Кулида Л.В.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Перетятко Л.П.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Назаров С.Б.

ФГБУ "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Варианты патоморфологических изменений тимуса у внутри­утробно инфицированных новорожденных с экстремально низкой массой тела

Журнал: Архив патологии. 2014;76(3): 13-19

Просмотров : 20

Загрузок : 2

Как цитировать

Кулида Л. В., Перетятко Л. П., Назаров С. Б. Варианты патоморфологических изменений тимуса у внутри­утробно инфицированных новорожденных с экстремально низкой массой тела. Архив патологии. 2014;76(3):13-19.

Авторы:

Кулида Л.В.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Все авторы (3)

Иммунная система плода, являясь одной из регуляторных систем, обеспечивает стабильное состояние внутреннего гомеостаза плода. На антигенные воздействия материнского организма система иммуногенеза плодов реагирует, реализуя при этом свои адаптационные и компенсаторные возможности. Установлено, что такие процессы в иммунной системе, как пролиферация, дифференцировка, миграция, кооперация и апоптоз, генетически детерминированы [1, 2]. В то же время морфоиммуногенез - это сложный процесс взаимодействия клеток-предшественников и незрелых тимоцитов со структурными компонентами стромы, формирующими микроокружение для лимфоцитов [3, 4]. Основным компонентом ретикулярного каркаса тимуса являются полифункциональные эпителиальные клетки. Доказано, что снижение гормонопродуцирующей и цитокиновой функций данных клеток, сопровождающееся их структурными изменениями, реализуется в виде иммунодефицитных состояний [5, 6].

Одной из основных причин высоких показателей перинатальной заболеваемости и смертности детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) (масса тела при рождении 500-999 г) являются инфекционные заболевания, развитие и исход которых зависят от морфофункциональной зрелости органов иммунной системы плода и новорожденного. Пролонгированное действие инфекционного агента сопровождается истощением компенсаторных, резервных возможностей тимуса и нарушениями клеточно-тканевой дифференцировки органа. Вместе с тем следует принять во внимание и недостаточную изученность иммунной системы у плодов и новорожденных 22-27 нед гестации, о чем свидетельствуют немногочисленные публикации с довольно противоречивыми сведениями о структурных и функциональных изменениях органов иммуногенеза. Особенно скудно изучена иммунная система плодов в фетальном периоде онтогенеза. Полученные новые знания послужат для диагностики патологии иммунной системы, в первую очередь дисхроний или тканевых пороков развития, составляющих структурную основу иммунодефицитных состояний [7, 8].

Целью настоящего исследования явился анализ патоморфологических изменений в тимусе новорожденных с ЭНМТ, развивавшихся в условиях внутриутробного инфицирования.

Материал и методы

Основную группу составили 105 новорожденных с ЭНМТ при рождении. Смерть 72 детей наступила в раннем, 33 - в позднем неонатальном периодах. Основными причинами смерти новорожденных явились следующие заболевания: 56 (53,3%) пациентов умерли от генерализованной вирусно-бактериальной инфекции смешанного генеза, 27 (25,7%) - от врожденной пневмонии, 12 (11,4%) - от двусторонних кровоизлияний в вентрикулярную систему головного мозга, 3 (2,8%) - от врожденного сепсиса и 7 (6,7%) детей - от пороков развития внутренних органов. Этиология воспаления определялась методом прямой и непрямой иммунофлюоресценции на мазках-отпечатках аутопсийного материала с использованием диагностических наборов, содержащих соответствующие моноклональные антитела, меченные флюоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ). У новорожденных основной группы в 41,4% случаев была выявлена герпетическая, в 13,4% - хламидийная, в 36,7% - уреаплазменная и в 8,5% - микоплазменная инфекции, которые в 47,3% случаев сочетались с бактериальной.

В группу сравнения объединены тимусы от 30 умерших детей с ЭНМТ, основной причиной смерти которых явилась асфиксия, развившаяся вследствие острого нарушения маточно-плацентарного кровообращения. Инфекций, передаваемых трансплацентарно, у новорожденных группы сравнения не выявлено. Следует подчеркнуть, что новорожденные основной и группы сравнения сопоставимы по срокам гестации (25-27 нед).

Изучение структурных особенностей тимуса в исследуемых группах осуществлено с использованием комплекса современных методов морфологического исследования, включающего органометрию, обзорную гистологию, элективные методы окраски (по ван Гизону, толуидиновым синим, PAS-реакция), иммуногистохимию с определением экспрессии CD1a, CD3 Т-лимфоцитов на замороженных срезах тимуса, трансмиссионную электронную микроскопию (ТЭМ) и морфометрию.

Иммуногистохимические исследования проводили на срезах кусочков ткани тимуса, фиксированных 2 ч в 4% растворе параформальдегида и приготовленных на криостате Microm НМ. Инкубация срезов с первичными антителами осуществлялась в течение 18 ч при температуре

4 °С, с вторичными биотинилированными антителами - во влажной камере при комнатной температуре в течение 20 мин. Далее срезы окрашивали диаминобензидином, для идентификации ядер использовали метиловый зеленый, и после дегидратации срезы помещали в бальзам. Дифференцировку лимфоцитов оценивали с помощью специфических моноклональных антител к CD1а, CD2, CD3 Т-лимфоцитам фирмы «DakoCytomation».

Оценку результатов иммуногистохимических реакций осуществляли количественным методом по модифицированному нами способу McCarthy и соавт. (1985).

В десяти полях зрения микроскопа при увеличении в 400 раз подсчитывали 100 клеток с различной интенсивностью окрашивания, которую оценивали от 0 до 3 баллов. Индекс экспрессии (ИЭ) изучаемых факторов определяли по формуле:

ИЭ=ΣP(i)/100,

где i - интенсивность окрашивания в баллах от 0 до 3; P(i) - процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью.

В ряде случаев использовали только качественную оценку и в зависимости от интенсивности окрашивания оценивали как отрицательную (–), слабо- (+), умеренно- (++) и резко положительную (+++). Оценку качества реакции проводили на срезах с позитивным контролем для каждого из определяемых антигенов.

Образцы тимуса для трансмиссионной электронной микроскопии фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида. Постфиксационная обработка материала включала двукратное извлечение фиксатора в 0,1 М буфере Милонинга и дополнительную постфиксацию 1% раствором OsО4 на фосфатном буфере в течение 1-1,5 ч. Дегидратировали образцы в растворах этанола и ацетона восходящих концентраций и заключали в смесь из эпоксидных смол фирмы «Fluka». Полутонкие срезы (1 мкм), приготовленные на ультрамикротоме Leica Ultracut UCN, окрашивали метиленовым синим в сочетании с азур II и фуксином основным. Ультратонкие срезы контрастировали на сетке насыщенным раствором уранилацетата в 100% метиловом спирте, приготовленном в смеси с азотнокислым свинцом. Ультраструктуру тимуса изучали в электронном трансмиссионном микроскопе ЭВМ-100АК.

Полученный цифровой материал обработан методами вариационной статистики с помощью программного обеспечения Statistica. Достоверность различий между вариационными рядами с нормальным типом распределения оценивали с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В ходе комплексного морфологического анализа тимусов 105 новорожденных основной группы, полученных при преждевременных родах в 22-27 нед, выявлены 3 варианта структурных изменений. Тимус 20 (17,1%) новорожденных основной группы имел типичную форму, был представлен двумя долями, соединенными в основании перешейком. В 73,9% случаев левая доля по линейным параметрам превышала правую. В тимусе преобладали дольки средних и мелких размеров с двукратным превышением удельного объема коркового вещества (58,3±0,5%) над мозговым (23,4±0,7%). В субкапсулярной зоне долек определялись 2 типа эпителиальных клеток. Клетки первого типа вытянутой или треугольной формы расположены на непрерывной базальной мембране. Умеренная маргинация хроматина в ядре, развитый гранулярный эндоплазматический ретикулум и большое количество вакуолей с белковым субстратом в просвете являются структурным подтверждением участия данных клеток в синтезе гормонов (рис. 1, а).

Рисунок 1. Морфологические особенности нормопластического варианта развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. а - РЭК первого типа. Умеренная маргинация хроматина в ядре, вакуоли с белковым субстратом, инвагинации нуклеолеммы. ТЭМ, ×5000.
Второй тип ретикулоэпителиальных клеток (РЭК) имеет звездчатую форму с округлым ядром диаметром 12 мкм и мелкоконденсированным хроматином. В цитоплазме визуализируются немногочисленные тонофиламенты, мультивезикулярные тельца, вакуоли, короткие профили шероховатой эндоплазматической сети и хорошо развитый пластинчатый комплекс (см. рис. 1, б).
Рисунок 1. Морфологические особенности нормопластического варианта развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. б - РЭК второго типа. Тонофиламенты, мультивезикулярные тельца, вакуоли, короткие профили шероховатой эндоплазматической сети и развитый пластинчатый комплекс. ТЭМ, ×5200. б - формирование лимфоцитарно-эпителиальных «модулей» (↓). Полутонкий срез. Окраска метиленовым синим. ×450
Среди лимфоцитов субкапсулярной зоны преобладают лимфобласты, экспрессирующие на мембране антигены CD2 (ИЭ 2,78 усл.ед.).

Внутренняя кортикальная зона долек тимуса состоит из широкопетлистой сети РЭК. Структурные элементы данной зоны формируют своеобразные лимфоцитарно-ретикулоэпителиальные модули. В центре этих образований определяется светлая РЭК, окруженная средними и малыми лимфоцитами (см. рис. 1, в).

Рисунок 1. Морфологические особенности нормопластического варианта развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. в - РЭК первого и второго типов (→), лимфобласты.
Прямой мембранный контакт лимфоцитов и РЭК является одним из основных факторов микроокружения, определяющих дифференцировку тимоцитов во внутренней кортикальной зоне. В рассматриваемой зоне долек преобладают (65%) лимфоциты среднего диаметра (7-10 мкм), формирующие рецепторы к антигенам CD1, CD2, CD3 (см. рис. 1, г).
Рисунок 1. Морфологические особенности нормопластического варианта развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. г - экспрессия CD3 Т-лимфоцитов. Иммунопероксидазный метод. ×240.

Удельный объем мозгового вещества составляет 30,2%. Многочисленные отростки РЭК создают картину петлистого синцития. В цитоплазме РЭК визуализируются веерообразные тонофиламенты. Отмечается перераспределение тимоцитов с увеличением до 66% малых форм. Т-лимфоциты медуллярной зоны в отличие от лимфоцитов коры в своем большинстве имеют зрелый фенотип и функционально активны. Среди них преобладают Т-лимфоциты с антигенами CD2, CD3.

Вокруг зрелых тимических телец определяется два типа РЭК. Первый тип отличается полигональной формой с маргинально конденсированным хроматином в ядре и большим количеством тонофиламентов. Отличительной чертой клеток второго типа является наличие крупных интрацитоплазматических вакуолей. При данном варианте развития тимуса доминируют тельца Гассаля, соответствующие фазе морфофункциональной зрелости.

Второй вариант патоморфологических изменений, диагностированный в тимусе 67 (61,9%) новорожденных с ЭНМТ, отличался достоверным (р<0,001) снижением органометрических параметров и тимико-массового коэффициента, величина которого составила 0,002 усл.ед.

В 64,4% случаев обнаружены нетипичные формы тимуса в виде дополнительных (2-3) долек (27,1%) и гипоплазии левой доли (5,9%).

Тимусы детей при втором варианте патоморфологических изменений сохраняют дольчатое строение. Вместе с тем дольки разнообразные по форме: многоугольные, округлые и неправильно овальные. Достоверное снижение удельного объема коркового (43,32±0,25%) и мозгового (26,08±0,37%) веществ сопровождается полуторакратным в отличие от группы сравнения увеличением кортико-медуллярного коэффициента (2,57), что свидетельствует о замедленной зональной дифференцировке долек (рис. 2, а).

Рисунок 2. Патоморфологические признаки дисхроний развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. а - ретардация зональной дифференцировки в дольках тимуса. Окраска гематоксилином и эозином. ×240.
Нарушение формирования долек проявляется фестончатостью их контуров, семикратным увеличением удельного объема интерстициальной ткани (14,27±0,28%) и двукратным уменьшением паренхиматозно-стромального коэффициента в них (2,5 ед.).

Интерстициальные прослойки и септы тимуса содержат клеточные инфильтраты, представленные макрофагами с PAS-позитивными включениями или сочетанием макрофагов с различными клетками гранулоцитопоэза (нейтрофильные лейкоциты, эозинофилы, базофилы).

Одним из морфологических подтверждений нарушения дифференцировки лимфоцитов при втором варианте патоморфологических изменений в тимусе является двукратное снижение плотности расположения эпителиальных клеток светлого типа в субкапсулярной зоне долек на фоне достоверного уменьшения удельных объемов как эпителиальных клеток (10,9%), так и лимфоцитов (67%).

Среди эпителиальных клеток наружного слоя встречаются участки «деэпителизации», количество и площадь которых увеличивается в латеральных отделах долек. В этих зонах неравномерно распределены клеточные элементы. Участки резкого разрежения тимоцитов чередуются с групповыми скоплениями клеток. Вокруг изолированных ретикулоэпителиоцитов группируются в виде кольца и полукольца большие лимфоциты и единичные (1-2) лимфобласты. Выявленное снижение пролиферативной активности тимоцитов подтверждается уменьшением до 0,38±0,02 усл.ед. (р<0,05) среднего гистохимического коэффициента ДНК в лимфоцитах субкапсулярной зоны. Единичные лимфобласты, большие и малые лимфоциты окружают капилляры с утолщенной базальной мембраной.

Эпителиальные клетки, расположенные субкапсулярно, слабо экспрессируют цитокератин и содержат мелкие PAS-позитивные включения. В цитоплазме РЭК наряду с уменьшением количества вакуолей, лизосом, объема гранулярного эндоплазматического ретикулума прогрессирует деструкция крист митохондрий. Ядра клеток с субмембранной локализацией крупноглыбчатого гетерохроматина. Кариолемма РЭК формирует глубокие инвагинаты.

Ультраструктурные перестройки в РЭК сопровождаются снижением индекса экспрессии СD1а, CD3 Т-лимфоцитов. Помимо эпителиальных клеток и лимфоцитов, в субкапсулярной зоне присутствуют единичные макрофаги и тучные клетки, а в паренхиме определяются очаговые скопления липоцитов, занимающие 1/8-1/10 площади дольки.

Наиболее существенное снижение удельного объема (69,8%) и плотности расположения лимфоцитов (27,7 клетки) выявлено во внутренней кортикальной зоне долек. За счет гнездной убыли тимоцитов визуализируются оптически пустые ячейки, сформированные отростками РЭК. В зонах «опустошений» располагаются немногочисленные макрофаги и лимфоциты. Снижается количество сформированных лимфоцитарно-эпителиальных модулей, что является морфологическим подтверждением нарушения дифференцировки лимфоцитов во внутренней кортикальной зоне долек тимуса. Нарушено формирование средними и большими лимфоцитами структур типа «сплошного» кольца вокруг светлых эпителиальных клеток. В данных структурах преобладают средние лимфоциты. Темные эпителиальные клетки расположены вокруг капилляров в виде очагов. Наряду с эпителиальными клетками к сосудам примыкают и лимфоциты. В перивенулярных пространствах, кроме единичных эпителиальных клеток темного типа, встречаются средние и малые лимфоциты (см. рис. 2, б).

Рисунок 2. Патоморфологические признаки дисхроний развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. б - перивенулярная локализация единичных РЭК и средних лимфоцитов. ТЭМ, ×8500.

На фоне резкого количественного снижения лимфоцитов в мозговом веществе тимических долек появляются немногочисленные макрофаги и интердигитирующие клетки. Доминирующими в мозговом веществе долек тимуса являются эпителиальные клетки. Гипертрофированные эпителиальные клетки светлого типа участвуют в формировании телец Гассаля. Вокруг формирующихся тимических телец располагаются эпителиальные клетки двух типов. Клетки первого типа со светлой цитоплазмой, с округлым ядром диаметром до 15 мкм и очаговой маргинацией хроматина в нем. Отличительным морфологическим признаком эпителиальных клеток второго типа является обнаружение в цитоплазме вакуолей, свидетельствующих о сохранении секреторной функции этого типа клеток.

Тельца Гассаля отличаются количественной, качественной и топографической вариабельностью. При втором варианте нарушения развития тимуса единичные тимические тельца контактируют с базальной мембраной капилляров и посткапиллярных венул. В мозговом веществе в 1,5 раза уменьшена удельная доля молодых телец на фоне увеличения до 36,3% количества окруженных волокнистой капсулой кистозно-трансформированных телец Гассаля. В центре последних определяются пылевидные петрификаты и фрагменты РЭК, лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов. За счет повышенного образования кератогиалина диаметр отдельных тимических телец увеличивается и достигает 46-52 мкм.

У 18 (17,1%) новорожденных с ЭНМТ диагностирован третий вариант патоморфологических изменений тимуса. Центральный орган иммунной системы в 73,6% случаев аномальный по форме с нетипичной локализацией. Из аномалий формы органа выявлены такие отклонения от вариантов нормы, как трилистник, гипоплазия правой доли и наличие гипоплазированных долек в основании органа. У троих детей диагностирована эктопия ткани вилочковой железы в щитовидную. Аномалии формы сочетались с достоверным снижением органометрических параметров тимуса в основном за счет уменьшения объема паренхимы (53,18±0,34%; p<0,05). Из паренхимы в гипоплазированных тимусах сформированы округлые или овальные по форме мелкие дольки диаметром от 78 до

115 мкм.

К структурным особенностям вилочковой железы в третьей подгруппе следует отнести нарушение кортико-медуллярной дифференцировки, достоверное снижение количества лимфоцитов во внутренней кортикальной (61,4%) и двукратное - в медуллярной (37,9%) зонах долек. Количественное уменьшение лимфоцитов в дольках тимуса сочетается с двукратным уменьшением их плотности на единице площади. Показатель плотности клеток в субкапсулярной зоне составил 13,9, во внутренней кортикальной - 23,3 клетки. Количество лимфоцитов в мозговом веществе долек колебалось от 5 до 25 клеток. В субкапсулярной зоне отсутствуют пре-Т-лимфоциты, что свидетельствует о нарушении миграции предшественников лимфоцитов из красного костного мозга.

Результатом замедленного и незавершенного формирования долек является снижение удельного объема септ (2,13±0,13%) с расположением последних только в пределах субкапсулярной зоны. При данном варианте дисхроний тимуса удельный объем междольковой соединительной ткани увеличивается до 28,89±0,31%, что в 14 раз превышает аналогичный показатель в группе сравнения (см. рис. 2, в).

Рисунок 2. Патоморфологические признаки дисхроний развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. в - дольки тимуса мелких размеров без зональной дифференцировки, широкие прослойки соединительной ткани. Гипо-, делимфотизация долек. Окраска гематоксилином и эозином. ×150.
Следует подчеркнуть, что четырехкратное (1,28 усл.ед.) снижение паренхиматозно-стромального коэффициента при третьем варианте нарушения тканевой дифференцировки тимуса обусловлено не только увеличением стромального компонента, но и уменьшением объема паренхимы. В септах и интерстициальной ткани вилочковой железы скудная макрофагальная инфильтрация. В составе инфильтратов встречаются единичные клетки гранулоцитопоэза.

Нарушения тканевой дифференцировки сосудов, расположенных в интерстициальной ткани, проявляются гипоплазией мышечных и эластических структур в стенке стенозированных артерий. Венозное русло расширено, особенно в областях локализации полнокровных тонкостенных венозных коллекторов. В 38,7% случаев в межуточной ткани визуализируются очаговые скопления липоцитов, примыкающие к долькам тимуса. Жировая трансформация паренхимы субкапсулярных зон долек тимуса диагностирована в 27,8% случаев.

Форма, объем, диаметр и топографическая локализация телец Гассаля в тимусах третьей подгруппы отличались вариабельностью. Удельный объем тимических телец составил 2,63±0,09%. Параметры по сравнению с контрольной группой с тенденцией к снижению. Средний диаметр телец Гассаля колебался от 33 до 48 мкм и в среднем составил 36,7 мкм. Увеличение диаметра тимических телец связано с их кистозной трансформацией и формированием вокруг телец капсулы волокнистого типа. В единичных случаях объединение 2-3 телец в единое образование приводило к увеличению их диаметра от 480 до 750 мкм. Помимо мозгового вещества, тельца Гассаля располагаются и в периферических отделах долек (см. рис. 2, г).

Рисунок 2. Патоморфологические признаки дисхроний развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела. г - гипоплазия долек тимуса. Кистозная трансформация и миграция тимических телец на периферию долек. Окраска гематоксилином и эозином. ×240.
Подобная локализация тимических телец связана, по нашему мнению, с функционально-структурным истощением РЭК, составляющих клеточное микроокружение и обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов в субкапсулярной зоне. Соотношение отличающихся по степени зрелости телец Гассаля меняется в сторону уменьшения удельного объема телец молодого (16,7%) и зрелого (37,7%) типов. Одновременно двукратно (45,7%) увеличивается удельный объем телец, находящихся в стадии регресса, т.е. телец Гассаля старого типа. Структурно такие тельца имеют следующие особенности: волокнистую капсулу, кератогиалин, пылевидные петрификаты и фрагменты ядер. Среди описанных выше телец старого типа 72% составляют кистозно-трансформированные формы.

Заключение

Таким образом, в тимусах новорожденных с ЭНМТ, развивавшихся внутриутробно в условиях инфицирования, выявлены три варианта структурных изменений: нормопластический, ретардантный и диспластический. Нормопластический вариант развития тимуса характеризуется доминированием долек с завершенной зональной дифференцировкой, количественным увеличением телец Гассаля молодого и зрелого типов и преобладанием во внутренней кортикальной зоне средних форм лимфоцитов, формирующих рецепторы к антигенам CD1a, CD2, CD3. Достоверное (p<0,05) снижение органометрических параметров тимуса с уменьшением диаметра долек до

35 мм и менее, превалирование удельного объема коркового вещества (57,45%) над мозговым, отсутствие кортико-медуллярной дифференцировки в 36,4% долек, снижение до 69,8% удельного объема лимфоцитов, а также индекса экспрессии CD1а, CD3 Т-лимфоцитов и сформированных лимфоцитарно-эпителиальных модулей составляют структурную основу ретардантного типа дисхронии развития тимуса.

Дополнительными морфологическими признаками ретардантного типа дисхронии тимуса служат достоверное увеличение удельного объема интерстициальной ткани до 6,13±0,21%, низкое содержание в медии и базальной мембране крупных сосудов гликогена и нейтральных мукополисахаридов.

Подтверждением гормональной недостаточности и нарушения клеточного микроокружения тимоцитов при ретардантном варианте дисхроний развития тимуса являются двукратное снижение плотности расположения РЭК, уменьшение количества вакуолей и удельного объема гранулярного эндоплазматического ретикулума на фоне деструкции крист митохондрий, а также снижение количества и размеров телец Гассаля (менее 75 мкм). Вместе с тем основная масса телец соответствует фазе морфофункциональной зрелости.

К диагностическим морфологическим признакам диспластического варианта развития тимуса следует отнести аномалии формы (73,6%), эктопию и гипоплазию органа, двукратное уменьшение паренхиматозно-стромального коэффициента за счет преобладания мелких долек, окруженных широкими прослойками незрелой соединительной ткани. Отсутствие кортико-медуллярной дифференцировки в дольках, достоверное снижение количества и плотности расположения тимоцитов во всех морфофункциональных зонах, кистозная трансформация телец Гассаля на фоне достоверного снижения их удельного объема являются структурным подтверждением нарушения пролиферации и дифференцировки тимоцитов и истощения компенсаторных возможностей их клеточного окружения. Ретардация и диспластический варианты дисхроний развития тимуса диагностируются у 87,6% новорожденных с ЭНМТ, развивавшихся в условиях внутриутробного инфицирования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Л.П.П., Л.В.К.

Сбор и обработка материала: Л.В.К.

Редактирование: С.Б.Н.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail