Формирование и прогрессирование фиброза являются общими чертами, характерными для течения хронических заболеваний печени разной этиологии. Оценка выраженности фиброза печени (ФП) необходима для определения прогноза заболевания, выявления пациентов, нуждающихся в проведении специфической (антифибротической) терапии, мониторирования течения болезни [1]. До недавнего времени пункционная биопсия печени (ПБП) с последующей гистологической оценкой биоптата являлась единственным методом, дающим представление о выраженности ФП. Однако существует ряд ограничений для ее проведения, таких как нарушение свертывающей системы крови, тромбоцитопения, асцит, общее тяжелое состояние пациента [2].

ПБП относится к инвазивным процедурам, сопряженным с риском развития таких осложнений, как боль после проведения процедуры (у 10-30% пациентов), кровотечения (у 0,5%), воспалительная инфильтрация в месте проведения пункции (у 1,5% пациентов, которым проведена ПБП) [2]. Кроме того, после ПБП возможна и летальность, по данным ряда исследований, составляющая 0,01-0,10% [3, 4].

К сожалению, после ПБП адекватная гистологическая оценка изменений в печени не всегда возможна, поскольку получить достаточное количество материала удается лишь в 16% всех проведенных биопсий [5]. Еще более важно, что анализируемый фрагмент ткани печени может не отражать изменения, которые наблюдаются в органе в целом [6-12]. При морфологическом исследовании существует значительная внутри- и межисследовательская вариабельность в оценке выраженности изменений структуры печени, что может приводить к гипо- или гипердиагностике выраженности ФП [5, 9-13]. Следует отметить, что данный метод сопряжен с существенным увеличением как прямых (расходные материалы, работа персонала), так и непрямых медицинских затрат (ограничение трудоспособности пациента). Приведенные факты не означают, что ПБП утратила свое диагностическое значение. Болезни накопления, аутоиммунные и криптогенные заболевания печени, опухолевые поражения этого органа требуют морфологической верификации. Однако в последние годы ввиду важности ФП при оценке прогноза заболевания, определения показаний к фармакотерапии и наблюдения в динамике стали широко применяться неинвазивные методы исследования.

Первоначально интерес к возможности неинвазивной оценки выраженности ФП привел к разработке и внедрению в клиническую практику спектра лабораторных маркеров ФП. Серологические маркеры, такие как соотношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе (АСТ/АЛТ), количество тромбоцитов, протромбиновый индекс, соотношение АСТ/количество тромбоцитов могут косвенно указывать клиницистам на выраженный ФП, однако их диагностическая ценность, даже в комбинации, далека от оптимальной, поскольку их значения могут меняться как при заболеваниях других органов и систем, так и под влиянием терапии, в том числе и антифибротической [14-19]. Недостатком лучевых методов диагностики при оценке выраженности ФП являются их недостаточная чувствительность (ультразвуковая оценка в реальном времени) [20], достаточно высокая стоимость и сопряженность с лучевой нагрузкой для пациента (рентгеновское компьютерное и магнитно-резонансное исследования) [21].

Непрямая эластометрия печени является достаточно новым неинвазивным методом, который позволяет быстро оценить степень выраженности ФП, в том числе в динамике [18, 22-23]. Со времени появления во Франции (в 1998 г.) методика была названа эластографией, хотя и представляет собой эластометрию, так как в процессе исследования анализируется среднее значение показателей эластичности печени, а не визуальное изображение органа. В настоящее время за рубежом чаще используют термин «эластография», чем «эластометрия»: при проведении поиска в системе Medline при написании этой статьи нами было найдено лишь 54 ссылки на опубликованные работы при использовании таких ключевых слов поиска, как «elastometry liver», в то время как при использовании таких ключевых слов, как «elastography liver», - более 1000. Учитывая большую распространенность термина «эластография», мы предпочли использовать в нашей работе именно его, хотя, вероятно, каждое из названий метода имеет право на существование.

В 2003 г. метод непрямой эластографии прошел сертификацию в странах европейского сообщества, в 2006 г. был одобрен FDA для диагностики выраженности ФП, в 2007 г. зарегистрирован в Российской Федерации [24]. В настоящее время в зарубежной научной прессе вышло значительное число публикаций, отражающих опыт использования метода непрямой эластографии для диагностики выраженности ФП у разных групп пациентов. Целью нашей публикации является обзор результатов клинических исследований с использованием этого метода, включая собственный опыт, для оценки возможности его применения в широкой клинической практике.

Метод непрямой эластографии печени основан на свойстве механического колебания распространяться с разной скоростью в средах с разной плотностью. В ходе исследования по синхронно воспроизводимой ультразвуковой (УЗ) картине выбирается точка для измерения, в которой нет крупных сосудистых структур и (или) участков выраженной неоднородности паренхимы органа. С помощью специального датчика создается механическое колебание средней амплитуды и низкой частоты, которое распространяется на подлежащую паренхиму органа. Пульс-эхо-УЗ-методика используется для того, чтобы отследить распространение колебаний и оценить их скорость. Чем больше плотность ткани, тем быстрее распространяется волна [18]. Физическая основа метода - определение модуля эластичности Юнга (E=3ρVs², где E - эластичность, Vs - скорость распространения волны, ρ - плотность среды). Для адекватной оценки в ходе обследования одного пациента рекомендуется провести не менее 10 измерений. Суммарный результат (медиана значений нескольких измерений) рассчитывается автоматически и выражается в килопаскалях (кПа). Показатель интерквартильного размаха (IQR) характеризует однородность получаемых данных и является интервалом с центром в точке медианы, в который укладываются результаты 50% измерений эластичности. При этом однородным результат измерения является в том случае, если значения IQR составляют не более ¹/4 от значений медианы.

Во всех опубликованных работах отмечается простота выполнения исследования, которое не ограничивает трудоспособности пациентов, не требует значительных временны`х и материальных затрат (в среднем занимает 5-7 мин, для его проведения не требуются дополнительные расходные материалы, кроме геля для УЗ-исследований) [1]. Ограничениями к проведению исследования являются избыточная масса тела и узкие межреберные промежутки. Доля пациентов, которым из-за избыточной массы тела не удавалось провести процедуру при использовании датчиков первых модификаций, составляла, по данным разных авторов, от 5% [18] до 9,8% [25]. Данное ограничение удалось преодолеть путем создания и введения в практику датчика XL

с усовершенствованной конструкцией [26]. Ограничением к проведению эластографии печени является наличие асцита: распространение механической волны на ткань печени через слой жидкости невозможно. Однако асцит у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени может являться признаком декомпенсированного цирроза печени (ЦП), что делает сомнительным необходимость и значимость проведения эластографии у таких пациентов. Выполнение процедуры эластографии стандартным датчиком крайне редко бывает затруднено, если у пациента узкие межреберные промежутки, однако доля таких пациентов относительно невелика, кроме того, в настоящее время для таких случаев производятся датчики с меньшим диаметром чувствительного элемента [27].

В специальном исследовании изучали воспроизводимость результатов непрямой эластографии. По его данным, межисследовательская согласованность (ICC) составила 0,98, 95% доверительный интервал (95% ДИ) - 0,977-0,987 [23]. При этом несколько меньшая согласованность результатов оказалась у пациентов с избыточной массой: 0,94 (95% ДИ 0,934-0,973) - у лиц с ИМТ 25 кг/м² и более и 0,98 (95% ДИ 0,983-0,992) - у лиц с индексом массы тела менее 25 кг/м²; а также при минимально выраженном ФП: 0,60 (95% ДИ 0,455-0,719) - у пациентов с индексом фиброза менее 2 по сравнению с 0,99 (95% ДИ 0,986-0,993) у пациентов с выраженностью ФП 2 и более по шкале METAVIR. Выявленные в данном исследовании факты чрезвычайно важны для практического здравоохранения, так как позволяют доверять результатам исследований, проведенных в других центрах и регионах.

Следует подчеркнуть, что при проведении эластографии печени оценивается именно плотность ее ткани, которая зависит прежде всего от количества коллагенового матрикса в структуре органа (хотя может изменяться в результате других факторов, о чем будет сказано ниже). Принципы, заложенные в существующие системы гистологической оценки ФП, позволяют оценить, по сути, модель структурных изменений в ткани органа, а не количество соединительной ткани как таковой [28-31]. Данные морфологического исследования не линейны и полуколичественны. Объем ткани, анализируемый при гистологическом исследовании биоптата печени, в лучшем случае составляет 1/500 000 общего ее объема [8]. При проведении непрямой эластографии этот показатель не менее чем в 1000 раз больше (при проведении в процессе обследования больного 10 измерений). Все это не позволяет в полной мере сравнивать результаты оценки выраженности ФП при морфологическом исследовании биоптата печени и плотности ее ткани, определяемой при проведении непрямой эластографии. Тем не менее для оценки клинической эффективности метода непрямой эластографии его результаты сравниваются с данными морфологического исследования, являющегося в настоящее время «золотым стандартом» диагностики выраженности ФП. При этом наиболее часто используют полуколичественную систему METAVIR, при которой выделяют 5 стадий фиброза - от 0 до 4, где F0 - отсутствие фиброза, F1 - портальный фиброз (звездчатое расширение портальных трактов) без септ, F2 - портальный фиброз и единичные септы, F3 - портальный фиброз и множественные септы без ЦП, F4 - ЦП [29].

С практической точки зрения принципиально важно иметь возможность разграничить стадии F1 и F2 (переход от минимального к выраженному ФП) и F3 от F4 (от фиброза к циррозу).

Принципиальное исследование с использованием эластографии печени, в котором доказано прогрессирующее увеличение плотности печени в соответствии с выраженностью ФП, проведено

L. Sandrin и соавт. [22] в 2003 г. и в дальнейшем неоднократно подтверждено другими авторами [32]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточно высокой точности метода непрямой эластографии печени в определении степени выраженности ФП. C. Corpechot и соавт. [19] в ходе сопоставления результатов непрямой эластографии и оценки выраженности ФП, по данным гистологического исследования в группе из 101 пациента с первичным билиарным ЦП или первичным склерозирующим холангитом, показали, что суммарная диагностическая точность метода составляет 72,6%. L. Castera и соавт. [18] в группе из 183 больных гепатитом С отмечали последовательное увеличение диагностической точности метода непрямой эластографии при увеличении выраженности ФП: 83% (95% ДИ 76-88%) для выраженности ФП F2 и более (оценка по системе METAVIR), 90% (95% ДИ 85-94%) для выраженности ФП F3 и более, и 95% (95% ДИ 91-98%) при стадии ФП F4. Эти данные свидетельствуют о возможности клинического применения метода непрямой эластографии, чтобы с достаточной долей уверенности констатировать стадию ФП у больных с хроническими заболеваниями печени, хотя для клинического применения необходима разработка линейной шкалы с наличием определенных диапазонов значений для каждой из стадий ФП.

Единых критериев для определения «пограничных значений» плотности ткани печени при разных стадиях ФП в настоящее время нет. Разные авторы предлагают разные пороговые уровни для дифференцированной оценки выраженности ФП. Так, например, для определения стадий ФП не менее F2 пороговые значения варьировали в пределах 7,1-8,8 кПа, для стадий фиброза не менее F3 эти значения составляли 9,5-12,5 кПа, а для диагностики ЦП предлагаются пороговые значения 12,5-17,6 кПа [18, 22, 27, 33]. Данные различия связаны с разной методикой определения этих значений (уровень прогностической значимости положительного результата - не менее 90%, максимальная сумма чувствительности и специфичности). В табл. 1

Скорость распространения механической волны в жидких средах меньше, чем в твердых. Возможно, с этим связана большая вариабельность показателей эластографии при определении слабых степеней выраженности ФП, когда возможна большая вариабельность по содержанию жидкости в паренхиме печени. При выраженном ФП содержание жидкости в паренхиме печени становится более стабильным вследствие развития ЦП и атрофии ткани органа, что сопровождается уменьшением пространств, в которых может удерживаться жидкость [32], и в результате плотность печени в меньшей степени зависит от других, кроме выраженности ФП, факторов. С этим же явлением могли бы быть связаны различия в плотности печени при одинаковой выраженности фиброза при разной этиологии заболеваний печени. Так, например, при холестатических заболеваниях, а также при активном гепатите, плотность печени могла бы оказаться ниже. Известно, что плотность печени у пациентов с алкогольным ЦП выше, чем у пациентов с ЦП вирусной этиологии [33], однако дифференцированный анализ взаимосвязи плотности органа и характера патологии является предметом дальнейших исследований. Исследования, в которых предпринимается попытка разграничить пороговые уровни, свидетельствующие о ЦП у пациентов с разной этиологией заболевания, немногочисленны. По данным одного из них, результаты оценки выраженности ФП у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С были сходными и значительно отличались от таковых у пациентов с невирусной природой заболевания, сопровождавшихся стеатозом (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит; табл. 2)  [36].

Учитывая представленные данные, было бы логично предположить наличие взаимосвязи между показателями эластографии и активностью воспаления, а также стеатозом. В опубликованных работах активность воспаления и выраженность стеатоза не оказывали значительного эффекта на показатели эластографии [22, 27]. В исследовании M. Ziol и соавт. [27] у 251 пациента, страдающего хроническим вирусным гепатитом С, результаты непрямой эластографии коррелировали с показателями активности воспаления (коэффициент корреляции τβ 0,21; р=0,0003), а также стеатоза (τβ 9; р=0,008) и ФП (τβ 0,55; р=0,0001), однако при проведении мультивариантного анализа было выявлено, что выраженность ФП - единственный фактор, влияющий на показатели эластографии. Наличие корреляции между эластичностью печени и стеатозом объяснялось тем, что ни один из пациентов с выраженным стеатозом в этом исследовании не имел слабо выраженного ФП. Очевидно, что, несмотря на полученные в этом исследовании результаты, взаимосвязь показателей активности, выраженности стеатоза и данных эластографии требует дальнейшего изучения в исследованиях с большими по численности группами пациентов.

Микроциркуляторные особенности, а также разное количество коллагеновых волокон могли бы обусловить различия в значениях эластичности у пациентов разных возрастных групп. Однако в доступных опубликованных работах возрастные характеристики пациентов не учитывались.

Разработка единого подхода, в том числе клинически ориентированного, при оценке результатов эластографии является важным направлением дальнейших исследований. В настоящее время опубликованы результаты, отражающие тесную взаимосвязь результатов эластографии и клинических проявлений у больных ЦП [33]. Так, с вероятностью 90% варикозное расширение вен пищевода II и III стадии у пациентов с ЦП наблюдалась при значениях эластичности печени 27,5 кПа и более, стадии В и С декомпенсации ЦП по Child-Pugh - при значениях более 37,5 кПа, наличие в анамнезе асцита - лишь у 5% пациентов с показателями эластографии менее 49,1 кПа, у такой же доли пациентов ранее отмечались кровотечения из варикозно расширенных вен при значениях эластичности менее 62,7 кПа.

F. Kazemi и соавт. [40] выявили тесную корреляцию между выявлением по данным эндоскопического исследования признаков варикозно-расширенных вен пищевода и результатами эластографии печени, причем для варикозно-расширенных вен II и III стадии пороговое значение составило 19 кПа с чувствительностью 91% и специфичностью 60%. Эти данные свидетельствуют о том, что эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта можно было бы избежать более чем у 60% пациентов с компенсированным ЦП на основании результатов, полученных при эластографии печени. Появились данные о сравнительной эффективности эластографии и прямого измерения градиента давления в системе портальной вены [41]. Хотя авторам не удалось выявить выраженной корреляции результатов двух методов, тем не менее они оценивают перспективу применения эластографии в прогнозе прогрессирования портальной гипертензии оптимистично.

Первый опыт, представленный V. Grando-Lemaire и соавт. [42] в 2006 г., свидетельствует о том, что плотность печени, по данным эластографии, уменьшается в процессе проведения комбинированной терапии с использованием пегилированных интерферонов и рибавирина у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. При этом более выраженное снижение выявлено у больных, демонстрирующих вирусологический ответ на лечение.

Согласно современным представлениям, прогрессирование ФП прекращается, а по некоторым данным может подвергаться обратному развитию под влиянием этиотропной или патогенетической терапии в результате прекращения воздействия этиологического фактора [43, 44]. В ряде наших исследований методика динамической эластографии печени использовалась для контроля за лечением [45, 46]. Так, в открытом пилотном исследовании были обследованы 106 пациентов с алкогольным компенсированным ЦП, отказавшихся от употребления алкоголя и давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании [45]. Плотность печени определяли с помощью УЗ-эластографии печени у всех включенных в исследование больных исходно, а также через 12 мес лечения (рис. 1).

В другом нашем исследовании, имевшем ретроспективный дизайн, проведен анализ баз данных 37 пациентов (средний возраст - 46,1±9,7 года) с 1b генотипом хронического гепатита С, пролеченных в соответствии с современными стандартами и не ответивших на лечение, получавших (основная группа, n=21) или не получавших (контрольная группа, n=16) в качестве монотерапии с гепатопротективной целью препараты УДХК (в среднем 14,7±1,5 мг/кг). В качестве метода контроля за лечением также применяли УЗ-эластографию печени. Средний период между контрольными исследованиями составил 58,2±6,7 нед и по группам не отличался. У пациентов обеих групп исходные результаты УЗ-эластографии печени достоверно не отличались (21,3±8,3 кПа в основной группе, 20,83±7,2 кПа в контрольной, p=0,96; рис. 2).

Накопленный опыт свидетельствует о том, что скоро в широкой рутинной практике мы сможем рассматривать результаты динамической эластографии печени как один из критериев комплексной оценки эффективности терапии.

В целом, упомянутые данные позволяют рассматривать непрямую эластографию печени как достаточно достоверный неинвазивный метод мониторирования заболевания, определения возможного развития осложнений ЦП.

Несмотря на небольшой опыт использования непрямой эластографии печени и многочисленные нерешенные вопросы, данный метод успел зарекомендовать себя как простой, воспроизводимый и достаточно точный (особенно в отношении выявления тяжелых стадий ФП).

Безусловно, необходимо уточнить такие вопросы, как изменение плотности печени с возрастом, а также под влиянием гемодинамических показателей, характер патологии печени. Однако клиническое использование этого метода в практическом здравоохранении уже позволяет с достаточной долей уверенности констатировать наличие той или иной стадии фибротических изменений, прогнозировать течение заболевания, мониторировать состояние пациента.

Использование метода может позволить сократить количество пациентов, которым показана ПБП, по крайней мере, в тех случаях, когда речь идет не о диагностике болезни печени, а об определении выраженности ФП. Данный неинвазивный метод представляет особый интерес при определении стадии заболевания, особенно у пациентов, которым ПБП абсолютно противопоказана (например, при гемофилии и нарушениях свертываемости крови у больных с ЦП).