Влияние периоперационного использования норадреналина на исходы микрохирургических пересадок свободных комплексов тканей: систематический обзор литературы

В течение десятилетий безопасность использования вазопрессоров в микрохирургической практике остается предметом обсуждения в связи с наличием теоретического риска спазма сосудов, который может привести к ишемии свободного комплекса тканей с развитием тотального некроза трансплантата [1—5]. Эти опасения базируются преимущественно на данных, полученных в результате экспериментальных исследований на животных, демонстрирующих снижение притока крови к лоскуту вследствие применения вазопрессоров [6—8].

Поскольку перфузия через микрососудистые анастомозы в большой степени зависит от среднего уровня артериального давления (АД), гипотензия может приводить к гипоперфузии лоскута и быть для него фатальной [9]. Гипотензию можно контролировать поддержанием объема циркулирующей крови путем объемной терапии (например, растворами коллоидов, кристаллоидов или препаратами крови). Однако ряд авторов приводят результаты исследований, подтверждающие высокий риск осложнений вследствие избыточного интраоперационного введения жидкости [10—12].

Вопрос безопасности применения вазопрессоров остается актуальным на фоне возрастающей частоты пересадок свободных лоскутов в хирургической практике, в частности в травматологии и ортопедии [13, 14]. Так, в Университете Техаса в период с 2004 по 2014 г. выполнены пересадки (всего 5671) свободных комплексов тканей, при этом в 85% случаев были применены те или иные вазоактивные агенты [14].

По данным S. Akita и соавт., в период с 2017 по 2020 г. в 407 клиниках Японии проведены 19 482 пересадки свободных комплексов тканей [15].

Цель исследования — определить влияние периоперационного применения норадреналина на риск и частоту развития послеоперационных осложнений при пересадке свободных комплексов тканей.

Данный систематический обзор выполнен в соответствии с международными требованиями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

Использованы обезличенные данные литературы, поэтому одобрение этического комитета не требовалось.

На первом этапе три автора независимо друг от друга выполнили отбор публикаций с использованием ключевых слов, представленных в табл. 1. Поиск источников осуществляли в электронных базах данных eLibrary, PubMed (MEDLINE), Cochrane, Google Scholar, Ovid с использованием комбинаций операторов OR, AND, NOT и перечисленных в табл. 1 ключевых слов. Ретроспективно поиск не был ограничен, дата последнего запроса — 30.08.2024.

На первом этапе определены критерии включения и исключения статей в работу.

Критерии включения: возраст пациентов на момент хирургического лечения более 18 лет; периоперационное использование норадреналина при микрохирургических пересадках свободных комплексов тканей; применение норадреналина без добавления других вазоактивных веществ на протяжении всего периоперационного периода; исследования III уровня и выше в соответствии с иерархией доказательств NHMRC (Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям, National Health and Medical Research Council); статьи на русском и английском языках.

Критерии исключения: пересадка островковых лоскутов с осевым типом кровоснабжения; комбинированное введение адреномиметиков; статьи, в которых не фиксировали и не анализировали послеоперационные осложнения, связанные с лоскутом; фармакологические исследования без результатов клинического применения норадреналина пациентам при свободной пересадке кровоснабжаемых комплексов тканей; отсутствие доступа к полнотекстовому варианту публикации.

Кроме того, выполнен ручной перекрестный поиск ссылок в обнаруженных статьях для выявления дополнительных исследований, которые могут представлять интерес. На этапе отбора исключены статьи на других языках помимо русского и английского, тезисы, главы книг, не подходящие по тематике исследования.

На втором этапе провели анализ резюме публикаций для отбора статей в соответствии с критериями включения и исключения, выявили дублирующие работы.

На третьем этапе изучали полнотекстовые статьи, подходящие по критериям данного систематического обзора.

Первоначальный поиск в перечисленных выше базах данных позволил выявить 1095 источников. Далее, после исключения статей, не подходящих по тематике, экспериментальных и пилотных исследований, глав книг, комментариев к статьям, тезисов, статей на других языках (кроме русского и английского), статей IV уровня в соответствии с иерархией доказательств NHMRC и ниже, дублирующих работ, отобрано 235 статей для анализа приемлемости. После изучения заголовков, резюме, а также полнотекстовых публикаций выявлено 7 (2,2%) статей, подходящих под критерии включения и соответствующих целям работы, с учетом критериев исключения [1, 9, 16—20]. Процесс отбора исследований представлен на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема включения публикаций в исследование с использованием предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и рекомендаций по проведению метаанализа.

В связи с высокими требованиями к статьям в метаанализ вошло малое количество работ (n=7), соответствующих заявленным критериям включения. Анализ включенных в обзор исследований представлен в табл. 1.

Таблица 1. Поиск по ключевым словам в базах данных

Риск систематических ошибок независимо друг от друга оценивали два эксперта (Ф.М.С. и Ф.Ю.А.). Анализ методологического качества нерандомизированных когортных клинических исследований [1, 9, 16] проводили в соответствии с валидизированным вопросником Ньюкасл-Оттава (англ. Newcastle-Ottawa Scale) [21]. Анализ качества рандомизированных клинических исследований (РКИ) [17—20] осуществляли на основании валидизированного вопросника Кокрановской системы оценки РКИ [22]. Итоговую обобщенную оценку формулировали как «низкий», «средний» или «высокий» риск систематических ошибок.

Для проведения метаанализа в предварительно созданную многопольную таблицу вносили следующие данные для каждой из отобранных публикаций: Ф.И.О. авторов, год публикации, число пациентов в каждой из групп исследования, тип анастомоза, оперированный сегмент тела, вид лоскута, наличие послеоперационных осложнений, ревизионных хирургических вмешательств, доза норадреналина. Извлечение данных проведено двумя исследователями (Ф.М.С. и А.Н.В). В случае расхождения мнений относительно извлеченных параметров противоречия решали путем коллегиального обсуждения.

Метаанализ выполняли с использованием программного обеспечения Open Meta-Analyst. При обобщении данных отдельных исследований использовали модель случайных эффектов. Визуально результаты метаанализа представлены блобограммами (forest plot).

Сравнение частоты послеоперационных осложнений и ревизионных операций в группах пациентов, которым осуществляли инфузию норадреналина, и пациентов, которым не были назначены вазопрессорные лекарственные препараты, выполняли путем расчета обобщенной частоты указанных параметров с предварительным сложением числа случаев осложнений/ревизионных вмешательств и количества исследуемых в каждой из проанализированных публикаций. Далее выполняли оценку статистической значимости различий показателей с помощью критерия χ² Пирсона (при значении минимального предполагаемого числа >10) либо точного критерия Фишера (при значении минимального ожидаемого числа <10) и расчета отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Различия считали статистически значимыми при уровне асимптотической значимости p<0,05.

По ключевым словам мы отобрали 1095 источников, из которых подвергнуты скринингу 295 работ. В итоговый анализ в соответствии со строго установленными критериями вошли 7 публикаций, наиболее точно соответствующие поставленной цели данного систематического обзора и метаанализа [1, 9, 16—20]. В результате извлечения данных проанализированы результаты хирургического лечения 542 пациентов.

При проведении анализа методологического качества публикаций двумя независимыми экспертами установлено, что два РКИ имеют высокий риск систематических ошибок [19, 20], одно — средний [18], одно — низкий [17]. Три нерандомизированных когортных клинических исследования характеризовались низким риском систематических ошибок (8 баллов по шкале Ньюкасл-Оттава) [1, 9, 16]. С учетом первично установленных строгих критериев отбора статей для проведения систематического обзора и метаанализа уровень гетерогенности в избранных для анализа публикациях был низким.

Результаты оценки рисков систематических смещений научных публикаций, включенных в систематический обзор с метаанализом, представлены на рис. 2, 3. При обобщенной оценке методологического качества публикаций выявлен низкий риск систематической ошибки более чем в половине исследований (57%, 4 из 7 публикаций) (см. рис. 3). При этом около трети исследований имели высокий риск систематической ошибки (29%, 2 из 7), преимущественно за счет выбранного метода рандомизации и шифрования рандомизационной последовательности (см. рис. 2).

Рис. 2. Оценка уровней риска систематических ошибок для рандомизированных клинических исследований, включенных в метаанализ, в соответствии с Кокрановскими критериями [22].

Рис. 3. Обобщенная оценка уровня риска систематических ошибок в научных публикациях, включенных в систематический обзор.

Таким образом, оценка методологического качества научных работ, включенных в данный систематический обзор, продемонстрировала среднюю потенциальную вероятность систематических смещений при интерпретации результатов метаанализа. Характеристика исследований приведена в табл. 2 и в тексте.

Таблица 2. Характеристика статей, включенных в систематический обзор литературы

Примечание. n — число пациентов; СО — систематическая ошибка; В — высокий риск; С — средний риск; Н — низкий риск.

В периоперационном периоде инфузия норадреналина проведена 104 (19,5%) из 532 пациентов. В изученных источниках значения целевого уровня АД разнятся. Так, S. Rajan и соавт. стремились достичь среднего уровня АД 80—90 мм рт.ст. [9], A.M. Anker и соавт. своей целью ставили уровень систолического АД выше 100 мм рт.ст. [19]. K.A. Eley и соавт. инициировали катехоламиновую поддержку кровообращения при снижении среднего уровня АД ниже 80 мм рт.ст. [4]. Безусловно, влияние на микроциркуляцию в тканях лоскута оказывает не только величина АД. Применение норадреналина. по данным доплеровской флуометрии. увеличивало кровоток в капиллярах лоскута [4]. Максимальная скорость инфузии норадреналина, описанная в отобранных статьях, составляла 2,0 мкг на 1 кг массы тела в минуту, минимальная — 0,02 мкг на 1 кг массы тела в минуту [9]. Расчет средних значений невозможен вследствие недостаточности количественных данных и разнородности представленных единиц измерения.

В избранных для анализа публикациях преобладало описание реконструктивно-пластических операций на голове, шее и лице, составившее 80% представленных случаев в расчете на число пациентов в соответствии с извлеченными данными [9, 18—20]. Основным поводом для оперативного вмешательства были дефекты тканей после резекции злокачественных новообразований молочной железы либо головы, лица и шеи [1, 9, 16—20].

Практически в половине исследований (3/7) авторы описывают применение хирургической техники сосудистого шва с формированием анастомоза по типу «конец в конец» [1, 9, 16]. В остальных случаях тип анастомоза в публикациях не обозначен [17—20].

При реконструктивных хирургических вмешательствах на груди наиболее часто использовали лоскут на глубокой нижней эпигастральной артерии — у 44 (42%) из 106 пациентов [1]. В 9% случаев (у 10 из 106 пациентов) при реконструктивно-пластических операциях на груди использованы мышечно-кожные лоскуты прямой и поперечной мышц живота [16]. Почти в 50% проанализированных работ вид лоскута в исследовании не обозначен. Операции на голове, шее и лице характеризовались широким спектром выбора вида кровоснабжаемого лоскута: лучевой, передне-латеральный лоскут бедра, малоберцовый кожно-костный лоскут, торакодорзальный лоскут [9, 18—20]. Вероятно, это обусловлено сложной анатомией зоны операции, различной локализацией новообразований (полость рта, глотка, гортань, глазница, свод черепа), глубиной дефекта и подлежащими тканями. С учетом отсутствия точного указания вида лоскута во всех статьях достоверно определить точное количество операций с использованием того или иного лоскута невозможно.

У подавляющего большинства пациентов — 501 (94,8%) из 532 — не было послеоперационных осложнений с необходимостью ревизионного хирургического вмешательства [1, 9, 16—20].

При сравнении частоты послеоперационных осложнений в основной (с применением наркотических анальгетиков — НА) и контрольной (без использования НА) группах методом четырехпольных таблиц с расчетом ОШ не выявлены статистически значимые различия (p=1,0 по критерию Фишера) между указанными группами (рис. 4). Сравнение частоты послеоперационных осложнений и ревизионных хирургических вмешательств в выборках пациентов, анестезиологическое обеспечение которых включало применение норадреналина, и пациентов, которым назначение вазопрессоров не было показано, проведено в 6 исследованиях [1, 9, 17—20].

Рис. 4. Частота послеоперационных осложнений и ревизий в двух исследуемых группах с использованием и без использования наркотических анальгетиков.

НА — наркотические анальгетики.

Статистически значимые различия по частоте послеоперационных осложнений и ревизионных операций в зависимости от оперированного сегмента не выявлены (p=0,101 по критерию Фишера) (рис. 5).

Рис. 5. Частота послеоперационных осложнений в зависимости от оперированного сегмента.

Результаты метаанализа частоты послеоперационных осложнений с расчетом ОШ представлены на рис. 6. В соответствии с полученными данными частота послеоперационных осложнений при применении норадреналина в качестве вазопрессора составила 6%, аналогичную долю составили осложнения в группе пациентов, которым не применяли вазопрессорные лекарственные препараты. Сводный показатель ОШ по результатам метаанализа составил 0,62 (95% ДИ 0,22—1,79) (см. рис. 6). Показатель отличается низкой гетерогенностью (I²=0%, p=0,923), он принимал значения от 0,339 (95% ДИ 0,067—1,719) [1] до 2,401 (95% ДИ 0,119—48,571) [16].

Рис. 6. Результаты метаанализа частоты послеоперационных осложнений с расчетом отношения шансов.

ОГ — основная группа, с применением наркотических анальгетиков; КГ — контрольная группа, без использования наркотических анальгетиков.

Таким образом, статистически значимые различия между группами с применением норадреналина и без такового по данным метаанализа не выявлены, что соответствует отсутствию клинически значимых различий между группами и сопоставимой частоте осложнений в исследованиях [23] (табл. 3).

Таблица 3. Интерпретация отношения шансов в зависимости от значения [23]

Структура указанных в метаанализе осложнений включала потерю лоскута, полный или частичный некроз лоскута в связи с венозной или артериальной недостаточностью, наличие послеоперационной гематомы мягких тканей. Дополнительно в публикациях описаны осложнения, связанные с раневой инфекцией, расхождением краев раны, наличием свища. Дополнительно описаны послеоперационные осложнения, связанные с дыхательной, сердечно-сосудистой, церебральной, почечной недостаточностью, обусловливающие необходимость продленной седации в отделении реанимации и интенсивной терапии. Данные осложнения не включены в метаанализ.

Управление гемодинамикой является неотъемлемым звеном анестезиологического обеспечения хирургических операций и непосредственно влияет на исходы микрохирургической пересадки вследствие прямого действия изменений уровня АД на макроуровне и микроуровне организма: гипотензия может приводить к гипоперфузии как жизненно важных органов, так и самого свободного лоскута [24, 25].

Применение вазопрессоров, в частности норадреналина, для контроля интраоперационной гипотензии является спорной темой в микрохирургии в силу предвзятого отношения хирургов к данной группе препаратов при выполнении свободной пересадки лоскутов [3, 26].

Предположительно, данное мнение сформировалось на основе противоречивых результатов исследований, проведенных in vitro на животных моделях, в которых авторы рекомендуют с осторожностью применять вазопрессоры в микрохирургической практике [6, 27—28]. В то же время имеют место работы, результаты которых противоречат предыдущим. Так, например, J.P.H. Lecoq и соавт. исследовали влияние внутривенного введения фенилэфрина, празоцина и норадреналина на 15 крысах, у которых были выделены и подняты два лоскута на эпигастральных сосудах с циркулярной адвентицэктомией питающих сосудов с одной стороны и интактными сосудами с другой. Авторы пришли к выводу, что норэпинефрин кратковременно усиливал микроциркуляцию одинаково с обеих сторон, не вызывая вазоспазма [29].

Суждения о риске развития вазоспазма при применении вазопрессоров в реконструктивной микрохирургии могут также основываться на законе Кеннона—Розенблюта—Рамоса, описанном в 1937 г., из которого следует, что денервированные структуры, в частности в свободных лоскутах при проведении микрохирургических пересадок тканей, имеют повышенную чувствительность к химическим стимулам [30]. Таким образом, сужение сосудов лоскута должно быть более выраженным, чем у интактных сосудов, что может повлечь гипоперфузию и гипоксию тканей лоскута. Так ли это на самом деле?

L. Raittinen и соавт. при оценке метаболизма свободного лоскута с помощью двух высокочувствительных показателей, а именно отношения лактат/пируват и тканевой оксигенации, не нашли отрицательного влияния на метаболизм лоскута при применении норадреналина [18]. В исследовании K. Eley и соавт. при проведении лазерной флоуметрии выявили снижение кондуктивности (признак вазоспазма) как в тканях лоскута, так и на контрольном участке кожи [4]. При этом на фоне инфузии норадреналина вазоспазм был более выражен в контрольной точке. Такое влияние норадреналина на локальный кровоток авторы связывают с денервацией сосудов свободного лоскута, что идет вразрез с законом Кеннона—Розенблюта [4, 30, 31]. Более того, в исследовании K. Eley и соавт. кровоток в тканях свободного лоскута возрастал выше исходного уровня на фоне инфузии норадреналина в дозах, достаточных для достижения целевых значений АД (0,10—0,15 мкг на 1 кг массы тела в минуту) [4]. Вероятно, подъем среднего уровня АД компенсирует вазоспазм в своем влиянии на кровоток в тканях свободного лоскута [31].

Еще один метод управления гемодинамикой — объемная инфузионная терапия. Однако чрезмерная внутривенная инфузия коллоидных и кристаллоидных растворов может приводить к негативным последствиям: дилюционной коагулопатии, нарушениям водно-электролитного баланса на системном уровне и др. [32—34]. Кроме того, неконтролируемая внутривенная инфузия способна привести к прогрессирующему отеку свободного лоскута, что может ухудшить его перфузию из-за механической компрессии сосудов массой трансплантата [35]. Склонность трансплантата к отеку обусловлена также отсутствием лимфатического дренажа и снижением реабсорбции интерстициальной жидкости [35, 36].

В систематическом обзоре C. Goh и соавт. проанализировано 8653 случая применения вазопрессоров; авторы пришли к выводу, что препараты данной группы могут оптимизировать гемодинамическую стабильность и минимизировать осложнения, связанные с ятрогенной перегрузкой жидкостью. Кроме того, проведенный авторами метаанализ показал, что вазопрессоры статистически значимо снижают вероятность тотального некроза лоскута (ОШ=0,71, p=0,05) и тромбоза питающей ножки при реконструкции головы и шеи (ОШ=0,58, p=0,02) [37]. Серия исследований норадреналина подтверждает безопасность его применения в периоперационном периоде при микрохирургических пересадках свободных лоскутов [1, 4, 5, 9, 17, 18, 20, 26, 38]. Так, например, в проспективном исследовании, включенном в наш метаанализ, F. Grill и соавт. выявили, что периоперационное использование норадреналина при свободных пересадках комплексов тканей (n=52) не повышает риск несостоятельности лоскута (p=0,289) или осложнений (p=0,807) [1]. В ретроспективном когортном исследовании J. Gardner и соавт. пришли к выводу, что применение вазопрессоров (вне зависимости от типа) в течение длительного времени во время пересадки свободных комплексов ткани не связано с повышенной частотой повторных операций в течение 5 дней после вмешательства [16]. Согласно результатам проспективного РКИ A. Anker и соавт., периоперационное использование норадреналина (в дозе 0,065±0,020 мкг на 1 кг массы тела в минуту) не оказывает клинически значимого влияния на микроперфузию при стандартной микрохирургической реконструкции молочной железы [20]. Данное исследование кроме стандартных методов мониторирования витальных функций пациента включало интраоперационную флуоресцентную визуализацию перфузии индоцианином зеленым [20]. В крупном исследовании L. Fang и соавт. с включением данных 2983 пациентов, перенесших реконструкцию тканей головы и шеи, установлено, что интраоперационное применение вазопрессоров не связано с увеличением частоты осложнений при пересадке свободных лоскутов (1,48% и 1,73%; p=0,72) [39].

В соответствии с проведенным нами систематическим обзором и метаанализом извлеченных данных литературы применение норадреналина в периоперационном периоде при выполнении микрохирургических пересадок комплексов свободных тканей не сопряжено со статистически значимым увеличением частоты послеоперационных осложнений и ревизионных хирургических вмешательств. По результатам метаанализа не выявлены статистически значимые различия между группами с применением норадреналина и без него. Частота послеоперационных осложнений при микрохирургической пересадке комплексов тканей не превышала 6% как в случае применения норадреналина, так и без применения вазопрессорных лекарственных препаратов.

Исходя из сказанного можно сделать вывод, что периоперационное использование норадреналина в рамках катехоламиновой поддержки для поддержания целевого уровня АД допустимо при микрохирургической пересадке свободных комплексов тканей, а иногда предпочтительно во избежание чрезмерной внутривенной инфузионной терапии и для минимизации осложнений, связанных с ятрогенной перегрузкой жидкостью.

В ходе метаанализа мы получили сводный показатель отношения шансов 0,62 (95% ДИ 0,22—1,79) (см. рис. 6), что говорит об отсутствии статистически значимых различий в частоте послеоперационных осложнений и ревизионных вмешательств при хирургической пересадке свободных комплексов тканей с использованием норадреналина в качестве вазопрессора. Частота осложнений при этом составила 6% в обеих группах пациентов. Проведение дополнительных рандомизированных контролируемых исследований с высокой мощностью было бы полезно для получения новых данных о безопасности и эффективности применения норадреналина, в частности в травматологии и ортопедии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Филимонов М.С., Абдиба Н.В., Федорова Ю.А.

Сбор и обработка материала — Филимонов М.С., Абдиба Н.В.

Статистический анализ данных — Федорова Ю.А.

Написание текста — Филимонов М.С., Абдиба Н.В., Федорова Ю.А.

Редактирование — Федорова Ю.А., Родоманова Л.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.