Рогожин Д.В.

Российская детская клиническая больница, Москва

Булычева И.В.

Московская городская клиническая онкологическая больница №62

Коновалов Д.М.

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва

Талалаев А.Г.

кафедра патологической анатомии педиатрического факультета РНИМУ Минздрава России, Москва, Россия, 117997

Рощин В.Ю.

Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

Эктова А.П.

ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва

Богородицкий Ю.С.

ФГБУ «Российская детская клиническая больница»

Стрыков В.А.

ФГБУ «Российская детская клиническая больница»

Казакова А.Н.

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», Москва, Россия

Ольшанская Ю.В.

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», Москва, Россия

Качанов Д.Ю.

ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева», Москва, Россия

Терещенко Г.В.

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России

Классическая остеосаркома у детей и подростков

Журнал: Архив патологии. 2015;77(5): 68-74

Просмотров : 9

Загрузок : 1

Как цитировать

Рогожин Д. В., Булычева И. В., Коновалов Д. М., Талалаев А. Г., Рощин В. Ю., Эктова А. П., Богородицкий Ю. С., Стрыков В. А., Казакова А. Н., Ольшанская Ю. В., Качанов Д. Ю., Терещенко Г. В. Классическая остеосаркома у детей и подростков. Архив патологии. 2015;77(5):68-74. https://doi.org/10.17116/patol201577568-74

Авторы:

Рогожин Д.В.

Российская детская клиническая больница, Москва

Все авторы (12)

Остеосаркомой называется злокачественная остеогенная опухоль, состоящая из неопластических клеток, которые продуцируют остеоид или субстанцию гистологически не отличимую от него хотя бы в одном поле зрения [1]. Согласно классификации ВОЗ, выделяют несколько вариантов:

1. Центральная остеосаркома (low-grade).

2. Классическая (конвенциональная) остеосаркома.

3. Телангиэктатическая остеосаркома.

4. Мелкоклеточная остеосаркома.

5. Вторичная остеосаркома.

6. Параостальная остеосаркома.

7. Периостальная остеосаркома.

8. Поверхностная остеосаркома (high-grade).

Классическая остеосаркома — это внутрикостная злокачественная опухоль, клетки которой продуцируют кость. Считается первичной, если развивается в неизмененной кости, и вторичной, если развивается на фоне облучения, болезни Педжета и др.

Классическая остеосаркома является наиболее частой первичной саркомой высокой степени злокачественности (high-grade) с поражением костей [2]. Несмотря на это, в структуре всех злокачественных опухолей, возникающих у населения США, она составляет менее 1% [2, 3]. Частота возникновения от 10 до 26 новых случаев на 1 млн населения планеты в год [4]. Имеет бимодальное возрастное распределение. Первый пик в возрастной группе 10—14 лет, второй — в возрасте старше 40 лет. Крайне редко встречается у детей в возрасте до 5 лет [5]. Гендерное распределение в пользу мужского населения с соотношением 1,35:1. Как результат злокачественной трансформации болезни Педжета встречается приблизительно в 1% случаев, чаще у больных с множественным поражением костей, с пиком на 7-й декаде жизни и составляет до половины всех случаев остеосарком у пациентов старше 60 лет. Остеосаркома является самой частой саркомой, индуцированной облучением (2,7—5,5% всех остеосарком), чаще у пациентов старше 40 лет. Реже ассоциирована с доброкачественными опухолями и опухолеподобными поражениями костей (фиброзная дисплазия, простая костная киста) и металлическими протезами. В исследовании L. Mirabello и соавт. [3] первичная остеосаркома составила 88%, вторичная — 10% и как следствие болезни Педжета — 2%. Описаны случаи вторичной остеосаркомы у детей после комплексного лечения острого лимфобластного лейкоза и гамма/дельта-Т-клеточной лимфомы [6].

Этиология возникновения остеосаркомы неизвестна. Возникает de novo без каких-либо предрасполагающих факторов. Может появляться после травмы, инородного тела (ортопедические имплантаты) [7]. Приводятся данные о повышенном риске возникновения остеосаркомы у детей с массой тела при рождении более 4046 г и ростом выше среднего [8]. Считается, что развивается из мезенхимальной стволовой клетки с минимальной остеобластической дифференцировкой, однако «cell of origin» остается неизвестной [9]. Наблюдается чаще среди различных генетически обусловленных синдромов: Li-Fraumeni, врожденной ретинобластоме, Rothmund-Thomson, анемии Diamond Blackfan, синдроме Bloom, Werner и других [10].

Может возникать в различных костях. Однако чаще в длинных трубчатых костях конечностей [3], особенно в дистальной части бедренной кости (30%), проксимальной части большеберцовой кости (15%), проксимальной части плечевой кости (15%). Данные локализации обусловлены наибольшей пролиферацией «ростовой пластинки». В длинных трубчатых костях опухоль обычно локализуется в метафизе (90%), реже — в диафизе (9%) и крайне редко — в эпифизе. Опухоли с локализацией в челюстях, костях таза и позвонках, как правило, наблюдаются в старших возрастных группах. При поражении челюстей опухоль чаще встречается в нижней челюсти, чем в верхней (58 и 42% соответственно) [11]. Вовлечение в патологический процесс мелких костей скелета отмечается редко [12]. Мультифокальное поражение встречается при болезни Педжета в 15—20% случаев. Однако до сих пор остается открытым вопрос, является ли это первично-множественным или метастатическим поражением.

Клинически проявляется прогрессивным увеличением объема пораженной части тела. Беспокоит глубокая нарастающая боль, иногда в течение нескольких недель или месяцев. Кожа над опухолью может быть гиперемированной, отечной, с подчеркнутым венозным рисунком. В запущенных случаях наблюдается изъязвление кожи над опухолью (рис. 1). Из-за большого объема поражения могут быть ограничены движения в соответствующем суставе, выпот в полость сустава. Иногда отмечаются потеря массы тела и кахексия. В 5—10% наблюдений регистрируются патологические переломы. Есть данные, что у детей в возрасте до 5 лет чаще встречается диафизарная локализация, заболевание протекает агрессивнее и хуже отвечает на проводимую химиотерапию [13].

Рис. 1. Классическая остеосаркома плечевой кости с поражением мягких тканей плеча и обширным язвенным дефектом кожи. Мальчик, 9 лет.

Рентгенологическая картина при классической остеосаркоме может варьировать в широких пределах. Обычно определяется большая опухоль, разрушающая надкостницу и пораженную кость (литический компонент), плохо ограничена, с массивным мягкотканным компонентом (рис. 2). Часто обнаруживается так называемый облаковидный паттерн (cloud-like) из-за неравномерной оссификации опухоли. Большинство опухолей у детей, возникающих в метафизарной зоне, вовлекают в патологический процесс ростовую пластинку, что усложняет хирургическую резекцию и приводит к нарушению синхронного роста конечности [9].

Рис. 2. Классическая остеосаркома дистального эпифиза и метафиза большеберцовой кости. Определяется разрушение надкостницы, хорошо виден мягкотканный компонент опухоли.

При макроскопическом исследовании остеосаркома обычно более 5—10 см в наибольшем измерении, с поражением метафизарного отдела кости, расположена интрамедуллярно, серовато-белого цвета, неоднородная (рис. 3). Интенсивно минерализованные участки костной плотности, зоны, содержащие ткань с хондродифференцировкой, на разрезе с характерным блеском, хрящевой плотности. Могут встречаться муцинозные очаги при наличии миксоидного матрикса. Часто обнаруживаются кровоизлияния, очаги некроза и кистозные изменения. При разрушении опухолью надкостницы мягкотканный компонент чаще плохо ограничен. При вторичной остеосаркоме наблюдается аналогичная макроскопическая картина.

Рис. 3. Классическая остеосаркома проксимальной части плечевой кости. На распиле определяется утрата нормальной структуры в области головки и верхней трети диафиза.

При гистологическом исследовании классическая остеосаркома имеет достаточно большой спектр морфологических изменений. Опухоль растет по костномозговым пространствам, замещая последние (рис. 4). Окружает и разрушает нормальные костные трабекулы. Неопластические клетки характеризуются обычно умеренно выраженной клеточной атипией и плеоморфизмом. По форме могут быть эпителиоидными, плазмоцитоидными, веретеновидными и/или округлыми. Цитоплазма чаще эозинофильная, может быть светлая. Обязательным гистологическим критерием для постановки диагноза «классическая остеосаркома» является обнаружение неопластической костной ткани (патологический остеоид). Причем количество патологического остеоида не имеет значения, так как широко варьирует в различных полях зрения. Данный остеоид продуцируется неопластическими клетками и топографически обнаруживается рядом с ними и/или окружает их. Может образовывать подобие примитивной губчатой кости с хаотичной пространственной ориентацией «неопластических» трабекул. Неминерализованные депозиты патологического остеоида окрашиваются эозином, минерализованные базофильны. Достоверно отличить неминерализованный патологический костный матрикс (остеоид) от другого экстрацеллюлярного матрикса (коллаген) достаточно непросто. При большом увеличении микроскопа (×400) исследуя коллаген, можно обнаружить фибриллярность, остеоид более гомогенный.

Рис. 4. Опухоль растет по костномозговым пространствам, замещая последние, окружает и разрушает нормальные костные трабекулы. Окраска гематоксилином и эозином. ×250.

В соответствии со специфическими гистологическими признаками, согласно классификации ВОЗ 2013 г. [12], классическая остеосаркома подразделяется на несколько гистологических вариантов:

1) остеобластический (включая склерозирующий);

2) хондробластический;

3) фибробластический;

4) богатый гигантскими клетками (гигантоклеточный);

5) остеобластомаподобный;

6) эпителиоидный;

7) светлоклеточный;

8) хондробластомаподобный.

Однако, несмотря на выделение данных гистологических вариантов, не выявлено различий в течении и прогнозе заболевания [9]. В пределах одной опухоли чаще всего обнаруживаются остеобластический, хондробластический и фибробластический варианты. Гистологический подтип определяется исходя из преобладающего паттерна в опухоли. Остеобластический вариант встречается в 76—80% случаев, хондробластический — в 10—13%, фибробластический — в 10%.

При остеобластическом варианте преобладает «неопластическая» кость в виде патологического остеоида, продуцируемого клетками опухоли (рис. 5). Обнаруживаются участки, напоминающие по строению компактную кость (склерозирующий тип).

Рис. 5. Классическая остеосаркома, остеобластический вариант. Клетки опухоли крупные, плеоморфного вида. Между неопластическими клетками определяется гомогенное слабоэозинофильное вещество (патологический остеоид). Окраска гематоксилином и эозином. ×250.

При хондробластическом варианте преобладают зоны с хондродифференцировкой в виде неопластического гиалинового хряща (high-grade) (рис. 6). Могут быть миксоидные участки, чаще при поражении челюстей. Неопластические клетки с фенотипом хондроцитов, с выраженной клеточной атипией лежат в лакунарных пространствах хрящевого гиалинового матрикса или располагаются поодиночке или в виде тяжей в миксоидном матриксе. Хрящевой компонент может быть преобладающим или обнаруживаться в виде отдельных очагов.

Рис. 6. Классическая остеосаркома, хондробластический вариант. Преобладающая часть матрикса с хондроидной дифференцировкой. Окраска гематоксилином и эозином. ×250.

При фибробластическом варианте неопластические клетки обычно веретеновидной формы, реже имеют эпителиоидный фенотип. В большинстве случаев выражена клеточная атипия. Клетки опухоли ассоциированы с экстрацеллюлярным коллагеном, вместе с которым часто образуют сториформный паттерн (ранее известный как вариант, напоминающий злокачественную фиброзную гистиоцитому). Клетки с фибриллярной эозинофильной цитоплазмой, миофибробластической дифференцировкой. Остеокластоподобные многоядерные клетки не являются истинными клетками опухоли и могут быть обнаружены в разных полях зрения в разной концентрации.

При варианте, богатом гигантскими клетками, в ткани опухоли выявляется большое количество гигантских многоядерных остеокластопободных клеток, которые по сути дела не являются неопластическими.

При остеобластомаподобном варианте неопластические клетки отчетливо окружают остеоид и неопластическую костную ткань, напоминая строение остеобластомы.

При эпителиоидном варианте обнаруживаются крупные полигональные неопластические клетки с эпителиоидной морфологией (рис. 7).

Рис. 7. Классическая остеосаркома, эпителиоидный вариант. Преобладают крупные клетки опухоли с эпителиоидной морфологией, высокой митотической активностью. Окраска гематоксилином и эозином. ×250.

Хондробластомаподобный вариант напоминает по гистологическому строению хондробластому, однако характеризуется инвазивным характером роста и клеточной атипией.

Больные с классической остеосаркомой обычно получают предоперационную химиотерапию. Следовательно, важной задачей для патолога является адекватная оценка индуцированных посттерапевтических изменений в ткани опухоли, так как это один из значимых прогностических факторов, определяющих общую и безрецидивную выживаемость (рис. 8). Хорошим ответом является обнаружение менее 10% живой опухоли от ее общего объема.

Рис. 8. Классическая остеосаркома ребра, остеобластический вариант, после блока предоперационной химиотерапии. Индуцированный посттерапевтический патоморфоз 2-й степени: на фоне выраженных склеротических изменений определяется более 50% витальной опухоли. Окраска гематоксилином и эозином. ×150.

При иммуногистохимическом исследовании остеосарком не выявлено специфических маркеров, позволяющих достоверно проводить дифференциальную диагностику с другими неопластическими костными поражениями. Может наблюдаться экспрессия таких маркеров, как S-100 Protein, Osteocalcin, Osteonectin, SMA, NSE и CD99. Следует помнить, что в ряде случаев встречается реакция с эпителиальными маркерами (panCK AE1/AE3 и EMA), что может приводить к диагностическим ошибкам.

При электронной микроскопии клетки опухоли имеют признаки мезенхимальных клеток с выраженной сетью эндоплазматического ретикулума. Ядро может располагаться эксцентрично, хорошо различим аппарат Гольджи. Матрикс содержит коллагеновые фибриллы, в которых обнаруживаются депозиты кристаллов гидроксиапатита. Последний признак может быть полезным в дифференциальной диагностике с саркомой Юинга, метастатической карциномой, меланомой и лимфомой.

Большинство классических остеосарком имеет комплексные (3 и более) хромосомные аберрации как количественные, так и структурные. Модальное число хромосом (общее количество хромосом) патологического клона очень вариабельно. Часто можно обнаружить сосуществование множества как родственных, так и неродственных клонов. Изменчивость хромосомных аберраций от клетки к клетке отражает тем самым высокий уровень генетической нестабильности и гетерогенности данного типа опухоли. В связи с этим крайне затруднительно получить полный кариотип опухоли, используя только метод стандартного кариотипирования (метод дифференциальной окраски хромосом).

В настоящее время для изучения генетического профиля остеосарком используют новые методы: сравнительной геномной гибридизации (CGH — comparative genomic hybridization), секвенирования (в частности, для определения однонуклеотидного полиморфизма — SNP — single nucleotide polymorphism), определения потери гетерозиготности (LOH — loss of heterozygosity).

Повторяющиеся амплификации и увеличения копийности определенных участков ДНК были выявлены на нескольких определенных регионах хромосом: 1p36, 1q21−22, 6p12−21, 8q21−24, 12q11−14, 17p11−13, 19q12−13. Реже встречаются потери генетического материала регионов 3q13, 8p21, 9p13, 13q14 [14].

Частая делеция или потеря гетерозиготности участка 3q13 является специфичной аберрацией для остеосарком (в настоящий момент описана также только при раке яичника). В данном регионе картирован ген — онкосупрессор LSAMP (gene limbic system-associated membrane protein), регулирующий пролиферацию клеток и предположительно играющий ведущую роль в патогенезе развития опухоли. Имеется тенденция к ассоциации делеции 3q12 с прогрессией и плохим прогнозом заболевания [15].

Большинство наиболее широко описанных и часто встречающихся амплификаций или увеличений числа копий генов при остеосаркоме ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и прогрессией заболевания. Амплификация и увеличение копийности региона 6p12−21 встречается в 40—50% случаев данного варианта опухоли. Потенциальным таргетным геном данного региона является ген RUNX2, участвующий в дифференцировке остеобластов. Высокий уровень экспрессии RUNX1 также ассоциирован с плохим ответом на терапию [12].

Амплификация и увеличение числа копий региона 8q21−24 с картированным на нем геном MYC наблюдается в 45—55%. Однако гиперэкспрессия MYC наблюдается в 15% случаев [12, 14].

Амплификация гена CDK4 (cyclin-dependent kinase 4 gene), локализованного в регионе 12q13−14, встречается в 10% случаев. Делеция гена CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) на участке 9p21 выявляется в 15% случаев при классических остеосаркомах.

Делеция или потеря гетерозиготности генов-онкосупрессоров RB1 (retinoblastoma 1) (регион 13q13) и TP53 (tumor protein p53) (регион17p), конституциональная инактивация которых ассоциирована с врожденной ретинобластомой и синдромом Ли-Фраумени, соответственно встречается также в 35—40% случаев спорадических классических остеосарком [12, 14].

Дифференциальную диагностику классической остеосаркомы следует проводить с остеобластомой, хондросаркомой, дедифференцированной хондросаркомой, гигантоклеточной опухолью, оссифицирующим миозитом, саркомой Юинга, аневризмальной костной кистой, фибросаркомой, причудливой параостальной остеохондроматозной пролиферацией [7].

Классическая остеосаркома характеризуется локально агрессивным ростом и быстрой гематогенной диссеминацией. Метастатическое поражение легких является наиболее частым (рис. 9). Описаны единичные случаи метастазирования остеосаркомы в желудок [16].

Рис. 9. Метастаз классической остеосаркомы в легком. Окраска гематоксилином и эозином. ×70.

В первой половине ХХ века 5-летняя выживаемость составляла не выше 20%. Одним из основных методов лечения была ампутация, однако многие пациенты умирали от метастатического поражения легких. В 70-е годы ХХ века 5-летняя выживаемость при локализованных формах остеосарком повысилась и стала порядка 60—70% [3]. Данное обстоятельство связано с началом применения химиотерапии в сочетании с усовершенствованием хирургической тактики. Некоторые авторы приводят более высокие цифры общей (75%) и бессобытийной (65%) 5-летней выживаемости при адекватной химиотерапии в сочетании с хирургическим лечением при отсутствии метастазов [9]. Однако при метастатическом поражении 5-летняя выживаемость составляет 25—30% по настоящее время, по данным разных авторов, варьирует от 10 до 50%. Хуже прогноз при центральной локализации метастазов [17]. Причем при радикальном иссечении метастазов в легких выживаемость колеблется на уровне 12—23%, а при отсутствии метастазэктомии всего 2,6% [4]. R. Nagarajan и соавт. [18] проследили выживаемость детей с остеосаркомой на протяжении более чем 20 лет. По их данным, у детей в возрасте 5 лет с остеосаркомой 20-летняя выживаемость составила 88,6%. Лучевая терапия при остеосаркомах не имеет значимой эффективности, а в ряде случаев может приводить к развитию вторичных индуцированных облучением злокачественных опухолей. Однако некоторые авторы рекомендуют лучевую терапию в случаях нерезектабельных остеосарком [9].

Прогноз остеосаркомы зависит от многих факторов: возраста, пола, размера (объема) опухоли, локализации, чистоты хирургического края резекции и стадии. Например, локализованное дистальное поражение более 90% химиотерапевтически-индуцированного некроза опухоли в сочетании с радикальной резекцией обеспечивает 5-летнюю выживаемость более чем в 80% случаев. Так, например, есть работы, показывающие корреляцию между объемом некроза опухоли и прогнозом [19], уровнем экспрессии VEGF с худшим прогнозом и возможностью применения таргетной терапии [20, 21]. Некоторые авторы сообщают о лучшем прогнозе, если при морфометрическом исследовании обнаруживаются «большие и округлые» ядра неопластических клеток [22]. Хуже прогноз при проксимальной или аксиальной локализации опухоли, большом размере, наличии метастазов и плохом ответе на проводимую предоперационную химиотерапию [12], при локализации опухоли в костях таза [23], отклонении от нормального индекса массы тела на момент постановки диагноза [24]. Есть сообщения о зависимости интенсивности апоптоза неопластических клеток и прогноза [25].

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail