Должанский О.В.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Пальцева Е.М.

Лаборатория электронной микроскопии и иммуногистохимии Централизованного патологоанатомического отделения ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России

Букаева А.А.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Заклязьминская Е.В.

ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН

Соловьева С.Е.

Отдел хирургии пороков сердца Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Москва, Россия

Фёдоров Д.Н.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика саркоматоидной хромофобной почечно-клеточной карциномы

Журнал: Архив патологии. 2018;80(4): 39-46

Просмотров : 42

Загрузок : 2

Как цитировать

Должанский О. В., Пальцева Е. М., Букаева А. А., Заклязьминская Е. В., Соловьева С. Е., Фёдоров Д. Н. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика саркоматоидной хромофобной почечно-клеточной карциномы. Архив патологии. 2018;80(4):39-46. https://doi.org/10.17116/patol201880439

Авторы:

Должанский О.В.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Все авторы (6)

Хромофобная карцинома (CRCC) является редким подвидом почечно-клеточного рака, составляя всего 5,9% эпителиальных опухолей почек. В классификацию ВОЗ хромофобный рак почки включен в 2004 г., а саркоматоидная трансформация этой опухоли впервые описана Akhtar и соавт. в 1997 г., наблюдается она только в 9% всех случаев CRCC [1, 2].

Приводим собственное наблюдение хромофобной почечно-клеточной карциномы с саркоматоидной дифференцировкой.

Больная 66 лет поступила в ФГБ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» 06.07.17. С марта 2017 г. отметила появление и быстрый рост опухолевидного образования в левой половине живота. При ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии у пациентки выявлено объемное гетерогенное образование с неровными контурами, исходящее из левой почки, размером до 35 см в диаметре.

10.07.17 больной выполнена нефрэктомия слева с резекцией нисходящей ободочной кишки, расширенной забрюшинной лимфаденэктомией. При ревизии всю левую половину брюшной полости занимала плотная опухоль размером 35×35×20 см. Нисходящая ободочная кишка распластана по латеральному краю образования. Верхний полюс опухоли прорастал под телом и хвостом поджелудочной железы до ворот селезенки.

При макроскопическом исследовании определялся конгломерат, представленный фрагментом толстой кишки длиной 20 см, жировой клетчаткой и почкой общим размером 45×35×18 см. На разрезе ткань почки субтотально замещалась неинкапсулированным серо-бурым образованием 40×29×16 см (рис. 1, а)

Рис. 1. Хромофобная почечно-клеточная карцинома с саркоматоидной дифференцировкой. а — неинкапсулированное серо-бурое образование размером 40×29×16 см с субтотальным замещением ткани почки; б — зональное строение опухоли с чередованием участков эпителиоидной (справа) и саркоматоидной (слева) дифференцировки; в — полигональные светлые клетки эпителиоидных участков с гиперхромными ядрами, заметными ядрышками и перинуклеарным гало (Grade I по классификации G. Paner и соавт.); г — увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения и агрегация клеток со слипанием ядер на границах с саркомоподобными участками (Grade II по классификации G. Paner и соавт.); д — прорастание в стенку толстой кишки саркоматоидного компонента опухоли (Grade III по классификации G. Paner и соавт.); е — метастаз опухоли с саркоматоидным компонентом в лимфатическом узле; б—е — окраска гематоксилином и эозином; б, в — ×200; г — ×400; д, е — ×100.
с участками светло-коричневого цвета, распространяющимся в чашечно-лоханочную систему и почечную вену. В опухоли видны множественные фокусы с некротическими изменениями. Максимальная толщина неизмененной почечной ткани по периферии образования составляла 1,5 см. Опухоль имела мягкую и губчатую консистенцию, визуально прорастала в стенку толстой кишки без изменения ее слизистого слоя. Отдельно исследовали парааортальную жировую клетчатку, в которой определялось 6 лимфатических узлов серого цвета от 0,5 до 4 см в диаметре.

При микроскопическом исследовании опухоль имела зональное строение с чередованием участков эпителиоидной и саркоматоидной дифференцировки (см. рис. 1, б). Более 80% эпителиоидных участков представлено большими полигональными клетками со светлой пенистой цитоплазмой, формирующими солидные, трабекулярные и альвеолярные структуры. Клеточная мембрана хорошо визуализируется и напоминает клетки растительного происхождения (см. рис. 1, в).

Среди светлых клеток в небольшом количестве встречались эпителиоциты меньшего размера с эозинофильной зернистой цитоплазмой. Ядра обоих типов клеток гиперхромные, сморщенные, с крупнодисперсным хроматином и заметными ядрышками. По внешнему виду ядра опухолевых клеток похожи на изюм (raisinoid nuclei). Вокруг ядер наблюдалась зона просветления (перинуклеарное гало) (см. рис. 1, в). Митозы в эпителиоидных участках опухоли не определялись. На границах с саркоматоидными участками отмечались увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения (ядра укрупнялись в 3 раза и более), неравномерность распределения хроматина и агрегация клеток со слипанием ядер (см. рис. 1, г). В строме образования видны тонкие и широкие фиброзные септы, очаговая инфильтрация лимфоцитами, макрофагами и эозинофилами, а также кровеносные сосуды средних размеров с утолщенными стенками.

Саркоматоидный компонент в почке занимал около 70% образования. Участки опухоли в области прорастания в стенку толстой кишки (см. рис. 1, д), а также лимфатические узлы клетчатки с метастазами 4 из 6 имели саркомоподобное строение (см. рис. 1, е). Эти участки представлены плотно упакованными клетками веретеновидной формы с полиморфными или многодольчатыми ядрами, большим количеством митозов. Встречались дву- и многоядерные клетки, напоминающие клетки Тутона (рис. 2, а).

Рис. 2. Саркоматоидная хромофобная почечно-клеточная карцинома. а — саркоматоидный компонент опухоли с плотно упакованными клетками веретеновидной и полиморфной формы, многоядерными тутоноподобными клетками; б — выраженные некротические изменения (в правом верхнем углу) и очаговые кровоизлияния; в — положительная реакция с цитокератином 7-го типа в карциноматозном компоненте; г — экспрессия CD117 в цитоплазме и клеточной мембране опухолевых клеток карциноматозного компонента; д — положительная реакция с E-кадгерином в карциноматозном компоненте; е — экспрессия виментина опухолевыми клетками саркоматоидного компонента (слева), отрицательная реакция с виментином в карциноматозном компоненте (справа); ж — положительная реакция с CD10 в саркоматоидном компоненте; з — экспрессия α1-антитрипсина опухолевыми клетками саркоматоидного компонента; и — положительная реакция с CD68 в многоядерных и тутоноподобных клетках саркоматоидного компонента. а, б — окраска гематоксилином и эозином; в—и — иммуногистохимическая реакция; а, в—и — ×200; б — ×100.
В строме веретеноклеточного компонента видны выраженные некротические изменения и очаговые кровоизлияния (см. рис. 2, б).

Выполнено иммуногистохимическое исследование на срезах с парафиновых блоков в автоматическом режиме в иммуногистостейнере (Bond-Max, «Leica») cо следующими антителами: мультицитокератином (клон AE1/AE3, «Dako»), цитокератином 7-го типа (клон RN7, «Leica»), эпителиальным мембранным антигеном (клон E29, «Dako»), CD117 (клон 104D2, «Dako»), E-кадгерином (клон NCH-38, «Dako»), эпителиоподобным антигеном (клон МОС-31, «Dako»), BerEp4 (клон Ber-EP4, «Dako»), RCC (клон SPM314, «Dako»), CD10 (клон SS2/36, «Dako»), S100 (клон S1/61/69, «Leica»), CD15 (клон Carb-3, «Dako»), виментином (клон V9, «Dako»), SMA (клон 1A4, «Dako»), α1-антитрипсином (клон Polyclonal, «Dako»), CD68 (клон 514H12, «Leica»), NSE (клон BBS/NC/VI-H14, «Dako»), CD34 (клон QBEnd/10, «Leica»), VEGF-A (клон EP1176Y, «Gene Tex»), Ki-67 (клон MIB-1, «Dako»), р53 (клон DO-7, «Dako») (для двух последних маркеров в саркоматоидных и карциноматозных участках опухоли определяли процентное соотношение количества опухолевых клеток с ядерной экспрессией среди 1000 клеток).

В работе использовали метод полуколичественного определения VEGF-A в цитоплазме опухолевых клеток [3, 4]. При этом изучали не менее 10 полей зрения в саркоматоидных и карциноматозных участках опухоли при увеличении 400, подсчитывали количество VEGF-позитивных клеток опухоли: 0 — нет окрашивания, 1 балл (1—25% позитивных клеток), 2 балла (26—50% позитивных клеток), 3 балла (более 50% позитивных клеток). Оценивали интенсивность окрашивания VEGF-рецепторов: 0 — отсутствие окрашивания, 1 балл — слабое окрашивание, 2 балла — умеренное окрашивание, 3 балла — сильное окрашивание. Баллы количества позитивных клеток и интенсивности окрашивания VEGF-А суммировали. Балльный счет разделяли на: 0 — отрицательная реакция, 1—2 — слабая реакция, 3 — умеренная реакция, 4—6 — сильная реакция.

При иммуногистохимическом исследовании в карциноматозном компоненте опухоли отмечали положительную реакцию со следующими маркерами: мультицитокератином, цитокератином 7-го типа (мембранная экспрессия) (см. рис. 2, в), эпителиальным мембранным антигеном, CD117 (экспрессия в цитоплазме и на клеточной мембране) (см. рис. 2, г), Е-кадгерином (см. рис. 2, д), МОС-31, BerEp4. Наблюдалась отрицательная реакция со следующими маркерами: RCC, CD10, виментином, S100, CD15.

Клетки саркоматоидных участков образования экспрессировали виментин (см. рис. 2, е), SMA, CD10 (см. рис. 2, ж), α1-антитрипсин (см. рис. 2, з), CD68 (в многоядерных и тутоноподобных клетках) (см. рис. 2, и). Выявлена отрицательная реакция со следующими маркерами: RCC, CD117, мультицитокератином, цитокератином 7-го типа, NSE, CD34.

Индекс пролиферации Ki-67 в карциноматозном компоненте опухоли равен 2—5% (рис. 3, а),

Рис. 3. Привязанность прогностических и таргетных маркеров к классификации G. Paner и соавт. в участках хромофобной почечно-клеточной карциномы с различной степенью дифференцировки (собственный материал). а —в карциноматозном компоненте (Grade I)), индекс пролиферации Ki-67 2%; б — на границе с саркоматоидными участками (Grade II) — 30%, в — в саркоматоидном компоненте (Grade III) — 70%; г — в карциноматозном компоненте опухоли (Grade I) экспрессия p53 в 20% клеток; д — на границе с саркомоподобными участками (Grade II) — в 60% клеток опухоли; е — в саркоматоидном компоненте (Grade III) — в 85% опухолевых клеток; ж — в карциноматозном компоненте (Grade I) отрицательная реакция с VEGF-А (положительная реакция в эндотелии кровеносных сосудов опухоли как внутренний контроль); з — на границе с саркоматоидными участками (Grade II) слабая реакция с VEGF-А (2 балла), и — в саркоматоидном компоненте (Grade III) сильная реакция с VEGF-А (5 баллов); а—и — иммуногистохимическая реакция. ×200.
на границе с саркоматоидными участками — 20—30% (см. рис. 3, б), в саркоматоидном компоненте — 70% (см. рис. 3, в).

p53 в карциноматозном компоненте опухоли определялся в 20% клеток (см. рис. 3, г), на границе с саркомоподобными участками — в 60% клеток опухоли (см. рис. 3, д), в саркоматоидном компоненте — в 85% опухолевых клеток (см. рис. 3, е).

В карциноматозном компоненте наблюдалась отрицательная реакция с VEGF-А (см. рис. 3, ж), на границе с саркоматоидными участками — слабая реакция с VEGF-А (2 балла) (см. рис. 3, з). В саркоматоидном компоненте отмечалась сильная реакция с VEGF-А (5 баллов) (см. рис. 3, и).

При молекулярно-генетическом исследовании в образцах ДНК, полученных из карциноматозного и саркоматоидного компонентов опухоли (парафиновые блоки), методом прямого секвенирования по Сэнгеру экзона 2 гена KRAS и экзона 15 гена BRAF проведен поиск мутаций. В результате данного исследования генетических изменений в опухоли не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Результаты прямого секвенирования по Сэнгеру последовательностей генов KRAS, BRAF саркоматоидной хромофобной почечно-клеточной карциномы (собственный материал)

С учетом клинических данных, результатов гистологического исследования и иммунофенотипа сделано заключение о хромофобной почечно-клеточной карциноме c саркоматоидной дифференцировкой, прорастанием в мышечный слой нисходящей ободочной кишки, метастазами в 4 лимфатических узла паранефральной клетчатки, ICD-0 code 8317/3. pT4N2.

Обсуждение

Каждый год в США регистрируется более 40 тыс. новых больных с почечно-клеточной карциномой [5], из них в 3 тыс. случаев опухоль имеет гистологическое строение хромофобного рака [6].

Хромофобная почечно-клеточная карцинома впервые описана Thoenes и соавт. в 1985 г. По сравнению с другими подтипами почечно-клеточного рака она имеет лучший прогноз, реже прогрессирует и дает метастазы. Дистантные метастазы описаны только в 4% наблюдений хромофобных раков почки (при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме в 27% наблюдений) [7].

5-летняя выживаемость больных при CRCC составляет 96%. Однако при наличии саркоматоидной дифференцировки этот показатель равняется только 35%, а 2-летняя выживаемость достигает всего 25% [8, 9].

Опухоли почек с саркомоподобными признаками первоначально назывались саркомами. Однако позже стало очевидно, что большинство таких образований развивается на фоне почечно-клеточной карциномы (RCC). Поэтому такие опухоли стали называть саркоматоидными RCC и выделили в отдельную подгруппу [10].

В большинстве сообщений говорится о частоте встречаемости саркоматоидных опухолей почек в 1—9% случаев, однако она сильно варьируется в зависимости от стадии почечно-клеточного рака [10].

У больных при IV стадии заболевания в 15—20% случаев опухоли имеют саркоматоидную дифференцировку, так как клон саркоматоидных клеток чаще дает метастазы. Вероятность метастазирования очень высокая, если более 30% первичной опухоли состоит из саркоматоидных клеток [10].

Частота встречаемости саркоматоидной дифференцировки также зависит от гистологического вида опухоли. Саркоматоидные элементы встречаются в 3% папиллярных RСС, 8% светлоклеточных RCC и 9% хромофобных раков почки [2].

Хромофобные раки почки с саркоматоидной дифференцировкой наиболее часто метастазируют в легкие, подключичные лимфатические узлы, средостение, печень и кости таза [11].

Чаще всего саркоматоидная часть CRCC представлена злокачественной фиброзной гистиоцитомой или фибросаркомой. Однако в образовании могут быть и другие элементы (остеосаркоматозный, хондроматозный и рабдомиосаркоматозный). Впервые они были описаны Hes и соавт. в 1999 г.

Распределение саркоматоидных участков в опухоли может иметь мономорфный или гетерогенный характер [12], при этом саркоматоидные элементы составляют от 1 до 100% CRCC (в большинстве случае менее 50%) [13].

Важной особенностью хромофобного рака почки является мутация транскрипционного фактора р53 (в 32—42,3% всех случаев CRCC), которая играет важную роль в саркоматоидной трансформации опухоли [6, 14]. Саркоматоидный компонент имеет более высокую частоту мутации р53, чем карциноматозный компонент (79 и 14% соответственно). О наличии мутации р53 можно говорить при выраженной ядерной экспрессии более чем в 80% клеток опухоли [14, 15]. При этом иммуногистохимический метод выявления р53 подтверждает результаты молекулярно-генетического исследования в 85% случаев [13]. В собственном наблюдении количество опухолевых клеток, экспрессирующих р53, составило в саркоматоидном компоненте 85%, в карциноматозном компоненте 20%.

Для CRCC характерны и другие виды мутаций — VHL (34,6%), CDKN2A (26,9%), NF2 (19,2%) [12]. В 20% случаев обнаруживают мутации генов BRAF и KRAS [16]. В материале собственного наблюдения мутации BRAF и KRAS не выявлены.

Помимо саркоматоидной дифференцировки и высокой частоты экспрессии р53, признаками агрессивного поведения хромофобного рака почки являются размеры опухоли более 7 см, некрозы [11], индекс пролиферации более 9% [3, 11].

В нашем случае Ki-67 составил 2—5% в карциноматозном компоненте и 70% в саркоматоидном. Размер образования составил 40×29×16 см, в опухоли отмечались выраженные некротические изменения.

В большинстве наблюдений хромофобный рак в отличие от светлоклеточной почечно-клеточной карциномы не экспрессирует CD10. Однако данный маркер визуализируется в 26% случаев CRCC (в том числе и в опухолевых клетках собственного материала), что является признаком агрессивного поведения опухоли [17]. При этом внутренним контролем может служить сильное мембранное окрашивание CD10 в эпителии проксимальных канальцев и клубочков, а также в капсуле Боумена [18].

В отличие от вышеперечисленных признаков гиперхромные ядра, ядерный полиморфизм и визуализация ядрышек не имеют прогностического значения. Однако благодаря этим гистологическим особенностям по классификации Фурмана 80% CRCC оцениваются как Grade III или Grade IV [11].

В 2010 г. G. Paner и соавт. [19] разработали 3-балльную систему оценки хромофобного рака почки, которая более точно отражает стадию и исход заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Трехбалльная система оценки хромофобного рака почки по классификации G. Paner и соавт.
По данной классификации 74% хромофобных раков почки имеют I степень дифференцировки (Grade I). Важно отметить, что I и II степени дифференцировки CRCC не связаны с клиническим исходом заболевания. Только III степень градации отражает высокую вероятность диссеминации процесса или рецидива опухоли [19].

Интересен факт гетерогенного чередования участков с карциноматозными и саркоматоидными элементами в опухоли собственного наблюдения. При этом отмечались признаки I, II и III степени дифференцировки по классификации G. Paner и соавт. [19]. Инвазивный компонент опухоли с поражением толстой кишки, а также лимфатические узлы с метастазами представлены исключительно Grade III.

Существуют работы, подвергающие сомнению прогностическую значимость классификации G. Paner и соавт.[19], в связи с чем требуется разработка дополнительных критериев CRCC [20]. По рекомендациям ISUP 2013 г., хромофобный рак пока не градируется, однако в заключение обязательно указывается процентное содержание в опухоли саркоматоидных элементов [20].

По данным литературы [4], считается, что почечно-клеточная карцинома резистентна к химиотерапии. Вместе с тем при саркоматоидных CRCC обладают высокой эффективностью таргетные препараты, которые подавляют работу VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста).

Белки, относящиеся к семейству VEGF, представляют собой гликопротеины, стимулирующие формирование новых кровеносных и лимфатических сосудов и увеличивающие проницаемость сосудов. Семейство включает 6 факторов роста: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (PLGF) [21].

VEGF-А играет важную роль в патологическом ангиогенезе [4]. Под его влиянием в опухоли формируются аномально разветвленные кровеносные сосуды, нарушается соотношение количества артериол, вен и капилляров. Между эндотелиоцитами формируются широкие щели, через которые плазма пропотевает в ткань опухоли. В результате этого происходит сдавление кровеносных сосудов опухоли, развивается гипоксия [22].

Известно, что частота и интенсивность окрашивания VEGF повышаются с увеличением стадии почечно-клеточного рака, при инвазии опухоли в параренальную жировую клетчатку и почечную вену [4, 23]. При этом концентрация VEGF становится максимальной при 2-й и 3-й степени дифференцировки по Фурману, но уменьшается при 4-й степени, особенно при наличии саркоматоидной дифференцировки [3]. По сведению других источников 4-я степень дифференцировки опухоли по Фурману сопровождается увеличением уровня экспрессии VEGF [4, 24].

К таргетным препаратам, подавляющим VEGF при саркоматоидном хромофобном почечно-клеточном раке, относят бевацизумаб (моноклональное антитело к VEGF-А) и сунитиниб (принадлежит к ингибиторам тирозинкиназы, является препаратом первой линии лекарственной терапии CRCC) [12, 25].

Препараты анти-VEGF-терапии блокируют рост аномальных кровеносных сосудов, уменьшают их плотность, сокращают размер щелей между эндотелиоцитами [22]. При этом очень важны концентрация таргетного препарата, а также ее соотношение с количеством VEGF. При высокой концентрации лекарственного средства или малом содержании VEGF происходит чрезмерная «обрезка» кровеносных сосудов, что приводит к гипоксии в опухоли и диссеминации процесса [26].

Известно, что в случаях лечения сунитинибом в комбинации с гемцитабином при саркоматоидной дифференцировке RCC в 63% наблюдений отмечаются полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания [26, 27].

Установлено, что для определения тактики лечения большое значение имеет количество саркоматоидных клеток. Химиотерапию ингибиторами тирозинкиназы следует проводить только в случаях содержания саркоматоидных элементов более чем в 10% опухоли [27, 28].

В настоящее время при саркоматоидном почечно-клеточном раке делаются попытки установить корреляцию между степенью выраженности реакции с VEGF и эффективностью анти-VEGF-таргетных препаратов. По данным некоторых работ, перед проведением химиотерапии очень важно оценить уровень экспрессии VEGF-А. Только сильная реакция с VEGF-А (56 баллов) имеет прогностическое значение и является маркером эффективности лечения таргетными препаратами [4]. В других работах [29] отмечается, что степень ответа на лечение бевацизумабом не коррелирует с уровнем экспрессии VEGF-А.

Возможно, такие противоречивые результаты связаны с несовершенством классификации Фурмана, невозможностью ее применения для хромофобных почечно-клеточных раков, разным характером распределения VEGF при светлоклеточной и хромофобной почечно-клеточной карциноме.

Лечение ингибиторами тирозинкиназы иногда приводит к некрозу и кавитации опухоли без изменения ее размеров. В результате при компьютерной томографии может быть сделан ошибочный вывод о недостаточной эффективности терапии. В связи с этим предпринимаются попытки использования альтернативных методов, например иммуногистохимического определения VEGF для оценки лечебного патоморфоза саркоматоидного почечно-клеточного рака [30].

В материале собственного наблюдения в участках с минимальной степенью дифференцировки и саркоматоидными элементами (Grade III) отмечалась сильная реакция с VEGF-А (5 баллов). C учетом этого больную направили в онкологическое учреждение для проведения анти-VEGF-терапии (табл. 3).

Таблица 3. Уровень экспрессии VEGF, p53 и Ki-67 при хромофобном раке с саркоматоидными особенностями в участках с различной степенью дифференцировки по классификации G. Paner и соавт. (собственный материал)

Четкая привязанность прогностических и таргетных маркеров к классификации G. Paner и соавт. [19] указывают на ее важную роль для оценки эффективности лечения ингибиторами тирозинкиназы и бевацизумаба при дальнейших исследованиях.

Заключение

Критериями агрессивного поведения хромофобного рака почки являются следующие морфологические признаки: размер образования более 7 см, некрозы, Grade III по классификации G. Paner и соавт. [19], саркоматоидная дифференцировка (более 30% опухоли), положительная реакция с CD10, ядерная экспрессия р53 более чем в 80% клеток опухоли, Ki-67 более 9%. При этом показаниями к проведению таргетной терапии являются саркоматоидная дифференцировка (более 10% опухоли) и сильная реакция с VEGF-А (5—6 баллов).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Должанский Олег Владимирович — д-р мед. наук, ст. науч. сотр. патологоанатомического отд-ния I, https://orcid.org/00 00-0003-1437-7645; e-mail: oleg_dolzshanski@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail