Рак щитовидной железы (РЩЖ) составляет 1,4% от всех злокачественных новообразований в детском возрасте. Однако в структуре злокачественных эндокринных опухолей РЩЖ занимает лидирующее место — до 90% всей группы [1, 2]. Узловые образования в щитовидной железе у детей в 4 раза чаще имеют морфологические характеристики злокачественных опухолей, а длительный латентный период тиреоидной карциномы нередко сдвигает манифестацию опухоли с детского возраста на более старший возрастной период [3]. За последние три десятилетия заболеваемость РЩЖ увеличилась более чем в 2 раза [4—7]. При этом подчеркивается возрастающая роль таких факторов риска развития РЩЖ, как ионизирующее излучение, генетические трансформации, дефицит йода, техногенное загрязнение окружающей среды [6—8]. В связи с этим оценка риска малигнизации узловых образований щитовидной железы, а также ранняя и дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей этого органа у детей представляются чрезвычайно актуальными. Дальнейшие перспективы связаны с идентификацией генетического профиля тиреоидных опухолей. Так, мутации BRAFV600E, NRAS, генетические перестройки RET/PTC3 обнаружены в клетках аденом, дифференцированного и анапластического РЩЖ [2, 5, 7, 8].
В гистологическую классификацию опухолей щитовидной железы последнего пересмотра (ВОЗ, 2017) внесены новые категории фолликулярных опухолей – «неопределенного злокачественного потенциала», неинвазивная фолликуллярная опухоль с ядрами папиллярного типа [8, 9]. Появление современных классификационных подходов к градации тиреоидной онкопатологии свидетельствует об актуальности поиска новых маркеров диагностики, прогнозирования течения и исходов при опухолях щитовидной железы.
Цель исследования — анализ клинических и морфологических особенностей опухолей щитовидной железы у детского населения Челябинской области.
Материал и методы
Данное исследование выполнено на операционном материале, полученном от 196 пациентов в возрасте 7—17 лет, оперированных в Центре эндокринной хирургии Челябинска в 2000—2016 гг. У 50 детей были верифицированы опухоли щитовидной железы. Контрольную группу составил материал щитовидной железы, полученный при аутопсии 5 пациентов детского возраста. При ретроспективном анализе первичной медицинской документации и гистологических препаратов мы оставляли за собой право изменять заключение по операционному и биопсийному материалу в соответствии с требованиями современных классификаций ВОЗ и Международного противоракового союза (UICС, 2017) [10]. Для иммуногистохимического исследования применяли пероксидазный метод с полимерной системой детекции и использованием первичных антител к TTF-1, Mesotelial cell, P504S («Cell Marque», СШA), EGFR-384 («Novocastra», Англия), S 100 («Dako», Дания) в выбранных образцах фолликулярно-клеточных опухолей. Результаты иммунного окрашивания оценивали в баллах: 0 — отсутствие окрашивания, 1 — 10% окрашенных клеток, 2 — 10—50% окрашенных клеток, 3 — более 50% позитивно окрашенных клеток. Для электронной микроскопии ультратонкие срезы 70—100 нм контрастировали по Reynolds и изучали в трансмиссионном электронном микроскопе Libra-120.
Статистическую значимость различий качественных признаков в группах исследований проводили с применением непараметрического двустороннего теста Фишера и критерия χ2, количественные данные сравнивали с помощью U-теста Манна—Уитни. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Наиболее часто оперативное вмешательство производили у детей старшего школьного периода, средний возраст детей составил 14,6±1,9 года.
Сроки наблюдения от момента манифестации заболевания щитовидной железы до хирургического лечения варьировали от 2 мес до 10 лет. Большинство детей проживали в Челябинске (38,4%) и в промышленно развитых городах области (22%). В гендерном аспекте преобладали девочки (74%), а соотношение женского/мужского пола составило 2,8/1. У 20% детей была выполнена тиреоидэктомия, в остальных случаях произведены органосохраняющие операции. В структуре новообразований щитовидной железы верифицированы папиллярная (70%), фолликулярная (14%), медуллярная карцинома (8%), фолликулярная и онкоцитарная аденома (4%), фолликуллярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (2%) и Т-клеточная лимфома (2%).
При сравнении результатов нашего исследования с материалами других авторов [11] за последние 17 лет регистрируется уменьшение количества детей с тиреоидным раком: 46 наблюдений за 2000—2016 гг. и 149 случаев в 1969—1999 гг. (χ2 =1,2; р=0,27). При этом доля рака щитовидной железы в структуре тиреоидной хирургической патологии составила в 2000 г. 16,7% случаев, а в 2016 г. — 33,3% (рис. 1). 
При анализе клинико-морфологических характеристик тиреоидных карцином не обнаружено различий по следующим показателям: пол, возраст, размеры первичной опухоли, склонность к метастазированию (см. таблицу). 
Среди гистологических форм папиллярной карциномы преобладала классическая сосочковая архитектоника (65%), реже диагностировали фолликулярный вариант опухоли (17%).
Клинико-морфологическими особенностями медуллярного рака щитовидной железы явились: более старший возраст детей, паритетное гендерное соотношение, меньший размер опухоли, отсутствие капсулы (р=0,02), ассоциация с синдромом MEN2А — в 1 случае. Коморбидным заболеванием при медуллярном и фолликулярном раке выступал узловой коллоидный зоб в отличие от преобладания аутоиммунной коморбидной патологии при папиллярной карциноме (р=0,01).
В настоящее время по сравнению с 30-летним периодом прошлого века отмечается манифестация тиреоидных опухолей у детей старше 10 лет, отсутствие отдаленных метастазов, частоты многофокусного роста и регионарного метастазирования, уменьшение размеров первичной опухоли [11]. Вместе с тем регистрируется рост коморбидной патологии за счет аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
При иммуногистохимическом исследовании экспрессия ТТF-1, EGFR обнаружена во всех образцах фолликулярно-клеточных опухолей и в неизмененной щитовидной железе (контрольная группа). Выраженной иммуноэкспрессией ТТF-1 отличались клетки папиллярной карциномы (р=0,03) (рис. 2, а, 
По данным литературы [12, 13], уровень экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста и протеину S-100 может быть прогностическим признаком риска развития рецидива папиллярной карциномы. Изучение иммунофенотипа опухолей щитовидной железы предполагает оценку экспрессии НМВЕ-1 (Мesotelial-cell) и белка S-100 в качестве маркера их злокачественности [14—16].
В строме исследованных фолликулярно-клеточных опухолей позитивную реакцию с Мesotelial-cell выявляли в 25 (56%) из 44 случаев, S-100-позитивные дендритные клетки обнаруживали в опухолевой ткани как в основной группе, так и контрольной (cм. рис. 2, г, д). Наиболее высокий уровень экспрессии Мesotelial-cell отмечен при папиллярной (р=0,01) и фолликулярной карциноме (р=0,03).
В течение 15 лет в диагностике опухолей желудочно-кишечного тракта, почек, репродуктивных органов применяется маркер онкогенеза AMACR (P504S) [17]. По нашим данным, экспрессия данного белка была обнаружена только в цитоплазме клеток папиллярной (р=0,01) и фолликулярной карциномы (р=0,03) (см. рис. 2, в, е). Положительная реакция с P504S отмечена в 10—20% опухолевых клеток, отсутствие экспрессии P504S в контрольной группе позволяет рассматривать этот маркер как дополнительный диагностический критерий.
При электронной микроскопии ядра папиллярного рака с характерными глубокими инвагинациями плазмолеммы хроматин агрегирован в ядрышки, а также по краю кариоплазмы, в цитоплазме клеток расширенные профили эндоплазматической сети, накопление полиморфных вакуолей и набухание митохондрий (см. рис. 2, ж, з).
Иммунофенотип единичного наблюдения фолликулярной опухоли неопределенного злокачественного потенциала (сомнительные признаки капсулярной и сосудистой инвазии) характеризовался умеренной экспрессией ТТF-1, EGFR, S-100 и положительной реакцией на маркеры злокачественности и онкогенеза — Мesotelial-cell и P504S-позитивных клеток (см. рис. 2, и). Предполагается, что коэкспрессия маркеров злокачественности галектина-3, НВМЕ-1, цитокератинов при фолликулярно-клеточных неопластических процессах свидетельствует об уровне злокачественного потенциала доброкачественных и пограничных опухолей щитовидной железы [16].
Заключение
С начала 2000-х годов среди детского населения Челябинской области отмечается снижение случаев рака щитовидной железы по сравнению с 30-летним периодом прошлого века, сопровождающееся патоморфозом тиреоидной карциномы в виде манифестации исключительно в школьном возрасте, уменьшения частоты агрессивных морфологических признаков опухолевого роста и значительного увеличения уровня коморбидных заболеваний щитовидной железы. Иммунофенотип фолликулярно-клеточных карцином у детей характеризуется высоким уровнем экспрессии ростовых факторов ТТF-1, EGFR, а также коэкспрессией маркеров злокачественности и онкогенеза Мesotelial-cell и P504S.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — К.Е.Л., П.И.А., П.А.Е.
Сбор и обработка материала — П.И.А., П.А.Е.
Статистическая обработка — П.И.А.
Написание текста — К.Е.Л., П.И.А., П.А.Е.
Редактирование — К.Е.Л.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Казачков Е.Л. — д-р мед. наук, проф., https://orcid.org/0000-0002-4512-3421, e-mail: doctorkel@yandex.ru;
Пастернак И.А. — канд.мед. наук, e-mail: pasternak.ilona@mail.ru;
Пастернак А.Е. — канд. мед. наук, https://orcid.org/0000-0001-8199-1126, e-mail pasternak74@mail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Казачков Е.Л., Пастернак И.А., Пастернак А.Е. Клинико-морфологическая характеристика опухолей щитовидной железы у детей Челябинской области. Архив патологии. 2019;81(4):-58. https://doi.org/10.17116/patol201981041
Каzachkov ЕL, Pasternak IA, Pasternak AE. Clinical and morphological characteristics of thyroid tumors in children of the Chelyabinsk Region. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2019;81(4):-58. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol201981041