась - 5 (7%) и 2 (7,7%) случая в 1-й и 2-й группах соответственно (р=1,0). В 1-й группе ГО были представлены носовым кровотечением у 1 больного, подкожными гематомами - у 3, кровоточивостью десен - у 1 человека. Во 2-й группе у 2 больных развилась гематурия на фоне сопутствующего нефролитиаза.Все геморрагии были расценены как малые кровотечения. Ни один геморрагический эпизод не потребовал отмены варфарина или эноксапарина. Суммарная частота ГО в течение 6 мес лечения у всех больных составила 20,8%.

Терапия эноксапарином в течение 1 мес не вызывала тромбоцитопению. Количество тромбоцитов в процессе лечения практически не изменилось - 236 (185-283)·10⁹/л до начала терапии и 244 (222-284) ·10⁹/л - на 3-й неделе лечения (р=0,37). В 1-й группе прием варфарина был прекращен у 2 больных. В одном случае препарат был отменен через 5 мес лечения из-за возникновения ишемического (некардиоэмболического) инсульта у больного 68 лет, страдавшего артериальной гипертонией. У второго больного прием варфарина прекратили через 2 мес в связи с высоким риском внутричерепного кровоизлияния. Причиной отмены стало обнаружение артериовенозной мальформации головного мозга как потенциального источника кровотечения.

Уровень Д-димера исходно был повышен в обеих группах. У больных, получавших эноксапарин (2-я группа), он оказался существенно выше - 1,5 (0,71-2,75) мкг/мл против 0,89 (0,42-1,7) мкг/мл в 1-й группе (р=0,035) (рис. 4).

Всего рецидив ТГВ в течение полугода лечения антикоагулянтами возник в 7 (7,2%) наблюдений. Больные с наличием (n=7) и отсутствием (n=90) рецидива ТГВ не различались по полу, возрасту, клинико-анамнестическим показателям, частоте факторов риска ВТЭО и уровню достигнутой антикоагуляции. По данным однофакторного анализа, с возникновением рецидива ТГВ ассоциировались повышенный уровень Д-димера через 1 мес лечения (р<0,001) и любое повышение уровня Д-димера на протяжении 6 мес антикоагулянтной терапии (р=0,01). Эти параметры были включены в пошаговый регрессионный анализ, результаты которого показали, что прогностическим фактором возникновения рецидива ТГВ в течение 6 мес терапии является только повышенный уровень Д-димера через 1 мес лечения антикоагулянтами (см. табл. 3).

Через 6 мес антикоагулянтной терапии у 18 (19%) больных сохранялась окклюзия хотя бы в одной глубокой вене. Группы больных с наличием (n=18) и отсутствием (n=77) окклюзий через 6 мес лечения антикоагулянтами были сопоставимы по возрасту, клинико-анамнестическим показателям и частоте факторов риска ВТЭО.

По данным однофакторного анализа, с наличием резидуальной окклюзии через 6 мес антикоагулянтной терапии ассоциировались 8 показателей. Ими оказались мужской пол (р=0,038); повышенный уровень Д-димера через 1 мес лечения (р=0,002); любое повышение уровня Д-димера в течение 6 мес антикоагулянтной терапии (р=0,024); общее количество окклюзированных вен >5 исходно (р=0,006) и через 1 мес лечения (р<0,001); наличие венозных окклюзий исходно (р=0,001) и через 1 мес терапии (р<0,001); минимальное значение МНО <1,21 в течение 6 мес лечения (р=0,004). С отсутствием окклюзий через 6 мес ассоциировалось использование эноксапарина в 1-й месяц лечения (р=0,033). Указанные 9 параметров включили в пошаговый регрессионный анализ, по данным которого было установлено, что повышенный уровень Д-димера и наличие венозных окклюзий через 1 мес лечения являются прогностическими факторами сохранения окклюзий через 6 мес антикоагулянтной терапии (см. табл. 3).

Традиционная терапия ВТЭО, включающая короткий курс НФГ/НМГ или фондапаринукса с последующим приемом АВК, достаточно эффективна, однако не лишена недостатков. Основной проблемой при использовании НФГ является низкая биодоступность, из-за которой значения АЧТВ не достигают терапевтического диапазона у большинства пациентов. Терапия АВК, в частности варфарином, также имеет ряд особенностей, ограничивающих их применение. К ним относятся узкое терапевтическое окно, необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и регулярного контроля МНО, а также серьезные кровотечения, частота возникновения которых составляет 1-3% в год. Кроме того, действие варфарина наступает не сразу (через 12-72 ч), а насыщение препаратом в среднем заканчивается к 8-му дню. Перевод больных с парентеральных антикоагулянтов на прием АВК достаточно сложен, и не всегда удается быстро достичь адекватных значений МНО.

Одной из проблем терапии АВК является нестабильность значений МНО при длительном лечении. Наше исследование показало, что первые 6 мес антикоагулянтной терапии характеризуются недостаточно стабильным уровнем антикоагуляции. Только 50% всех измерений МНО в течение 6 мес лечения находились в пределах терапевтического диапазона (2,0-3,0), каждый третий показатель МНО не достигал целевого уровня, а 10% всех измерений МНО превышали верхнюю границу целевых значений. Более ¹/₄ больных имели как минимум один эпизод повышения МНО более 4,0 в течение 6 мес лечения. Применение варфарина, а точнее, НФГ с переходом на прием варфарина, не позволяет в короткие сроки обеспечить адекватный уровень антикоагуляции у большинства пациентов. Полученные нами данные совпадают с результатами исследования ACTIVE W [20], по данным которого у больных мерцательной аритмией, ранее не получавших АВК, преимущества варфарина в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений проявляются только через 6 мес лечения. Между тем достижение адекватной антикоагуляции особенно важно на начальном этапе лечения, когда тромб «свежий».

Именно поэтому в качестве антикоагулянта для начальной терапии ВТЭО мы выбрали эноксапарин и увеличили стандартный срок его применения до 1 мес. Мы предположили, что использование НМГ, превосходящего НФГ по биодоступности и оказывающего более предсказуемое антикоагулянтное действие, позволит быстрее обеспечить адекватный и стабильный уровень антикоагуляции и поэтому окажется эффективнее традиционной терапии. Кроме того, имеется опыт увеличения сроков лечения НМГ у больных ВТЭО, возникшими на фоне онкологической патологии [21].

Мы не встретили в доступной литературе ни одного исследования с аналогичным дизайном. Притом, что клиническая эффективность НМГ при лечении ВТЭО была продемонстрирована многими авторами, во всех известных на сегодняшний день исследованиях длительность применения НМГ составляла 5-14 дней или 3 мес и более. В настоящей статье не обсуждались сравнительные эффективность и безопасность варфарина и эноксапарина в 1-й месяц лечения. Эти вопросы были подробно освещены в одной из наших предыдущих статей [22]. Результаты, изложенные в настоящей статье, показывают, что преимущества, полученные от продления лечения эноксапарином до 1 мес, сохраняются на протяжении полугода при условии продолжающейся терапии варфарином.

Несмотря на использование антикоагулянтов, перенесенный ТГВ, независимо от его причины, создает гемодинамические предпосылки для рецидива. Так, частота рецидивов ВТЭО достигает 25% за 5 лет и 30% за 10 лет наблюдения [23]. Многочисленные исследования, посвященные проблемам вторичной профилактики ВТЭО, показали, что частота рецидивов в течение первых 6 мес лечения варьирует от 4,2 до 10,1%. Результаты этих исследований были систематизированы в недавно опубликованной статье T. Zhu и соавт. [24]. Авторы проанализировали данные более 30 исследований, включивших несколько тысяч больных с различными факторами риска рецидива ВТЭО. В большинстве исследований антикоагулянтная терапия не была стандартизирована и имела разную продолжительность (минимум 3 мес). При этом оценивали суммарную частоту рецидивов ВТЭО как в период лечения антикоагулянтами, так и после прекращения терапии. В нашей работе была изучена частота рецидивов ВТЭО в течение первых 6 мес антикоагулянтной терапии. Тем не менее наши данные о частоте рецидива ВТЭО не противоречат результатам этих исследований.

Известны прогностические факторы рецидива ВТЭО. К ним относят пожилой возраст, рак, антифосфолипидный синдром, ожирение, повышенный уровень Д-димера, резидуальный венозный тромбоз, врожденные тромбофилии, кардиоваскулярные факторы риска и ряд других [23-28]. Однако при определении этих критериев не учитывали прекращение или продолжение антикоагулянтной терапии, а также ее длительность. Мы провели поиск прогностических факторов рецидива ВТЭО у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию в течение 6 мес. Единственным прогностическим фактором рецидива ТГВ в течение полугода антикоагулянтной терапии оказался повышенный уровень Д-димера через 1 мес лечения.

Резидуальные изменения глубоких вен также являются одним из прогностических факторов рецидива ВТЭО [28-31]. По данным P. Prandoni и соавт. [28], полное восстановление проходимости глубоких вен через 6 мес лечения происходит только у 38,8% больных, при этом относительный риск рецидива ВТЭО при наличии резидуальных изменений составляет 2,4 (95% ДИ 1,3-4,4). По нашим данным, через полгода антикоагулянтной терапии у 85% больных сохраняются изменения в глубоких венах, а в 19% случаев они носят окклюзивный характер. Многофакторный анализ показал, что прогностическими факторами сохранения окклюзивных изменений через 6 мес антикоагулянтной терапии являются повышенный уровень Д-димера и наличие венозных окклюзий через 1 мес лечения. Наше исследование продемонстрировало, что наличие окклюзий венозных сегментов через 1 мес лечения в 14 раз повышает вероятность сохранения обструкции и через полгода антикоагулянтной терапии. Похожие результаты приводят D. Poli и соавт. [32]. Авторы считают, что комбинация нескольких факторов, таких как повышенный уровень Д-димера и фрагмента протромбина F1+2, а также резидуальные венозные окклюзии, является прогностическим фактором рецидива ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии.

Д-димер - продукт деградации поперечно-сшитого фибрина. Хорошо известны его диагностические возможности, в частности отрицательное предсказательное значение для исключения ВТЭО. В последние годы опубликован ряд работ о прогностической роли Д-димера. Считается, что повышенный уровень Д-димера может указывать на возникновение рецидива ВТЭО [33-37]. Во всех проведенных исследованиях содержание Д-димера оценивали после прекращения терапии АВК. В нашем исследовании на основе мониторинга содержания Д-димера в период 6-месячной антикоагулянтной терапии была подтверждена его прогностическая значимость. Мы установили, что повышенный уровень Д-димера через 1 мес лечения является прогностическим фактором рецидива ТГВ и сохранения венозных окклюзий у больных ВТЭО, получающих 6-месячную антикоагулянтную терапию. Кроме того, мы показали, что исходный уровень Д-димера зависит от длительности существования симптомов ТГВ/ТЭЛА (от «возраста» тромба), а лечение антикоагулянтами способствует снижению содержания Д-димера у большинства больных.

По результатам 6-месячного наблюдения, только у 7 (7,2%) из 97 больных антикоагулянтная терапия была расценена как «достаточная», прием АВК был прекращен. Мы отменили варфарин только пациентам с первым эпизодом ТГВ/ТЭЛА, нормальным уровнем Д-димера и отсутствием признаков тромбоза в глубоких венах по данным ультразвукового дуплексного ангиосканирования.

Итак, наша работа демонстрирует, что эффективность 1-го месяца лечения определяет дальнейший прогноз у больных ВТЭО. Принципиально важными задачами 1-го месяца терапии являются устранение тромботических окклюзий глубоких вен и нормализация повышенного уровня Д-димера. Для решения указанных задач, по нашему мнению, выбор эноксапарина в качестве антикоагулянта для начальной терапии, а также продление лечения эноксапарином до 1 мес представляется целесообразным. Использование эноксапарина в 1-й месяц лечения ассоциировалось с отсутствием резидуальных окклюзий через 6 мес антикоагулянтной терапии. Также у больных, получавших эноксапарин, выявлена тенденция к меньшей частоте рецидивов ТГВ.

Антикоагулянтная терапия является эффективным средством вторичной профилактики ВТЭО. Об этом свидетельствуют небольшая (7,2%) частота рецидивов ТГВ и отсутствие повторных эпизодов ТЭЛА в течение 6 мес наблюдения. Однако у большинства больных через полгода терапии сохраняются резидуальные изменения глубоких вен, а в 19% случаев сохраняются венозные окклюзии. Кроме того, через 6 мес лечения у 10% больных сохраняется повышенный уровень Д-димера. Таким образом, наши данные указывают на то, что для большинства больных 6-месячная антикоагулянтная терапия является недостаточной, и подтверждают необходимость более длительного применения антикоагулянтов.

1. Выбор эноксапарина в качестве антикоагулянта у больных ВТЭО и продление терапии до 1 мес имеют преимущества перед стандартной терапией НФГ не менее 5 дней с дальнейшим переходом на АВК, так как позволяют быстрее создать адекватную антикоагуляцию.

2. Повышенный уровень Д-димера через 1 мес от начала лечения является прогностическим фактором рецидива ТГВ и одним из предикторов сохранения венозных окклюзий в течение 6 месяцев терапии антикоагулянтами.

3. Создание адекватной антикоагуляции в 1-й месяц лечения больных ВТЭО влияет на исходы заболевания. Нормализация уровня Д-димера и разрешение тромботических окклюзий глубоких вен в течение 1-го месяца антикоагулянтной терапии улучшают прогноз.