Введение
До настоящего времени острый панкреатит (ОП) остается одним из самых распространенных ургентных хирургических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Из общей выборки примерно в 80% случаев ОП протекает в виде легкой отечной формы, однако примерно у 20% пациентов диагностируется тяжелое течение с некрозом поджелудочной железы, сопряженное с высокой вероятностью инфицирования патологических очагов и развитием органной дисфункции или синдрома полиорганной недостаточности [1—3]. При панкреонекрозе (ПН) летальность может достигать 50—80%, при этом наиболее высокая смертность наблюдается у больных с инфицированным ПН [4—7].
Инфицирование патологических объемных образований при ПН приводит к активации синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), который сопровождается дисбалансом в системе гемостаза, что проявляется нарушением перфузии не только поджелудочной железы, но и других органов, повышением риска развития тромбоэмболических осложнений [8—10].
Одним из направлений снижения вероятности инфицирования и выраженности ССВО является минимизация травматизма при необходимости применения активной хирургической тактики лечения больных ПН. Доказано, что максимальная отсрочка и использование малоинвазивных технологий снижают частоту развития гнойно-септических осложнений (ГСО), улучшают исход лечения и снижают длительность пребывания больных в стационаре [11—16]. Например, W. Bugiantella и соавт. (2016) [17] доказали, что снижение травматизма хирургических и эндоскопических вмешательств сопровождается уменьшением как активности ССВО, так и шансов инфицирования.
Для снижения риска развития ГСО предлагаются различные варианты консервативной терапии и эндоскопической коррекции. В том числе существует значительное количество публикаций, посвященных применению эндоскопических транспапиллярных вмешательств (ЭТПВ) у больных с тяжелым ОП, но до настоящего времени нет единого подхода к оценке целесообразности и сроков применения различных видов ЭТПВ для снижения риска инфицирования перипанкреатических патологических образований. В то же время эффективность ЭТПВ как метода профилактики инфицирования может зависеть не только от характера и сроков ЭТПВ, но и от этиологии ПН, возраста и пола пациента, коморбидного фона и других предикторов. Поэтому, по нашему мнению, необходимо продолжить исследования в данном направлении.
Цель исследования — определение влияния выполнения различных видов ЭТПВ на вероятность развития ГСО у больных билиарным (БПН) и алкогольно-алиментарным ПН (ААПН).
Материал и методы
В период с 2013 по 2022 г. на базах кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России проведено когортное исследование результатов лечения 488 пациентов (мужчин и женщин, возраст от 18 до 84 лет) с БПН или ААПН. Исследование, которое было одобрено региональным независимым этическим комитетом (IRB 00005839 IORG 0004900 [ref: 178/2012/12/11] (Заключение ЛЭК №178 от 11.12.12)), состояло из двух этапов: ретроспективного (n=382) и проспективного (n=106). Во время проспективного этапа у всех больных было получено письменное информированное согласие на включение их в исследование и публикацию полученных результатов.
У отдельных пациентов, включенных в исследование, реализовалась активная хирургическая и эндоскопическая тактика лечения с выполнением «открытых» хирургических, лапароскопических или ЭТПВ. Одной из задач данного исследования было изучение влияния выполнения ранних ЭТПВ (эндоскопической папиллосфинктеротомии — ЭПСТ и/или стентирования главного панкреатического протока — СГПП) на частоту развития ГСО. Для выполнения этой задачи были определены критерии включения и исключения пациентов из исследования.
Критерии включения: 1) БПН или ААПН; 2) возраст 18 лет и старше.
Критерии исключения: 1) длительность пребывания в стационаре <2 нед; 2) хирургическое или лапароскопическое вмешательство в первые 2 нед пребывания в стационаре.
Исходя из критериев включения/исключения, из исследования исключены данные о 227 больных. Переведены в другое лечебно-профилактическое учреждение 4 пациента, в первые 2 нед пребывания в стационаре умерли 10 больных, в этот же период были выполнены хирургические или лапароскопические вмешательства у 62 и 151 пациента соответственно. В итоге проанализированы результаты лечения 261 больного.
В зависимости от этиологии ПН все пациенты были разделены на 2 группы. В БПН-группу (n=44) и ААПН-группу (n=217) включены больные с БПН и ААПН соответственно. У пациентов с БПН диагностировали клинические признаки желчной гипертензии: холедохолитиаз и/или дисфункцию сфинктера Одди с увеличением диаметра общего желчного протока >8 мм. У больных с ААПН обнаруживалась связь дебюта заболевания с алкогольным эксцессом или погрешностями в диете в отсутствие признаков желчной гипертензии.
Первичной конечной точкой считали развитие ГСО, которое подтверждалось динамикой состояния пациента (SOFA), результатами лабораторного мониторинга (динамика лейкоцитарной формулы и уровня провоспалительных цитокинов, уровень прокальцитонина, бактериологическое исследование (посев) крови и содержимого парапанкреатических патологических объемных образований) и инструментального контроля (тонкоигольная пункция объемных образований с ультразвуковой навигацией, компьютерная томография и др.).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26.0 («IBM Corporation», США). Так как разброс количественных показателей большинства переменных отличался от нормального распределения, для описательной и сравнительной статистики применяли параметры медианы (Me) с межквартильным интервалом (IQR). При сравнении несвязанных групп использовали критерий U Манна—Уитни для количественных значений и точный критерий Фишера (F) для номинальных переменных. При поиске значимой модели для определения вероятности развития ГСО использовали бинарный логистический регрессионный анализ. Для оценки качества предлагаемой прогностической модели и поиска значения порога классификации, позволяющего выявлять пациентов с высокой вероятностью инфицирования патологических объемных образований, применяли ROC-анализ. При сравнительном анализе различие групп считали статистически значимым при p<0,05.
Результаты исследования
Для исключения систематических ошибок при анализе результатов лечения проведен сравнительный анализ клинических и демографических переменных пациентов с БПН и ААПН (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительный анализ клинических и демографических переменных пациентов групп исследования
| Показатель | Группа исследования | p | |
| БПН (n=44) | ААПН (n=217) | ||
| Возраст, годы | 48 [35; 61] | 51 [36; 63,5] | 0,368 |
| Женщины | 21 (47,7) | 74 (34,1) | 0,087 |
| ИМТ, кг/м2 | 25,1 [22,6; 26,8] | 25,7 [21,8; 26,8] | 0,265 |
| SOFA, усл.ед. | 10,5 [8,5; 12,5] | 10 [8; 12] | 0,870 |
| Коморбидный фон: | |||
| индекс коморбидности Чарльсона, усл.ед. | 2 [1,5; 4,5] | 3 [1; 5] | 0,546 |
| ИБС | 15 (34,1) | 66 (30,4) | 0,631 |
| ПИКС | 3 (6,8) | 14 (6,5) | 0,928 |
| ГБ | 25 (56,8) | 100 (46,1) | 0,194 |
| СД | 1 (2,3) | 24 (11,1) | 0,071 |
| ХОБЛ | 3 (6,8) | 28 (12,9) | 0,255 |
| Лабораторные показатели: | |||
| гемоглобин, г/л | 144,5 [133,5; 152] | 141 [131; 153] | 0,492 |
| лейкоциты, ·109/л | 13,6 [10,5; 17,9] | 14,3 [10,5; 19,1] | 0,210 |
| тромбоциты, ·109/л | 169 [148,5; 249] | 209 [175; 290] | 0,224 |
| амилаза, ед/л | 678 [115; 2106] | 439,5 [100; 962,5] | 0,982 |
| мочевина, ммоль/л | 5,5 [4,5; 6,0] | 5 [3,3; 6,5] | 0,064 |
| креатинин, мкмоль/л | 94 [81,5; 96,5] | 86,5 [68; 94,5] | 0,238 |
| билирубин, мкмоль/л | 35 [14,5; 51,5] | 14 [11; 26] | <0,001* |
| СРБ, мг/л | 15,9 [14,5; 51,5] | 14 [11; 26] | 0,104 |
| Число умерших | 1 (2,3) | 6 (2,8) | 0,854 |
| Длительность пребывания в стационаре, сут | 25 [17; 33] | 18 [14; 29,5] | 0,005* |
Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) с межквартильным интервалом (IQR), среднего значения ± стандартное отклонение или абсолютного числа (%). БПН — билиарный панкреонекроз; ААПН — алкогольно-алиментарный панкреонекроз; ИМТ — индекс массы тела; SOFA — тяжесть состояния пациента; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный инфаркт миокарда; ГБ — гипертоническая болезнь; СД — сахарный диабет 2-го типа; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; СРБ — С-реактивный белок; * — статистически значимое различие.
Статистически значимого различия между сравниваемыми группами по возрасту и полу, тяжести физического состояния и коморбидного фона, индексу массы тела, характеру сопутствующей патологии и большинству результатов лабораторного контроля при госпитализации не выявлено. Группы при поступлении достоверно отличались только по уровню общего билирубина в плазме крови. Гипербилирубинемия на фоне желчной гипертензии была более характерна для больных БПН, чем для пациентов с ААПН (U=2972,5; p<0,001).
Проведен анализ частоты развития ГСО у пациентов с БПН и ААПН в зависимости от видов ЭТПВ, которые были выполнены в первые 2 нед пребывания в стационаре (табл. 2).
Таблица 2. Частота развития гнойно-септических осложнений в зависимости от этиологии панкреонекроза после различных видов ЭТПВ, n/N (%)
| Этиология ПН | Эндоскопическое транспапиллярное вмешательство | Точный критерий Фишера | |||||
| да | нет | ||||||
| ЭПСТ | СГПП | ЭПСТ+СГПП | итого | F | p | ||
| БПН | 0/8 (0,0) | 1/5 (20,0) | 5/23 (21,7) | 6/36 (16,7) | 7/8 (87,5) | –0,599 | <0,001 |
| ААПН | — | 24/116 (20,7) | — | 24/116 (20,7) | 37/101 (36,6) | –0,177 | 0,009 |
| Всего | 0/8 (0,0) | 25/121 (20,7) | 5/23 (21,7) | 30/152 (19,7) | 44/109 (40,4) | –0,226 | <0,001 |
Примечание. ПН — панкреонекроз; БПН — билиарный панкреонекроз; ААПН — алкогольно-алиментарный панкреонекроз; ЭПСТ — эндоскопическая папиллосфинктеротомия; СГПП — стентирование главного панкреатического протока.
При сравнении частоты инфицирования патологических образований статистически значимого различия между группами больных с БПН и ААПН не выявлено: 29,5% (13/44) случаев против 28,1% (61/217) случаев (F=0,012; p=0,847). У пациентов с БПН выполнялись или ЭПСТ, или СГПП, или ЭПСТ со СГПП в 18,2, 11,4 и 52,3% случаев соответственно. У больных ААПН из всего разнообразия ЭТПВ использовали только СГПП в 53,5% случаев. Доказано, что выполнение ЭПСТ и/или СГПП у пациентов с БПН и раннее СГПП у больных ААПН, по сравнению с консервативной тактикой лечения, способствовало достоверному снижению частоты развития ГСО в 5,2 раза (с 87,5 до 16,7% случаев; F=–0,599; p<0,001) и в 2,1 раза (с 40,4 до 19,7% случаев; F=–0,226; p<0,001) соответственно.
На частоту инфицирования патологических образований оказывали влияние и другие факторы: сроки выполнения ЭТПВ и характер анестезиологического обеспечения. Отсрочка выполнения ЭТПВ приводила к увеличению риска развития ГСО. Так, частота инфицирования патологических образований после выполнения ЭТПВ больным в 1-е сутки пребывания в стационаре составила 11,3% (7/62) случаев, в течение 3 сут — 14,6% (18/123) и в 1-ю неделю — 16,9% (22/130). Доказано, что эндоскопическая коррекция желчной и/или панкреатической гипертензии в 1-ю неделю пребывания в стационаре, по сравнению с более поздними сроками, достоверно снижала риск развития инфекционных осложнений с 36,4 до 16,9% (F=–0,172; p=0,034).
Следует также отметить, что при выполнении ЭТПВ у 69,1% (105/152) больных в качестве анестезиологического пособия применялась грудная эпидуральная аналгезия (ГЭА). По сравнению с пациентами, у которых ЭТПВ выполнялись с использованием других методов анестезии, частота инфицирования при выполнении ГЭА снизилась с 27,7% (13/47) случаев до 16,2% (17/105) (F= –0,133; p=0,101).
Для определения достоверной модели индивидуального риска инфицирования патологических образований проведен бинарный логистический регрессионный анализ, в который включены потенциально значимые клинико-демографические предикторы (табл. 3).
Таблица 3. Зависимость риска развития ОПП от клинико-демографических переменных
| Сводка для модели | ||||||||
| –2 Log | R2a | R2b | ||||||
| 172,017 | 0,255 | 0,360 | ||||||
| Переменные в уравнении | ||||||||
| Модель | B | SD | Вальд | p | Exp (B) | 95% ДИ для Exp (B) | ||
| Возраст | 0,030 | 0,013 | 5,166 | 0,023 | 1,030 | 1,01—1,06 | ||
| БПН | 0,245 | 0,491 | 0,248 | 0,618 | 1,277 | 0,49—3,34 | ||
| ДКД | 0,032 | 0,022 | 1,976 | 0,160 | 1,032 | 0,99—1,08 | ||
| ЭТПВ | –2,250 | 0,697 | 10,423 | 0,001 | 0,305 | 0,03—0,41 | ||
| Константа | –0,936 | 0,887 | 1,115 | 0,291 | 0,392 | |||
Примечание. БПН — билиарный панкреонекроз; ДКД — дооперационный койко-день; ЭТПВ — эндоскопическое транспапиллярное вмешательство; R2a — R-квадрат Кокса и Снелла; R2b — R-квадрат Нэйджелкерка.
Полученные результаты можно описать уравнением:
P=1/(1+EXP(0,936–0,03·XВозраст –0,245·XБПН–0,032·XДКД+2,25·XЭТПВ)),
где P — вероятность развития ГСО (%), EXP — экспонента заданного числа, XВозраст — возраст пациента (годы), XБПН — БПН (да =1, нет =0), XДКД — дооперационный койко-день (сут), XЭТПВ — ЭТПВ (да =1, нет =0).
Полученная логистическая регрессионная модель была статистически значимой (p<0,001). Значение коэффициента детерминации Найджелкерка указывало, что данная модель определяла 36,0% дисперсии вероятности развития ГСО. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, возраст, БПН (по сравнению с ААПН) и дооперационный койко-день имели прямую связь с вероятностью развития ГСО, а выполнение ЭТПВ — обратную. При анализе регрессионных коэффициентов определено, что увеличение возраста на 1 год или отсрочка выполнения ЭТПВ на 1 сут повышали шансы инфицирования на 3,0 или 3,2% соответственно. У пациентов с БПН вероятность развития ГСО была в 1,3 раза выше, чем с ААПН. В свою очередь выполнение ЭТПВ снижало риск инфицирования в 3,3 раза. Специфичность и чувствительность модели составили 77,3 и 75,0% соответственно.
Для определения валидности представленной модели был выполнен ROC-анализ взаимосвязи между прогностической и реальной (в данной выборке) частотой развития ГСО (см. рисунок).
ROC-кривая взаимосвязи расчетного и реального шансов инфицирования патологических образований при панкреонекрозе.
Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи реальной частоты развития ГСО и расчетных показателей, рассчитанных по представленной выше формуле, составила 0,824±0,03 с 95% доверительным интервалом от 0,755 до 0,893 усл.ед. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Пороговое значение расчетного уровня риска развития ГСО в точке отсечения (cut-off) было равно 19,1%. У пациентов с превышением этого порогового значения прогнозировался высокий риск инфицирования. Чувствительность и специфичность метода составили 83,9 и 74,2% соответственно.
Изучено также влияние раннего выполнения ЭТПВ на длительность пребывания в стационаре и летальность. Исходя из полученных результатов, доказано, что применение ЭТПВ достоверно снижало длительность пребывания в стационаре с 25,5 [16; 44] до 20 [13; 30,5] сут (p<0,001), но снижение летальности (с 2,8 до 2,6% случаев) было статистически незначимым (p=0,953).
Обсуждение
Одним из ведущих факторов, увеличивающих длительность пребывания в стационаре и летальность больных ПН, является инфицирование очагов некроза поджелудочной железы и парапанкреатических патологических объемных образований, которое сопряжено с риском развития сепсиса и ассоциированного с ним синдрома полиорганной недостаточности [5, 7, 10]. Это неблагоприятный вариант развития ПН, поскольку не только связан с увеличением материальных затрат, но и имеет негативные социальные последствия из-за снижения качества жизни больных после выписки из стационара [2, 6].
Изучая результаты лечения пациентов с ПН некоторых авторов, становится очевидным, что до настоящего времени нет единого общепризнанного мнения о влиянии ЭТПВ на частоту развития ГСО [10—12, 18]. В своем исследовании мы убедились, что раннее выполнение ЭТПВ достоверно снижает риск инфицирования патологических образований. После ЭПСТ и/или СГПП частота развития ГСО снизилась в 5,2 раза у больных БПН, а изолированное СГПП у пациентов с ААПН способствовало уменьшению этого показателя в 2,1 раза. Аналогичные результаты получили М.Д. Дибиров и соавт. (2020) [18] с объемом выборки 300 пациентов и И.С. Малков и соавт. (2021) [19], изучив результаты лечения 182 больных ПН. При этом ЭТПВ, по нашему мнению, необходимо выполнять в ранние сроки пребывания пациентов в стационаре, так как отсрочка на 1 сут приводит к увеличению риска инфицирования на 3,2%.
Этот эффект ЭТПВ, по нашему мнению, был связан с коррекцией желчной и панкреатической гипертензии, которая сопровождалась ограничением расширения зоны некроза поджелудочной железы, снижением токсемии и выраженности ССВО, на что указывали A. Bartholdy и соавт. (2020) [14], Y. Meng и соавт. (2022) [20], В.В. Можаровский и соавт. (2019) [21] и S. Harai и соавт. (2023) [22].
Следует отметить, что не все исследователи обнаружили этот профилактический эффект у СГПП. Так, H. Karjula и соавт. (2019) [23] и С.В. Новиков и соавт. (2022) [24] не обнаружили снижения частоты развития ГСО после установки панкреатического стента и отмечали сложности в выполнении этой манипуляции. Однако обращает внимание небольшой объем выборки (менее 30 пациентов), что, возможно, не позволило получить более достоверные результаты. Кроме того, у эндоскописта должен быть достаточный опыт выполнения ЭТПВ, который сопряжен с некоторыми техническими сложностями из-за отека парапапиллярной зоны у пациентов с ПН.
У нашего исследования есть некоторые ограничения. Во-первых, в него включены больные из одного региона, во-вторых, оно не включало пациентов, у которых были выполнены и другие эндоскопические вмешательства, в-третьих, оно не включало результаты лечения больных посттравматическим ПН, в-четвертых, не применялась рандомизация. В связи с этим необходимо проведение большого многоцентрового рандомизированного клинического исследования для повышения валидности полученных результатов.
Заключение
Ранние ЭТПВ статистически значимо снижают риск инфицирования патологических образований у пациентов с БПН и ААПН.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.И. Туровец, А.С. Попов, Н.Ш. Бурчуладзе
Сбор и обработка материала — А.В. Лопушков, В.В. Мандриков, Г.Г. Арутюнов, А.В. Китаева, Е.П. Строганова, Е.Г. Спиридонов, Е.Н. Зюбина, А.В. Воробьева
Написание текста — А.В. Лопушков
Редактирование — И.В. Михин
Participation of authors:
Concept and design of the study — M.I. Turovets, A.S. Popov, N.Sh. Burchuladze
Data collection and processing — A.V. Lopushkov, V.V. Mandrikov, G.G. Arutyunov, A.V. Kitaeva, E.P. Stroganova, E.G. Spiridonov, E.N. Zyubina, A.A. Vorobyova
Text writing — A.V. Lopushkov
Editing — I.V. Mikhin
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.