Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Коротаева А.А.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Борунова А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Кузеванова А.Ю.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Заботина Т.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Алимов А.А.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

Молекулярные механизмы нарушения презентации антигена как причины ускользания опухоли от действия иммунного надзора

Авторы:

Коротаева А.А., Борунова А.А., Кузеванова А.Ю., Заботина Т.Н., Алимов А.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2023;85(6): 76‑83

Прочитано: 2984 раза


Как цитировать:

Коротаева А.А., Борунова А.А., Кузеванова А.Ю., Заботина Т.Н., Алимов А.А. Молекулярные механизмы нарушения презентации антигена как причины ускользания опухоли от действия иммунного надзора. Архив патологии. 2023;85(6):76‑83.
Korotaeva AA, Borunova AA, Kuzevanova AYu, Zabotina TN, Alimov AA. Molecular mechanisms of impaired antigenic presentation as a cause of tumor escape from immune surveillance. Russian Journal of Archive of Pathology. 2023;85(6):76‑83. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol20238506176

Рекомендуем статьи по данной теме:

Последнее десятилетие отмечено значительным прогрессом в иммунотерапии онкологических заболеваний. Были разработаны и успешно внедрены новые схемы лечения на основе ингибирования иммунных контрольных точек (ИКТ) как в моно-, так и в комбинированных режимах. Иммунотерапия, направленная на блокирование иммунологических контрольных точек: PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб), PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб) и CTLA4 (ипилимумаб), способствовала значительному увеличению продолжительности жизни больных, что подтверждают данные по общей выживаемости. В частности, исследование, проведенное в Калифорнийском университете с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких, показало, что назначение пембролизумаба увеличило среднюю 5-летнюю выживаемость больных с 5,5 до 15% [1]. Тем не менее, независимо от режима лечения, во всех клинических группах существует значительная доля больных, не отвечающих на лечение ингибиторами ИКТ, что связано с формированием у них врожденной или приобретенной резистентности к используемым при иммунотерапии препаратам. К одному из возможных механизмов резистентности относится нарушение функционирования работы главных комплексов гистосовместимости (MHC-I или MHC-II), репрезентирующих пептиды CD8+ и CD4+ T-клеткам соответственно. В частности, показано, что снижение экспрессии MHC-I является одной из причин врожденной и приобретенной устойчивости к иммунотерапии у больных со злокачественными опухолями [2—5], а высокий уровень экспрессии белковых комплексов MHC-II коррелирует с увеличением продолжительности жизни без прогрессирования [6, 7].

В данной статье проанализированы последние данные об особенностях презентации антигена в раковых клетках с целью последующего использования этих сведений для совершенствования существующих и создания новых схем терапии опухоли. Поиск работ проводился в базах данных PubMed, PMC, Omicsonline, Embase.

Роль рецепторов главного комплекса гистосовместимости при формировании противоопухолевого иммунитета

В норме генетически измененные клетки элиминируются путем апоптоза. Однако в силу ряда генетических нарушений механизм его активации может быть блокирован, в результате чего клетка обретает способность к неконтролируемому делению, а вследствие изменения профиля экспрессии генов становится «невидимой» для иммунного надзора. Один из ключевых механизмов ускользания клеток опухоли от элиминирующего действия иммунной системы — активация экспрессии генов — негативных регуляторов иммунитета (рис. 1), в некоторых случаях в роли таких регуляторов могут выступать сами молекулы главного комплекса гистосовместимости. В частности, действие NK-клеток может быть блокировано повышенной экспрессией молекул MHC-I, активацией экспрессии трансмембранных гликопротеинов PVR (CD155) и лигандов рецептора программируемой смерти 1 и 2: PD-L1и PD-L2 (см. рис. 1, а). Необходимо отметить, что понижение экспрессии молекул MHC-I является триггером для NK-опосредованной гибели раковых клеток и имеет прямое отношение к опухолевой прогрессии [8].

Рис. 1. Механизмы резистентности клеток опухоли к действию клеточного иммунитета.

а — NK-клетки; б — фагоциты, макрофаги; в — лимфоциты.

Действие другой группы клеток врожденного иммунитета макрофагов блокируется высоким уровнем экспрессии антифагоцитарных мембранных белков, к которым относятся молекулы MHC-I, поверхностный клеточный гликопротеин CD47, сиалогликопротеин CD24 и лиганд PD-L1 (см. рис. 1, б) [9]. Установлено, что связывание молекул MHC-I с лейкоцитарным иммуноглобулиноподобным рецептором подсемейства B1 (LILRB1) также может являться причиной блокирования фагоцитарной функции макрофагов, что способствует ускользанию опухоли от действия иммунного надзора [10]. В то же время показано, что блокирование действия белка CD47 при помощи антител способствует активации эффекторной функции фагоцитов и может быть рассмотрено как одно из перспективных направлений иммунотерапии, направленной на элиминацию покоящихся опухолевых стволовых клеток с высокой экспрессией CD47 [11].

Эффективное функционирование клеточной компоненты приобретенного иммунитета напрямую зависит от структуры презентируемых молекулами MHC-I и MHC-II пептидов. Принято считать, что потеря опухолевыми клетками большинства иммуностимулирующих неоантигенов является одной из причин иммунорезистентности [12]. Как для активации T-лимфоцитов, так и для последующего T-опосредованного цитолиза опухолевых клеток комплексное взаимодействие молекул MHC и рецепторов T-клеток — обязательное условие. При распознавании антигена на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК) активация наивных T-клеток возможна только после взаимодействия рецептора CD28, расположенного на T-клетке, с активирующими молекулами CD80 и CD86 на АПК. Это взаимодействие способствует высвобождению цитокинов, запуску и усилению иммунного ответа. Однако клетки солидных опухолей за счет активации экспрессии ряда мембранных белков способны блокировать эффекторную функцию T-лимфоцитов (см. рис. 1, в). Иммуносупрессорными свойствами на поверхности опухолевой клетки обладают лиганды рецептора программируемой смерти 1 и 2 — PD-L1 и PD-L2, бета-галактозидный лектиновый белок Gal-9, трансмембранный гликопротеин PVR (CD155), иммуноглобулины CD80 и CD86 при наличии молекул цитотоксического T-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA4) на поверхности T-клеток, лиганд индуцируемого глюкокортикоидами TNF-рецептора (GITRL), рецептор фактора некроза опухоли (HVEM) и некоторые другие [13]. Тем не менее ключевым звеном подавления опухолевого роста при T-клеточном цитолизе является присутствие на поверхности опухолевой клетки специфичного антигена, способного индуцировать иммунный ответ.

Механизм презентации эндогенных антигенов

Молекула MHC-I представляет собой гетеродимер, состоящий из двух доменов: тяжелой α-цепи, кодируемой полиморфным человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), и инвариантной легкой цепи, называемой β2-микроглобулином (β2M) [14]. Существуют 3 классические тяжелые цепи HLA класса I, HLA A, B и C, которые кодируются тремя разными генами [15]. Такое разнообразие молекул MHC-I объясняется большим количеством пептидов, также известных как иммунопептиды, которые распознаются CD8+ T-клетками [16].

Нарушение синтеза тяжелой цепи MHC-I, β2M или любой другой субъединицы комплекса оказывается фатальным для презентации пептида на поверхности клетки и исключает какое-либо взаимодействие клетки опухоли и T-лимфоцита опухолеспецифичного клона [17].

Молекулы MHC-I способны презентировать только эндогенные пептидные антигены, которые образуются в результате протеосомной деградации (рис. 2). Протеосомный комплекс протеаз расщепляет эндогенные белковые молекулы до пептидов длиной 4—20 аминокислотных остатков. После протеолиза пептиды переносятся в эндоплазматический ретикулум (ЭР) транспортными белками (TAP1/TAP2), где загружаются в собранный комплекс α-тяжелой цепи молекулы MHC-I и β2-микроглобулина (β2M), после чего через аппарат Гольджи поступают на поверхность клетки. Перенесенные таким образом пептиды способны стимулировать иммунный ответ после взаимодействия с рецептором CD8 T-клетки [18]. Известны мутации, приводящие к дисфункции пути репрезентации эндогенных пептидов по этому механизму [5].

Рис. 2. Презентация антигена MHC-I.

Объяснение в тексте.

Механизм презентации экзогенных антигенов

Молекула MHC класса II состоит из двух нековалентно связанных между собой полипептидных цепей α и β. Обе цепи по строению сходны между собой и имеют по 2 домена (α1, α2 и β1, β2), трансмембранный сегмент и цитоплазматическую часть. При взаимодействии α1 и β1 образуется антигенсвязывающий сайт (щель Бьоркмана), в которой могут поместиться пептиды до 10—25 аминокислот. Молекулы MHC класса II расположены на мембране антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов, могут появляться на активированных T-лимфоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках).

В отличие от эндогенных антигенов, представляемых молекулами MHC-I, экзогенные антигены образуются иначе (рис. 3). В частности, оказавшиеся в кислой среде эндоцитарного пути чужеродные белки разрушаются протеазами, катепсинами и металлопротеазами. Их загрузка на подготовленную молекулу MHC-II происходит после слияния везикул, содержащих пептиды, с везикулами, содержащими молекулу MHC-II, где происходит обмен между CLIP-пептидом, расположенным в пептидсвязывающей борозде молекулы MHC-II, и пептидом, формирующим экзогенный антиген. Полностью собранная и загруженная молекула MHC-II переносится на поверхность и служит для стимуляции преимущественно CD4+ T-клеток. На β2-домене молекулы MHC класса II имеется участок, который взаимодействует с рецептором CD4 T-лимфоцита [19]. Для регуляции экспрессии молекул MHC-II важное значение имеет правильное функционирование сигнального пути JAK/STAT. Показано, что мутации в гене JAK способствуют развитию резистентности к иммунотерапии [20]. Ключевые различия между молекулами MHC-I и MHC-II представлены в таблице.

Рис. 3. Презентация антигена MHC-II.

Объяснение в тексте.

Основные характеристики молекул MHC-I и MHC-II

Характеристика

MHC-I

MHC-II

Полипептидные цепи

Одиночная α-цепь (44—47 кДа), нековалентно связанная с цепью β2-микроглобулина (12 кДа)

Одиночная α-цепь (32—34 кДа), нековалентно связанная с одиночной β-цепью (29—32 кДа)

Расположение

Все ядерные клетки

Дендритные клетки, мононуклеарные фагоциты, B-лимфоциты, некоторые эндотелиальные клетки, эпителий тимуса

Состав антигенсвязывающих цепей

Домены α1 и α2

домены α1 и β1

Сайт связывания рецептора T-клеток

CD8 связывается с областью α3

CD4 связывается с областью β2

Размер пептидсвязывающей щели

Вмещает пептиды из 8—11 остатков

Вмещает пептиды из 10—25 остатков

Номенклатура у человека

HLA-A, HLA-B, HLA-C

HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP

Экспрессия MHC-I в опухолевых клетках

Подавление экспрессии опухолеспецифичных молекул MHC-I (tsMHC-I) обнаружено при многих типах злокачественных опухолей, включая меланому, рак молочной железы, колоректальный рак, рак шейки матки и некоторые другие [21—23]. Показано, что потеря экспрессии tsMHC-I коррелирует с пониженной выживаемостью и более агрессивной формой течения болезни [24]. Типы дефектов, которые приводят к нарушениям презентации антигена молекулами MHC-I, можно разделить на две группы: «тяжелые поражения» (т.е. связанные с нарушением первичной структуры ДНК и не поддающиеся лечению) и «легкие поражения» (т.е. без вовлечения ДНК и потенциально терапевтически поддающиеся лечению) [25].

Сегодня известно, что большинство так называемых легких поражений связано с дисфункцией сигнальных путей JAK/STAT или NF-κB. В раковой клетке через рецепторы цитокинов происходит активация JAK/STAT пути, которая ведет к усилению экспрессии регуляторного фактора интерферона-1 (IRF-1) и Nod-подобного рецептора (NLRC5) [26], что в конечном итоге способствует усилению транскрипции генов, регулирующих презентацию антигена, включая тяжелые цепи MHC I, β2M, TAP, тапазин, ERAP1 и др. [27]. Показано, что в клетках меланомы дефекты IFN-γ-индуцируемой экспрессии HLA-I вызваны отсутствием фосфорилирования тирозина STAT-1 или эпигенетически обусловленным нарушением трансактивации фактора IRF-1 [28]. Другими регуляторами активной экспрессии генов АПК являются транскрипционные факторы семейства NF-κB: NFkB1 (p50), NFkB2 (p52), RelA, RelB и c-REL, которые образуют комплексы с ингибиторными белками семейства IkB, что делает их неактивными. Повышенная экспрессия ингибиторных белков или подавление экспрессии NF-κB ведет к подавлению экспрессии молекул MHC-I [29]. У пациентов с меланомой была выявлена связь между повышением экспрессии и благоприятным ответом на терапию [30].

Регуляторная роль транспортного белка TAP при презентации антигена

Функция TAP заключается в транспортировке пептидов в просвет ЭР для последующей загрузки их на молекулы MHC-I [31]. Подавление экспрессии TAP ведет к уменьшению количества комплексов MHC-I на клеточной мембране, а при наличии опухолевого антигена — к уклонению клеток опухоли от действия клонспецифичных цитотоксических T-клеток [32]. Дефицит TAP чаще встречается на более поздних стадиях развития опухоли, что коррелирует с уменьшением количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и может быть использовано в качестве индикатора неблагоприятного прогноза [33]. Однако значение колебаний уровня экспрессии ТАР для прогрессии опухоли неоднозначно [34]. В частности, A. Henle и соавт. [35] показали, что на ранних стадиях рака молочной железы уровни экспрессии TAP имели низкие значения, вплоть до полного отсутствия. Однако по мере прогрессирования опухоли уровень экспрессии TAP увеличивался. При раке яичников повышенная экспрессия TAP связана с неблагоприятным прогнозом, она способствует миграции и метастазированию опухоли in vivo и in vitro [36]. При раке прямой кишки низкая экспрессия TAP коррелировала с плохим прогнозом [33]. Z. Wang и соавт. [37] обнаружили, что высокая экспрессия TAP положительно коррелирует с экспрессией многих иммуномодулирующих генов. На ранних стадиях светлоклеточного почечно-клеточного рака (стадии I и II) она увеличивалась пропорционально опухолевой прогрессии. Показано, что высокая экспрессия TAP способствует метастазированию опухоли. Очевидно, что дальнейшие исследования в этой области могут оказаться полезными при совершенствовании существующих схем терапевтического лечения.

Роль пептидаз ERAP1 и ERAP2 при презентации антигена

Часть презентируемых молекулой MHC-I пептидов подвергается дополнительным модификациям. Показано, что около 25% антигенных пептидов, достигающих клеточной поверхности и связанных с молекулами HLA класса I, укорачиваются на N-конце с помощью ER-аминопептидаз ERAP1 и ERAP2 [38]. Первые доказательства того, что потеря функции ERAP1 вызывает изменения иммунного ответа, получены в ранних исследованиях на моделях мышей [39]. В работах D. Koumantou и соавт. [40] продемонстрировано, что ингибирование ERAP1 в клеточной линии меланомы увеличивает экспрессию пептидов с высокой степенью связывания с молекулами HLA класса I. В другом модельном исследовании при ингибировании аминопептидазы с помощью siRNA наблюдали эффективный противоопухолевый ответ за счет повышения чувствительности к анти-PD-1-иммунотерапии [41]. Было предположено, что ингибирование активности ERAP1, приводящее к образованию нового иммунопептида, может представлять собой терапевтическую стратегию для усиления противоопухолевых иммунных ответов.

Экспрессия MHC-II в опухолевых клетках

Механизмы MHC-II-опосредованного уничтожения опухоли также активно изучаются в последнее время [42—44]. В частности, Y. Yang и соавт. [6] обнаружили связь между высоким уровнем экспрессии молекул MHC-II и увеличением продолжительности жизни без прогрессирования у пациентов с немелкоклеточным раком легкого после лечения иммунопрепаратами. Похожий результат получен у больных раком молочной железы, эффективность курса иммунотерапии которых положительно коррелировала с уровнем экспрессии молекул MHC класса II [7]. Также сообщалось, что эффективность иммунотерапии можно прогнозировать по уровню экспрессии молекул MHC-II при раке молочной железы [45] и меланоме [19, 46]. R. Yi и соавт. [47] показали, что повышение экспрессии MHC-II является благоприятным и независимым прогностическим фактором для рака мочевого пузыря после иммунотерапии. Авторы обнаружили, что опухоли с высокой экспрессией MHC-II характеризовались повышенной инфильтрацией иммунных клеток и усиленным противоопухолевым иммунитетом [47]. Было высказано предположение, что одним из механизмов уклонения от иммунного ответа может являться подавление экспрессии MHC-II опухолевыми клетками [48].

Экспрессия MHC-I при ответе на иммуно- и химиотерапию

В нескольких исследованиях прослеживается связь между низким уровнем экспрессии MHC-I и устойчивостью к иммунотерапии [49—51]. Показано, что подавление экспрессии MHC-I может являться результатом лечения. С другой стороны, использование некоторых традиционных схем терапии способствует активации иммунного ответа. В частности, комбинированное лечение IFN-α с 5-фторурацилом приводило к увеличению экспрессии MHC-I посредством активации STAT1/2 на моделях рака поджелудочной железы у мышей [52]. Повышение поверхностной экспрессии молекул MHC-I наблюдали при назначении некоторых ингибиторов топоизомеразы (топотекан, иринотекан и этопозид), стабилизаторов микротрубочек (паклитаксел и винбластин), цисплатина и ионизирующего излучения [53—55]. Было предположено, что данный эффект связан со стабилизацией комплексов NFkB в цитозоле и экспрессией IFNβ. Интересные данные получены при использовании ингибитора ангиокиназы нинтеданиба на мышах. Показано, что нинтеданиб увеличивает инфильтрацию и активацию T-клеток, усиливает IFN-γ-зависимую MHC-I-опосредованную презентацию антигена [56].

Эти исследования демонстрируют, что химиотерапевтические препараты могут, помимо прямой индукции клеточной гибели, также участвовать в усилении презентации опухолеспецифичных антигенов, что свидетельствует в пользу целесообразности использования комбинированных схем лечения при раке [48].

Экспрессия MHC-II при ответе на иммуно- и химиотерапию

Для ряда препаратов показано, что повышенная экспрессия молекул MHC-II ассоциирована с лучшей лекарственной чувствительностью. В частности, в группе с повышенной экспрессией MHC-II наблюдали более эффективное лечение препаратами цисплатин, доцетаксел, сунитиниб и NU.7441 при раке молочной железы [47]. Сообщалось, что NU.7441 влияет на иммунобиологию опухолевых клеток и T-клеток при меланоме. Обнаружено, что он повышает эффективность лечения при использовании анти-PD-L1-иммунотерапии [57]. Повышенная экспрессия MHC-II коррелировала с выживаемостью у пациентов с лимфомой Ходжкина, которые получали иммунотерапию PD-1 [58]. R. Yi и соавт. [47] предположили, что у пациентов с повышенной экспрессией MHC-II при раке молочной железы эффективность лечения препаратами для иммунотерапии будет лучше при использовании комбинированных схем лечения на основе препаратов, перечисленных выше. Авторы также выявили другие лекарственные средства, которые могут быть эффективны в сочетании с иммунотерапией. К ним относятся ингибиторы KIT (дазатиниб и сунитиниб), ингибиторы рецептора PDGFR (дазатиниб и сунитиниб), ингибитор CDK (CGP-60474) и ингибитор тубулина. Повышенная экспрессия MHC-II может способствовать усилению противоопухолевого иммунного ответа. Дальнейшее изучение регуляции экспрессии MHC-II в опухолях различной локализации будет способствовать расширению существующих представлений в области иммунотерапии рака.

Заключение

В данной статье собраны последние сведения, характеризующие особенности презентации антигенов в опухолях. Рассмотрен вклад молекул главного комплекса гистосовместимости в феномене ускользания опухоли от иммунного надзора. Показано, что повышенная экспрессия молекул MHC-II практически всегда ассоциирована с лучшей эффективностью лечения и увеличением продолжительности жизни больных, чего нельзя сказать о молекулах MHC-I, повышенная экспрессия которых может быть ассоциирована с плохим прогнозом. Рассмотрены данные об изменении экспрессии при воздействии иммуно- и химиотерапии. Дальнейшее изучение регуляции экспрессии MHC-I и MHC-II в опухолях в зависимости от применяемых терапевтических препаратов может оказаться полезным для совершенствования старых и создания новых схем лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, et al. Five-year overall survival for patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with pembrolizumab: results from the phase I KEYNOTE-001 study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. https://doi.org/10.1200/JCO.19.00934
  2. Goodman AM, Castro A, Pyke RM, Okamura R, Kato S, Riviere P, Frampton G, Sokol E, Zhang X, Ball ED, et al. MHC-I genotype and tumor mutational burden predict response to immunotherapy. Genome Med. 2020;12(1):45.  https://doi.org/10.1186/s13073-020-00743-4
  3. Shklovskaya E, Lee JH, Lim SY, Stewart A, Pedersen B, Ferguson P, Saw RP, Thompson JF, Shivalingam B, Carlino MS, et al. Tumor MHC expression guides first-line immunotherapy selection in melanoma. Cancers (Basel). 2020;12(11):3374. https://doi.org/10.3390/cancers12113374
  4. Dhatchinamoorthy K, Colbert JD, Rock KL. Cancer immune evasion through loss of MHC class I antigen presentation. Front Immunol. 2021;12:636568. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.636568
  5. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC class I downregulation in cancer: underlying mechanisms and potential targets for cancer immunotherapy. Cancers (Basel). 2020;12(7):1760. https://doi.org/10.3390/cancers12071760
  6. Yang Y, Wang Z, Fang J, Yu Q, Han B, Cang S, Chen G, Mei X, Yang Z, Ma R, et al. Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC: a randomized, double-blind, phase 3 study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11). J Thorac Oncol. 2020;15(10):1636-1646. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.07.014
  7. Antonelli AC, Binyamin A, Hohl TM, Glickman MS, Redelman-Sidi G. Bacterial immunotherapy for cancer induces CD4-dependent tumor-specific immunity through tumor-intrinsic interferon-γ signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(31):18627-18637. https://doi.org/10.1073/pnas.2004421117
  8. Marofi F, Al-Awad AS, Sulaiman Rahman H, Markov A, Abdelbasset WK, Ivanovna Enina Y, Mahmoodi M, Hassanzadeh A, Yazdanifar M, Stanley Chartrand M, et al. CAR-NK cell: a new paradigm in tumor immunotherapy. Front Oncol. 2021;11:673276. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.673276
  9. Liu Y, Wang Y, Yang Y, Weng L, Wu Q, Zhang J, Zhao P, Fang L, Shi Y, Wang P. Emerging phagocytosis checkpoints in cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):104.  https://doi.org/10.1038/s41392-023-01365-z
  10. Barkal AA, Weiskopf K, Kao KS, Gordon SR, Rosental B, Yiu YY, George BM, Markovic M, Ring NG, Tsai JM, et al. Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy. Nat Immunol. 2018;19(1):76-84.  https://doi.org/10.1038/s41590-017-0004-z
  11. Wang Y, Yin C, Feng L, Wang C, Sheng G. Ara-C and anti-CD47 antibody combination therapy eliminates acute monocytic leukemia THP-1 cells in vivo and in vitro. Genet Mol Res. 2015;14(2):5630-5641. https://doi.org/10.4238/2015.May.25.15
  12. Lasorsa F, di Meo NA, Rutigliano M, Milella M, Ferro M, Pandolfo SD, Crocetto F, Tataru OS, Autorino R, Battaglia M, et al. Immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma: molecular basis and rationale for their use in clinical practice. Biomedicines. 2023;11(4):1071. https://doi.org/10.3390/biomedicines11041071
  13. Kwiecień I, Rutkowska E, Raniszewska A, Sokołowski R, Bednarek J, Jahnz-Różyk K, Rzepecki P, Domagała-Kulawik J. Immunosuppressive properties of human PD-1+ , PDL-1+ and CD80 + dendritic cells from lymph nodes aspirates of lung cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(10):2469-2483. https://doi.org/10.1007/s00262-022-03178-5
  14. Trowsdale J. Genomic structure and function in the MHC. Trends Genet. 1993;9(4):117-122.  https://doi.org/10.1016/0168-9525(93)90205-V
  15. Paul S, Weiskopf D, Angelo MA, Sidney J, Peters B, Sette A. HLA class I alleles are associated with peptide-binding repertoires of different size, affinity and immunogenicity. J Immunol. 2013;191(12):5831-5839. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1302101
  16. León-Letelier RA, Katayama H, Hanash S. Mining the immunopeptidome for antigenic peptides in cancer. Cancers (Basel). 2022;14(20):4968. https://doi.org/10.3390/cancers14204968
  17. Shklovskaya E, Rizos H. MHC class I deficiency in solid tumors and therapeutic strategies to overcome it. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6741. https://doi.org/10.3390/ijms22136741
  18. Muntjewerff EM, Meesters LD, van den Bogaart G, Revelo NH. Reverse signaling by MHC-I molecules in immune and non-immune cell types. Front Immunol. 2020;11:605958. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.605958
  19. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR, Vilgelm AE, Feld E, Johnson AS, Greenplate AR, et al. Melanoma-specific MHC-II expression represents a tumour-autonomous phenotype and predicts response to anti-PD-1/PD-L1 therapy. Nat Commun. 2016;7:10582. https://doi.org/10.1038/ncomms10582
  20. Hu Q, Bian Q, Rong D, Wang L, Song J, Huang HS, Zeng J, Mei J, Wang PY. JAK/STAT pathway: extracellular signals, diseases, immunity, and therapeutic regimens. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1110765. https://doi.org/10.3389/fbioe.2023.1110765
  21. Mehta AM, Jordanova ES, Kenter GG, Ferrone S, Fleuren GJ. Association of antigen processing machinery and HLA class I defects with clinicopathological outcome in cervical carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2008;57(2):197-206.  https://doi.org/10.1007/s00262-007-0362-8
  22. Cabrera T, Angustias Fernandez M, Sierra A, Garrido A, Herruzo A, Escobedo A, Fabra A, Garrido F. High frequency of altered HLA class I phenotypes in invasive breast carcinomas. Hum Immunol. 1996;50(2):127-134.  https://doi.org/10.1016/0198-8859(96)00145-0
  23. Menon AG, Morreau H, Tollenaar RA, Alphenaar E, Van Puijenbroek M, Putter H, Janssen-Van Rhijn CM, Van De Velde CJ, Fleuren GJ, Kuppen PJ. Down-regulation of HLA-A expression correlates with a better prognosis in colorectal cancer patients. Lab Invest. 2002;82(12):1725-1733. https://doi.org/10.1097/01.lab.0000043124.75633.ed
  24. Park HS, Cho U, Im SY, Yoo CY, Jung JH, Suh YJ, Choi HJ. Loss of human leukocyte antigen class I expression is associated with poor prognosis in patients with advanced breast cancer. J Pathol Transl Med. 2019;53(2):75-85.  https://doi.org/10.4132/jptm.2018.10.11
  25. Kurdi M, Alshareef A, Bamaga AK, Fadel ZT, Alrawaili MS, Hakamy S, Mohamed F, Abuzinadah AR, Addas BMJ, Butt NS. The assessment of major histocompatibility complex (MHC) class-I expression in different neuromuscular diseases. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2021;11:61-68.  https://doi.org/10.2147/DNND.S340117
  26. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E, Iliopoulos D, van den Elsen PJ, Kobayashi KS. NLR family member NLRC5 is a transcriptional regulator of MHC class I genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(31):13794-13799. https://doi.org/10.1073/pnas.1008684107
  27. Kelly A, Trowsdale J. Genetics of antigen processing and presentation. Immunogenetics. 2019;71(3):161-170.  https://doi.org/10.1007/s00251-018-1082-2
  28. Rodríguez T, Méndez R, Del Campo A, Jiménez P, Aptsiauri N, Garrido F, Ruiz-Cabello F. Distinct mechanisms of loss of IFN-gamma mediated HLA class I inducibility in two melanoma cell lines. BMC Cancer. 2007;7:34.  https://doi.org/10.1186/1471-2407-7-34
  29. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R, Pezzullo M, Castellano A, Russo V, van der Bruggen P, et al. IRF1 and NF-kB restore MHC class I-restricted tumor antigen processing and presentation to cytotoxic T cells in aggressive neuroblastoma. PLoS One. 2012;7(10):e46928. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046928
  30. Shi AH, Ho LL, Levine S, Yadav V, Cheah J, Soule C, Frederick DT, Liu D, Boland G, Kellis M. Abstract 948: Epigenomic correlates of checkpoint blockade immunotherapy resistance. Cancer Res. 2019;79(13 suppl.):948.  https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-948
  31. Blander JM. Regulation of the cell biology of antigen cross-presentation. Annu Rev Immunol. 2018;36:717-753.  https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-041015-055523
  32. Ritz U, Seliger B. The transporter associated with antigen processing (TAP): structural integrity, expression, function, and its clinical relevance. Mol Med. 2001;7(3):149-158.  https://doi.org/10.1007/BF03401948
  33. Ling A, Löfgren-Burström A, Larsson P, Li X, Wikberg ML, Öberg Å, Stenling R, Edin S, Palmqvist R. TAP1 down-regulation elicits immune escape and poor prognosis in colorectal cancer. Oncoimmunology. 20177;6(11):e1356143. https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1356143
  34. Taylor BC, Balko JM. Mechanisms of MHC-I downregulation and role in immunotherapy response. Front Immunol. 2022;13:844866. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.844866
  35. Henle AM, Nassar A, Puglisi-Knutson D, Youssef B, Knutson KL. Downregulation of TAP1 and TAP2 in early stage breast cancer. PloS One. 2017;12(11):e0187323. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187323
  36. Li X, Zeng S, Ding Y, Nie Y, Yang M. Comprehensive analysis of the potential immune-related biomarker transporter associated with antigen processing 1 that inhibits metastasis and invasion of ovarian cancer cells. Front Mol Biosci. 2021;8:763958. https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.763958
  37. Wang ZD, Tian X, Wang Y, Wang JJ, Ye SQ, Huang YQ, Qu YY, Chang K, Shi GH, Ye DW, et al. The expression and prognostic value of transporter 1, ATP binding cassette subfamily B member in clear cell renal cell cancer with experimental validation. Front Oncol. 2022;12:1013790. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1013790
  38. Compagnone M, Cifaldi L, Fruci D. Regulation of ERAP1 and ERAP2 genes and their disfunction in human cancer. Hum Immunol. 2019;80(5):318-324.  https://doi.org/10.1016/j.humimm.2019.02.014
  39. Hammer GE, Gonzalez F, James E, Nolla H, Shastri N. In the absence of aminopeptidase ERAAP, C class I molecules present many unstable and highly immunogenic peptides. Nat Immunol. 2007;8(1):101-108.  https://doi.org/10.1038/ni1409
  40. Koumantou D, Barnea E, Martin-Esteban A, Maben Z, Papakyriakou A, Mpakali A, Kokkala P, Pratsinis H, Georgiadis D, Stern LJ, et al. Editing the immunopeptidome of melanoma cells using a potent inhibitor of endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1). Cancer Immunol Immunother. 2019;68(8):1245-1261. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02358-0
  41. Garrido G, Schrand B, Rabasa A, Levay A, D’Eramo F, Berezhnoy A, Modi S, Gefen T, Marijt K, Doorduijn E, et al. Tumor-targeted silencing of the peptide transporter TAP induces potent antitumor immunity. Nat Commun. 2019;10(1):3773. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11728-2
  42. Nagasaki J, Togashi Y, Sugawara T, Itami M, Yamauchi N, Yuda J, Sugano M, Ohara Y, Minami Y, Nakamae H, et al. The critical role of CD4+ T cells in PD-1 blockade against MHC-II-expressing tumors such as classic Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020;4(17):4069-4082. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002098
  43. Oh DY, Kwek SS, Raju SS, Li T, McCarthy E, Chow E, Aran D, Ilano A, Pai CS, Rancan C, et al. Intratumoral CD4+ T cells mediate anti-tumor cytotoxicity in human bladder cancer. Cell. 2020;181(7):1612-1625.e13.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.017
  44. Sacher AG, St Paul M, Paige CJ, Ohashi PS. Cytotoxic CD4+ T cells in bladder cancer — a new license to kill. Cancer Cell. 2020; 38(1):28-30.  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.06.013
  45. Gonzalez-Ericsson PI, Wulfkhule JD, Gallagher RI, Sun X, Axelrod ML, Sheng Q, Luo N, Gomez H, Sanchez V, Sanders M, et al. Tumor-specific major histocompatibility-II expression predicts benefit to anti-PD-1/L1 therapy in patients with HER2-negative primary breast cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(19):5299-5306. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0607
  46. Rodig SJ, Gusenleitner D, Jackson DG, Gjini E, Giobbie-Hurder A, Jin C, Chang H, Lovitch SB, Horak C, Weber JS, et al. MHC proteins confer differential sensitivity to CTLA-4 and PD-1 blockade in untreated metastatic melanoma. Sci Transl Med. 2018;10(450):eaar3342. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar3342
  47. Yi R, Hong S, Zhang Y, Lin A, Ying H, Zou W, Wang Q, Wei T, Cheng Q, Zhu W, et al. MHC-II signature correlates with anti-tumor immunity and predicts anti-PD-L1 response of bladder cancer. Front Cell Dev Biol. 2022;10:757137. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.757137
  48. Algarra I, Garrido F, Garcia-Lora AM. MHC heterogeneity and response of metastases to immunotherapy. Cancer Metastasis Rev. 2021;40(2):501-517.  https://doi.org/10.1007/s10555-021-09964-4
  49. Yoshihama S, Cho SX, Yeung J, Pan X, Lizee G, Konganti K, Johnson VE, Kobayashi KS. NLRC5/CITA expression correlates with efficient response to checkpoint blockade immunotherapy. Sci Rep. 2021;11(1):3258. https://doi.org/10.1038/s41598-021-82729-9
  50. Lee JH, Shklovskaya E, Lim SY, Carlino MS, Menzies AM, Stewart A, Pedersen B, Irvine M, Alavi S, Yang JY, et al. Transcriptional downregulation of MHC class I and melanoma de- differentiation in resistance to PD-1 inhibition. Nat Commun. 2020;11(1):1897. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15726-7
  51. Lauss M, Donia M, Harbst K, Andersen R, Mitra S, Rosengren F, Salim M, Vallon-Christersson J, Törngren T, Kvist A, et al. Mutational and putative neoantigen load predict clinical benefit of adoptive T cell therapy in melanoma. Nat Commun. 2017;8(1):1738. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01460-0
  52. Khallouf H, Märten A, Serba S, Teichgräber V, Büchler MW, Jäger D, Schmidt J. 5-Fluorouracil and interferon-α immunochemotherapy enhances immunogenicity of murine pancreatic cancer through upregulation of NKG2D ligands and MHC class I. J Immunother. 2012;35(3):245-253.  https://doi.org/10.1097/CJI.0b013e31824b3a76
  53. Wan S, Pestka S, Jubin RG, Lyu YL, Tsai YC, Liu LF. Chemotherapeutics and radiation stimulate MHC class I expression through elevated interferon-beta signaling in breast cancer cells. PLoS One. 2012;7(3):e32542. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0032542
  54. Iwai T, Sugimoto M, Wakita D, Yorozu K, Kurasawa M, Yamamoto K. Topoisomerase I inhibitor, irinotecan, depletes regulatory T cells and up-regulates MHC class I and PD-L1 expression, resulting in a supra-additive antitumor effect when combined with anti-PD-L1 antibodies. Oncotarget. 2018;9(59):31411-31421. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25830
  55. Alagkiozidis I, Facciabene A, Tsiatas M, Carpenito C, Benencia F, Adams S, Jonak Z, June CH, Powell DJ Jr, Coukos G. Time-dependent cytotoxic drugs selectively cooperate with IL-18 for cancer chemo-immunotherapy. J Transl Med. 2011;9:77.  https://doi.org/10.1186/1479-5876-9-77
  56. Tu J, Xu H, Ma L, Li C, Qin W, Chen X, Yi M, Sun L, Liu B, Yuan X. Nintedanib enhances the efficacy of PD-L1 blockade by upregulating MHC-I and PD-L1 expression in tumor cells. Theranostics. 2022;12(2):747-766.  https://doi.org/10.7150/thno.65828
  57. Tsai AK, Khan AY, Worgo CE, Wang LL, Liang Y, Davila E. A multikinase and DNA-PK inhibitor combination immunomodulates melanomas, suppresses tumor progression, and enhances immunotherapies. Cancer Immunol Res. 2017;5(9):790-803.  https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0009
  58. Roemer MGM, Redd RA, Cader FZ, Pak CJ, Abdelrahman S, Ouyang J, Sasse S, Younes A, Fanale M, Santoro A, et al. Major histocompatibility complex class II and programmed death ligand 1 expression predict outcome after programmed death 1 blockade in classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(10):942-950.  https://doi.org/10.1200/JCO.2017.77.3994

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.