Поддерживающая иммуносупрессивная терапия при болезни Крона: приверженность пациента и ее влияние на эффективность лечения. Клинический случай

Болезнь Крона (БК) — это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может возникать в любом его отделе (от полости рта до ануса), однако чаще всего поражается подвздошная и/или ободочная кишка. БК характеризуется образованием глубоких трансмуральных язв в виде саркоидоподобных гранулем без очагов некроза, расположенных небольшими хаотичными сегментами, чередующимися с участками здоровой ткани [1].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о росте заболеваемости БК в мире. По последним данным, число случаев БК в Северной Америке составляет 201 на 100 тыс. населения, в Европе — 322 на 100 тыс. [2]. Распространенность этого заболевания в России, по данным Е.А. Белоусовой, составляет от 0,3 до 20,2 на 100 тыс. населения и приблизительно одинакова у мужчин и женщин [3]. Данная патология принадлежит к группе воспалительных заболеваний кишечника, к которой кроме БК относится и язвенный колит. Доказано, что БК ассоциирована с мутациями в генах NOD2, IL23R, ATG16L1, SLC39A8, FUT2, TYK2, IFIH1, SLAMF8, PLCG2 и др. [4], в результате которых нарушается способность генов активировать находящийся в эпителиоцитах ядерный фактор каппа-би (NF-κB).

NF-κB в неактивном виде не может стимулировать макрофаги вырабатывать интерлейкин (ИЛ)-22, поэтому у больных БК минимизированы его эффекты: снижен синтез альфа-дефензинов клетками Панета, уменьшено образование муцина бокаловидными клетками кишечника, а также ослаблена способность лизосом к аутофагии при слиянии с бактериальной клеткой.

Совокупность этих трех факторов определяет недостаточность барьерной функции эпителиоцитов и транслокации бактерий из просвета кишечника по эпителиальной ткани, где они фагоцитируются макрофагами.

Наивный Т-лимфоцит распознает данный макрофаг и под действием ИЛ-12 становится Th-1. В свою очередь Th-1 синтезирует провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), которые повышают проницаемость капилляров, вызывая отек стенки ЖКТ, и стимулируют положительный хемотаксис — приток нейтрофилов и макрофагов в эпицентр воспаления. Макрофаги синтезируют ИЛ-23, который способствует трансформации наивного T-лимфоцита в Th-17, а он стимулирует образование и выход в стенку кишки свободных кислородных радикалов и протеаз, вызывающих ее массивную деструкцию. Триггерами воспалительной реакции могут быть антигены Mycobacterium paratuberculosis, а также листерий или псевдомонад (рисунок).

Рис. Патогенез болезни Крона. Перевод из [6].

DC (ДК) — дендритные клетки; IFNγ — интерферон гамма; ILC — лимфоидные клетки врожденного иммунитета;Тһ — Т-хелпер; MAdCAM — молекула слизистого адрессина клеточной адгезии; CCR9 — рецептор хемокина С-С9; TNFα — фактор некроза опухоли альфа; ЅMAD-7 — гомологичный ген дрозофилы; MLN — медиастинальный лимфатический узел; TGFβ — трансформирующий фактор роста β; T-cell — T-клетка; α4β7 — β-7 субъединица интегрина α-4; ЅТАТ — сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции; ЈАК — янус-киназа; IL-R — рецептор интерлейкина; Reg-3-γ — регенерирующий белок 3 гамма.

Клинические проявления БК можно разделить на локальные и системные [5, 6]. Локальные характеризуются, как правило, поражением ЖКТ, проявляющимся тянущими болями в животе, синдромом мальабсорбции, в результате которого у пациента возникает нутритивная недостаточность и снижение массы тела, а дефицит всасывания микроэлементов, особенно таких как железо, витамин B₉ и витамин B₁₂, приводит к возникновению анемии [1]. Кроме того, к локальным проявлениям БК относятся диарея, образование стриктур, фистул (энтеро-энтеральных, энтеро-вагинальных, энтеро-везикальных), абсцессов и повышение риска развития колоректального рака [1].

Системные проявления связаны с массивным высвобождением провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α и характеризуются лихорадкой и другими проявлениями системной воспалительной реакции. Могут развиваться внекишечные проявления БК, такие как эписклерит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, спондилит, сакроилеит, первичный склерозирующий холангит, артериальные и венозные тромбозы [1].

«Золотым стандартом» диагностики БК является колоноскопия с биопсией. К эндоскопическим критериям диагностики БК относится наличие участков поражения слизистой оболочки, чередующихся с участками здоровой ткани, — симптом «булыжной мостовой» (характерно, но не патогномонично для БК). При морфологическом исследовании материала выявляются глубокие язвы, проникающие в мышечный и иногда в серозный слой, а также эпителиоидные гранулемы без очагов некроза [1].

Медикаментозная терапия при БК направлена на индукцию ремиссии и на длительное ее поддержание [1, 7].

Для БК характерны два возрастных пика заболеваемости — 20—30 лет и 60—70 лет, причем преимущественно заболевают молодые люди трудоспособного возраста и подростки [1]. В то же время молодой возраст ассоциирован с меньшей комплаентностью терапии: по данным некоторых исследований, 30—50% пациентов с БК не следуют рекомендациям врачей [8—10]. Несоблюдение пациентами режима лечения может привести к ряду осложнений, включая повышение риска развития инфекций, а также к росту частоты госпитализаций, необходимости эскалации терапии, снижению эффективности лечения и качества жизни пациентов [9]. Повышение приверженности пациентов терапии должно быть основано на понимании социально-экономических условий, психологического статуса пациента и доступности лечения. Улучшение соблюдения терапевтического режима предполагает постоянную поддержку со стороны медицинских работников и системы здравоохранения, а также повышение ответственности пациентов за свое здоровье.

Цель исследования — обосновать на примере клинического случая, что состояние клинической и эндоскопической ремиссии у пациентов с БК не является основанием для отмены поддерживающей иммуносупрессивной терапии, и обсудить методы повышения приверженности лечению.

Пациент Ю., 24 года, 18.02.2021 поступил в отделение гастроэнтерологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации с жалобами на тянущие боли в левой подвздошной области и внизу живота, послабление стула до 10 раз в сутки с примесью слизи, тенезмы.

Анамнез болезни. В 2018 г. пациенту установлен гистологически подтвержденный диагноз БК с поражением толстой кишки и терминального отдела тонкой кишки. С момента установления диагноза пациент получал терапию азатиоприном 150 мг, метилпреднизолоном 30 мг и месалазином 4 г/сут.

В августе 2019 г. в связи с обострением заболевания находился на стационарном лечении в отделении гастроэнтерологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, где было рекомендовано продолжить иммуносупрессивную терапию. Со слов пациента, в августе 2020 г. в Израиле ему провели колоноскопию и не обнаружили эндоскопических признаков воспаления, после чего пациент самостоятельно снизил дозу месалазина до 2 г в сутки, а метилпреднизолон и азатиоприн отменил. В течение полугода самочувствие было удовлетворительным, но 18.02.2021 пациент отметил появление указанных выше жалоб, начал прием адсорбентов, которые не дали эффекта, в связи с этим обратился за медицинской помощью и был госпитализирован.

Анамнез жизни. Наследственность не отягощена. Вредные привычки отрицает. Аллергологический анамнез отягощен: аллергия на пыль, пыльцу, пищевая аллергия на фрукты (бананы и груши) и овощи, аллергические реакции на медикаментозную терапию отрицает.

Объективный статус. При поступлении температура тела 36,6°C. Живот мягкий, болезненный при пальпации в левой подвздошной области и по ходу толстого кишечника. Симптомы раздражения брюшины отрицательные.

Обследование. Результаты лабораторного обследования представлены в таблице. В общем анализе крови выявлены лейкоцитоз, эозинофилия, тромбоцитоз, что соответствует активному воспалительному процессу. В биохимическом анализе крови обнаружено повышение концентрации амилазы (либо за счет кишечной фракции амилазы, либо вследствие воспалительного процесса в ткани поджелудочной железы). Высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) подтверждает наличие активного воспалительного процесса в организме, вызванного цитокинами ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α.

Результаты лабораторного обследования пациента Ю., выходящие за пределы референсных значений

Анализ кала на кальпротектин: >1000 мкг/г. Исследование кала на кишечные инфекции и токсины Clostridium difficile методом полимеразной цепной реакции показало отрицательный результат.

Приводим данные инструментальных исследований, в ходе которых были обнаружены патологические изменения.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости от 19.02.2021 выявлены умеренно выраженные признаки диффузных изменений поджелудочной железы.

При УЗИ толстой кишки от 19.02.2021 в проекции подпеченочного угла найдены признаки утолщения ее стенки.

При спиральной компьютерной томографии (СКТ) органов брюшной полости обнаружена КТ-картина сегментарного утолщения стенки восходящей ободочной кишки с некоторым уплотнением окружающей клетчатки.

В ходе эзофагогастродуоденоскопического исследования (ЭГДС) от 20.02.21 выявлена эндоскопическая картина эрозивного антрального гастрита, эрозивного бульбита, катарального дуоденита. Экспресс-тест на Helicobacter pylori отрицательный.

При колоноскопии от 20.02.2021 обнаружена эндоскопическая картина, вероятнее всего соответствующая БК в стадии активного воспаления с поражением восходящей кишки.

Таким образом, больному установлен диагноз: «Болезнь Крона с поражением толстой кишки (селезеночного изгиба, поперечной ободочной, восходящей ободочной кишки, купола слепой кишки), среднетяжелая атака. CDAI=259».

После проведения исследований 21.02.2021 пациент отказался от дальнейшего пребывания в стационаре и был выписан на амбулаторное лечение со следующими рекомендациями: 1) прием преднизолона 60 мг/сут в течение 3 нед, после чего сдать анализ кала на кальпротектин и анализ крови на СРБ, выполнить УЗИ толстой кишки, чтобы решить вопрос о коррекции дозы глюкокортикостероидов; 2) длительный прием азатиоприна 150 мг/сут с целью поддержания ремиссии.

Перед выпиской из стационара с пациентом была проведена беседа о важности соблюдения рекомендаций и риске развития рецидива заболевания при отмене поддерживающей терапии.

Иммунологический аспект патогенеза БК — это основа клинических проявлений данного заболевания. Антигены бактерий, попавшие в ткани ЖКТ, взаимодействуя с Th-1, приводят к выработке в большом количестве провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, а Th-17 индуцируют образование свободных радикалов кислорода и протеаз, оказывающих деструктивное действие. За счет активного воспалительного процесса вырабатываются фекальный кальпротектин и лактоферрин, повышение их содержания в кале у пациента с БК позволяет судить об активности воспалительного процесса [1].

На оба указанных патогенетических звена оказывают действие глюкокортикостероиды, ингибирующие синтез макрофагами ИЛ-12 и ИЛ-23, которые перестают стимулировать дифференцировку Th-1 и Th-17, что уменьшает воспалительные процессы в ЖКТ. Глюкокортикостероиды при БК применяются только для индукции ремиссии, длительность их применения не должна превышать 12 нед.

Для поддержания ремиссии рекомендован длительный прием азатиоприна. Азатиоприн — это иммунодепрессант, который ингибирует белок Rac1, находящийся в Th-1 и являющийся фактором транскрипции. Это приводит к снижению синтеза ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α. Азатиоприн оказывает действие непосредственно на Th-1, индуцируя их апоптоз. Назначается при среднетяжелых и тяжелых формах БК.

При неэффективности традиционной иммуносупрессивной терапии применяются биологические препараты, которые, в сущности, являются антителами, связывающимися с основными структурами патогенетического звена БК и ингибирующими их [1, 7].

На 2024 г. в России зарегистрировано несколько молекул биологических препаратов, используемых для лечения БК, к ним относятся препараты из группы ингибиторов ФНО-α — инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол; антагонист интегриновых рецепторов ведолизумаб; ингибитор ИЛ-12 и ИЛ-23 устекинумаб; селективный обратимый ингибитор янускиназы 1 (JAK1) упадацитиниб [1, 7, 11].

Несмотря на большой арсенал лекарственной терапии, достижение бесстероидной ремиссии при БК в течение года варьирует от 42,1% до 51,5% [12]. Одним из факторов неэффективности терапии является низкая комплаентность пациентов; известно, что 45% больных с БК не соблюдают рекомендации врача [8—10].

Чтобы уменьшить число таких пациентов, очень важно в течение всего периода госпитализации и далее после выписки проводить с ними образовательные беседы с целью повышения информированности о заболевании и важности соблюдения рекомендаций.

В некоторых случаях может быть полезна когнитивно-поведенческая терапия, подразумевающая под собой взаимодействие врача и пациента, в ходе которого выясняются и совместно аргументированно оспариваются доводы пациента об отсутствии необходимости приема медикаментов и о возможном ухудшении состояния во время длительной терапии. Это позволяет пациенту сформировать собственное критическое мышление в отношении терапии БК, чтобы не поддаваться некомпетентным мнениям и искоренить страхи о возникновении нежелательных реакций при продолжительном приеме медикаментов [13].

В исследованиях показано, что предоставление персонализированной поддержки медицинского персонала и мониторинга пациентам с БК оказывает положительное влияние на приверженность лечению. Использование обратной связи (онлайн-прием, телемедицина, приложения, анкетирование) для мониторинга терапии способствует повышению комплаентности пациентов с БК [9, 14].

Приверженность лечению особенно важна при применении биологической терапии. Для контроля соблюдения режима лечения БК биопрепаратами иногда проводится терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) для обеспечения оптимальных результатов. ТЛМ включает в себя измерение концентрации препарата в сыворотке крови и корректировку терапии в зависимости от этого уровня. ТЛМ биологических препаратов первоначально предназначался для понимания причин неэффективности лечения при других иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. Затем ТЛМ был внедрен для обоснования первичного отсутствия ответа или вторичной потери ответа у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Низкая концентрация препарата в сыворотке крови может быть следствием не только образования антител к препарату, но и недостаточной комплаентности терапии. Поддержание соответствующих концентраций препарата в крови необходимо для достижения ремиссии, заживления слизистой оболочки, устойчивого ответа [15, 16].

Описанный клинический случай подчеркивает важность поддерживающей терапии у пациентов с болезнью Крона даже в состоянии клинической и эндоскопической ремиссии. Недостаточная комплаентность пациента терапии усугубляет течение болезни и может привести к необходимости более агрессивного лечения, повышающего риск развития осложнений. Эффективное лечение болезни Крона возможно при обеспечении комплексного подхода, включающего не только медикаментозную терапию, но и психосоциальную поддержку, образовательные программы для пациентов и применение современных технологий для мониторинга течения заболевания и соблюдения режима лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.