Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Москаленко Р.А.

Сумский государственный университет, Медицинский институт МОН Украины, Сумы, Украина

Корнева Ю.С.

ОГБУЗ «Смоленcкий областной институт патологии», Смоленск, Россия;
Кафедра патологической анатомии Смоленского государственного медицинского университета Минздрава России, Смоленск, Россия

Роль жировой ткани в возникновении и прогрессировании колоректального рака

Журнал: Архив патологии. 2019;81(1): 52‑56

Просмотров : 1108

Загрузок : 13

Как цитировать

Москаленко Р.А., Корнева Ю.С. Роль жировой ткани в возникновении и прогрессировании колоректального рака. Архив патологии. 2019;81(1):52‑56.
Moskalenko RA, Korneva YuS. Role of adipose tissue in the development and progression of colorectal cancer. Arkhiv Patologii. 2019;81(1):52‑56. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/patol20198101152

Авторы:

Москаленко Р.А.

Сумский государственный университет, Медицинский институт МОН Украины, Сумы, Украина

Все авторы (2)

Взаимосвязь ожирения и колоректального рака

В настоящее время избыточная масса тела и ожирение в популяции достигли масштабов пандемии [1, 2]. Для злокачественных новообразований эндометрия, пищевода, почек, простаты, а также колоректального рака (КРР) риск развития и неблагоприятный прогноз связаны с ожирением [3, 4]. Известно, что адипоциты в микроокружении опухоли служат не только источником энергии и регуляторами метаболизма, но и обеспечивают рост и выживание клеток КРР, а обилие липидов в микроокружении опухоли способствует ее прогрессированию [5, 6]. Помимо этого, четыре основные системы, связанные с биологически активными веществами, выделяемыми жировой тканью, или с обменом жиров в организме, определены как потенциальные промоторы злокачественного роста при ожирении: инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), половые гормоны и адипокины [6].

Ожирение, связанное с гипертрофией адипоцитов, приводит к гипоксии, нарушению ангиогенеза, инфильтрации макрофагами и иммунными клетками, повышенной продукции свободных радикалов, стрессу эндоплазматического ретикулума, митохондриальной дисфункции и ремоделированию межклеточного матрикса [7, 8]. Миграция стволовых клеток жировой ткани (adipose-derivedstemcells — ASCs), взаимосвязь клеток опухоли с жировыми клетками, их окружающими; общие механизмы наследования ожирения и рака и функциональные дефекты иммунной системы рассматриваются как новые потенциальные посредники между ожирением и раком [7]. При взаимодействии с клетками опухоли адипоциты дедифференцируются в преадипоциты или даже репрограммируются в опухольассоциированные адипоциты [6]: адипоциты, находящиеся в непосредственной близости от опухолевого инвазивного фронта, приобретают фибробластоподобный фенотип. Резидентные адипоциты опухолей также изменяют свою морфологию и функции, становясь меньше по размеру (за счет активации липолитической активности), у них уменьшается количество маркеров, характерных для жировых клеток (адипонектин, резистин, белок, связывающий жирные кислоты 4, белок адипоцитов-2) [9], но повышается секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкины (IL) 6, 8, 1β, фактор некроза опухоли-альфа — TNF-α), митогенных (IGF-1) и ангиогенных факторов (VEGF) и MCP-1 [10, 11].

Гормоны жировой ткани и их роль в регуляции канцерогенеза КРР

Важнейшим из адипокинов является лептин. При КРР отмечается его повышенный уровень [15]. Считается, что лептин активирует канцерогенез за счет регуляции TNF-α, моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1), активных кислородных радикалов и мононуклеаров периферической крови [19]. Исследования in vitro на клеточных линиях КРР показали, что лептин стимулирует воспаление, митогенную активность, антиапоптотический и ангиогенный эффект [16, 19, 20]. Культивирование клеток КРР с жировой тканью, изолированными зрелыми адипоцитами и изолированными преадипоцитами повышает пролиферативную активность опухолевых клеток, частично при участии лептина [21]. Последние исследования показали, что лептин и его рецептор ObR могут стать терапевтическими мишенями для лечения КРР за счет его влияния на рецепторы опухолевых стволовых клеток, стимулируя их пролиферацию и выживание [22]. Показано, что размер адипоцитов напрямую коррелирует с экспрессией лептина, ангио- и лимфангиогенезом в опухолевой ткани. Эти же параметры, измеренные в перитуморозной жировой клетчатке (но не на отдалении от опухоли), коррелируют с метастатическим поражением лимфатических узлов [23].

Адипонектин и оментин-1, уровень которых снижен при ожирении, действуют как супрессоры опухолевого роста. Утрата локуса TMEM207, ответственного за продукцию оментина-1 в слизистой толстой кишки, способствует активации канцерогенеза КРР [24]. Адипонектин дает противовоспалительный, антипролиферативный и проапоптотический эффекты. Низкий уровень адипонектина связан с повышением риска развития многих злокачественных новообразований, в том числе КРР. Несмотря на многочисленные исследования, данные о противоопухолевом эффекте адипонектина и его влиянии на патогенез КРР остаются противоречивыми. По одной из версий при воздействии на эпителий толстой кишки каких-либо других канцерогенов у пациентов с низким уровнем адипонектина в отсутствие его достаточного противоопухолевого эффекта запускается канцерогенез КРР [25]. Однако и противоположные эффекты этого адипокина показаны в отношении эпителия толстой кишки. Полагают, что суммарный онкогенный эффект зависит от тканезависимой экспрессии подтипов его рецепторов (AdipoR1 иAdipoR2). Повышение количества AdipoR1 и AdipoR2 связано с прогрессией рака за счет связи с проангиогенными эффектами адипонектина [20, 26]. Также показано, что экспрессия в опухолевой ткани рецепторов AdipoR1 и AdipoR2 связана с метастатическим поражением региональных лимфатических узлов, при этом количество рецепторов в опухоли не связано с наличием у пациента метаболического синдрома [15].

Роль висфатина, обладающего провоспалительным и проангиогенным потенциалом, также показана для КРР [27]. Клетки КРР экспрессируют хемокиновые рецепторы (CXCR4 и CXCR7), активирующие висфатин, который связывается с фактором, продуцируемым стромальными клетками-1 (SCF-1), — промотером выживания и миграции раковых клеток [28].

Повышенный уровень циркулирующего хемерина (экспрессируется преимущественно в жировой ткани) связан с увеличенным риском развития КРР. Он является агонистом хемокиноподобного рецептора-1, экспрессируемого иммунными клетками, тем самым привлекая иммунные клетки в жировую ткань, изменяя микроокружение опухоли [29].

Изучение эпигенетических модификаций, связанных с ожирением, в некоторой мере может пролить свет на связь ожирения и КРР [30]. По одной из версий сигналы от опухолевого микроокружения запускают унаследованные генетические изменения в раковых клетках, ответственных за прогрессию опухоли [31]. Индуцирует ли жировая ткань прогрессию только некоторых молекулярных вариантов КРР, или окружающие опухоль адипоциты инактивируют гены-супрессоры и/или активируют онкогены, до сих пор остается неясным [10].

Роль подкожного и висцерального жира в патогенезе КРР

Жировая ткань анатомически находится в непосредственной близости от толстой кишки. Считается, что наличие висцерального ожирения более значимо в отношении риска развития КРР, чем отложение жира в подкожной жировой клетчатке (SAT) [4]. Это подтверждается гендерными особенностями распределения жировой ткани и риском развития КРР: у мужчин ожирение чаще висцеральное, и риск развития КРР составляет 30—70%, в то время как у женщин преобладает подкожное накопление жира, и риск развития КРР у них ниже [4]. Поверхностно и глубоко расположенная SAT также имеет независимое и различное влияние на риск развития КРР [32].

Висцеральная жировая клетчатка (VAT) имеет непосредственное физическое и опосредованное через сосудистое русло воздействие на толстую кишку, которую она окружает, что позволяет предположить ее влияние на развитие и прогрессию КРР при ожирении [33]. По сравнению с SAT VAT имеет гораздо более высокую концентрацию большинства аминокислот, нуклеозидов, углеводных метаболитов, органических кислот, что говорит о большей метаболической активности VAT, характеризующей ее как эндокринный орган, роль которого выходит далеко за рамки депо энергии [34]. Показатели метаболизма VAT значительно ниже в группе пациентов с таким предраковым процессом при КРР, как аденома толстой кишки, и имеют значимую отрицательную корреляцию с концентрацией воспалительных маркеров плазмы и индексом ожирения [35] по сравнению с контрольной группой, в то время как метаболизм в SAT не имеет значимых различий.

Как известно, хроническое воспаление является одним из патологических процессов, стимулирующих канцерогенез. VAT обладает выраженной способностью запускать системное и местное воспаление, выступая в роли депо медиаторов воспаления. Это связано с тем, что в сравнении с SAT VAT демонстрирует экспрессию маркеров, отражающих повышение липидного метаболизма при воспалении, — арахидоновой кислоты и ее метаболитов. Интегрированный анализ экспрессии генов и метаболитов в SAT и VAT доказывает более выраженное проявление воспаления в VAT, чем в SAT [33, 36]. Также выявлен различный паттерн секреции адипокинов VAT и SAT: экспрессия адипонектина в перитуморозной VAT выше, чем при других локализациях [9].

Жировая ткань при ожирении инфильтрирована иммунными клетками, поэтому некоторые метаболические и транскриптомные различия между VAT и SAT могут быть связаны с различным составом клеточного инфильтрата [37]. Так, количество провоспалительных М1-макрофагов, секретирующих TNF-α и IL-1, в VAT выше [38]. Перитуморозная VAT преимущественно инфильтрирована CD68+/CD163+/IDO-макрофагами с преобладающим репаративным в отношении воспаления потенциалом, а макрофаги SAT и в VAT на удалении от опухоли преимущественно инфильтрированы макрофагами с провоспалительным эффектом [9]. Жировая клетчатка у пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки, известными своим потенциалом в отношении развития КРР, также более выраженно инфильтрирована макрофагами и T-лимфоцитами [38].

При болезни Крона, облигатном предраке для КРР, обнаружено снижение количества клеток, погибающих путем апоптоза в VAT, коррелирующее с одноименным параметром в слизистой оболочке толстой кишки. Дополнительно количество апоптотически измененных клеток значимо коррелирует с площадью и периметром адипоцитов в VAT брыжейки, где также определяются выраженная экспрессия Bcl-2 и низкая экспрессия каспазы-3 [39].

ASCs из VAT и SAT обладают различным фенотипом после первых 3 пассажей: висцеральные ASCs имеют более «эпителиоподобный» фенотип с апико-базальной полярностью и экспрессией тубулина и виментина; ASCs из подкожного жира проявляют более «фибробластоподобный» фенотип, хотя оба типа ASCs экспрессируют типичные поверхностные маркеры мезенхимальных стволовых клеток [40, 41]: позитивное окрашивание с CD90, CD73, CD146 и отсутствие экспрессии CD14, CD31, CD106 и CD34 [42]. Продукция цитокинов ASCs из VAT и SAT (особенно IL-6, IL-8, IL-10, ангиогенина и CCL5) примерно одинакова. Однако полагают, что эффект цитокинов из SAT реализуется эндокринно, а ASCs из VAT — преимущественно паракринно [43]. Также ASCs из VAT более интенсивно стимулируют пролиферацию опухолевых клеток и эпителиально-мезенхимальный переход, потенцируя миграцию и инвазию [42]. Несмотря на различия во времени и эффективности реализации эффектов, ASCs из VAT и SAT дифференцируются в другие клетки, осуществляют хоуминг к раковым клеткам и обеспечивают межклеточные контакты. Секретируя различные факторы аутокринным и паракринным путем, оба типа ASCs связаны с промоцией, прогрессией и метастазированием КРР [43].

Эффекты АSCs при КРР

Жировая ткань содержит стволовые клетки ASCs, имеющие характеристики, сходные с таковыми стволовых клеток из костного мозга [44]. Увеличение количества жировой ткани при ожирении приводит к резкому увеличению количества ASCs. У пациентов с избыточной массой тела обнаружено повышенное количество циркулирующих ASCs. Причина тому — усиление их мобилизации с целью привлечения для ремоделирования тканей [45]. ASCs способны дифференцироваться в различные типы клеток: адипоциты, нейроны, остеобласты, а также сохранять способность к самоподдержанию [46, 47]. К сожалению, те же эффекты ASCs, которые так заманчивы для использования с целью восстановления тканей, связаны с инициацией опухолевого роста и метастазирования, что настораживает в отношении их медицинского применения и требует дальнейшего изучения канцерогенного потенциала [48, 49]. Исследования [50—52] показывают индукторный эффект ASCs в отношении опухолевого роста за счет вышеперечисленных свойств; однако имеются данные и о терапевтическом эффекте применения ASCs на моделях рака молочной железы.

ASCs вносят вклад в развитие КРР за счет их привлечения в строму опухоли с последующим повышением продукции цитокинов и факторов роста. По данным последних исследований [7], ожирение изменяет биологические характеристики ASCs, стимулируя канцерогенез и метастазирование. Кокультивирование ASCsс клетками КРР повышает способность последних к метастазированию и усиливает экспрессию генов, связанных с мезенхимально-эпителиальным переходом. Реципрокно клетки КРР побуждают ASCs продуцировать факторы, связанные с метастазированием. Это происходит частично путем активирования Wnt-сигнального пути в ASCs, что в свою очередь приводит к активации этими факторами Wnt-сигнального пути в клетках КРР. Ингибирование Wnt-сигнального пути ASCs приводит к снижению инвазивного и колониеобразующего потенциала клеток КРР in vitro и снижает активность клеток КРР в опытах на мышиных моделях [53]. Также показано, что кокультивирование ASCs с клетками КРР и рака молочной железы стимулирует сферообразование in vitro и образование опухоли in vivo, а также ASCs индуцируют появление некоторых маркеров стволовых клеток в раковых клетках. Взаимодействие ASCs со злокачественными клетками стимулирует секрецию IL-6, которая паракринным путем повышает агрессивность клеток опухоли за счет активации JAK2/STAT3 в раковых клетках [54], а также повышается их пролиферативная активность (из-за нарушения регуляции клеточного цикла путем снижения экспрессии CDK4 и циклина D1) [52] и индуцируется проангиогенный потенциал за счет усиления секреции клетками опухоли VEGF [55]. Также ASCs оказывает иммуносупрессивное действие in vitro и in vivo, подавляя активность изолированных Т-клеток [44].

Данные исследований свидетельствуют, что ASCs и клетки КРР обладают обоюдным влиянием за счет паракринных эффектов и ASCs могут индуцировать прогрессию опухоли за счет активации различных механизмов.

Заключение

В последнее время установлено, что адипоциты и их цитокины являются важными компонентами клеточно-молекулярного микроокружения опухолей. Значительный интерес представляют данные о взаимодействии опухольассоциированных адипоцитов с клетками рака толстой кишки, которое влияет на гетерогенность опухоли, способствует ее прогрессированию и метастазированию. Понимание сложной структуры и динамики клеточно-молекулярного микроокружения, введение в практику новых методов качественного и количественного определения компонентов стромальных характеристик опухоли, в том числе адипоцитов, позволит проводить отбор пациентов для новых видов терапии, персонализировать менеджмент пациентов со злокачественными новообразованиями толстой кишки. Дальнейшие исследования в этом направлении помогут выявить новые биомаркеры, терапевтические мишени для лечения и профилактики рака толстой кишки, а также разработки не- и малоинвазивных методов диагностики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Москаленко Роман Андреевич — канд. мед. наук, доцент каф. патологической анатомии; e-mail: eriugen@i.ua; https://orcid.org/0000-0002-2342-0337

Корнева Юлия Сергеевнаhttps://orcid.org/0000-0002-8080-904X

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail