Введение
Частота сепсиса у детей в мире составляет примерно 1,2 млн случаев в год, летальность находится в диапазоне от 9% до 20% [1, 2]. Возраст детей до года, отсутствие или неадекватная вакцинация, несоблюдение протоколов лечения основного заболевания, нозокомиальное инфицирование, наличие тяжелых сопутствующих хронических заболеваний и полиорганная дисфункция являются факторами риска, ассоциированными с высокой вероятностью смерти пациента после поступления в отделение интенсивной терапии [2—4]. О высокой медико-социальной значимости сепсиса у детей свидетельствует также необходимость в привлечении значительных ресурсов здравоохранения для его лечения. A. Ruth и соавт. (2014) установили, что средняя продолжительность лечения сепсиса в педиатрических отделениях интенсивной терапии (ПОИТ) США составила 7 дней, а в стационаре — 17 дней, что потребовало финансовых затрат в размере $77 446. Особого внимания заслуживает и то, что почти 30% выживших пациентов с внебольничным сепсисом выписаны с остаточными явлениями полиорганной дисфункции различной степени тяжести, при этом среди них было 24% исходно здоровых детей [5].
В настоящее время ни у кого нет сомнений, что клинические рекомендации способствуют улучшению качества оказания медицинской помощи и результатов лечения и являются основанием для постоянного поиска новых терапевтических решений [6—9]. Современные клинические рекомендации, основанные на результатах углубленных исследований и разработанные для улучшения качества оказания помощи ребенку в критическом состоянии, являются стандартом интенсивной терапии при лечении сепсиса у детей [8]. В 2020 г. для оказания помощи врачам в раннем распознавании и лечении сепсиса у детей с позиций «Сепсис-3» опубликованы международные консенсусные рекомендации Кампании по выживанию при сепсисе (SSC) [9]. В 2021 г. на их основе специалистами Ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов России разработаны рекомендации по диагностике и лечению сепсиса у детей [10].
В ряде исследований уже продемонстрировано наличие взаимосвязи между степенью соблюдения протоколов лечения и исходом сепсиса у детей, однако и они отмечают наличие определенных сложностей при внедрении протоколов в рутинную клиническую практику и, соответственно, вариабельность качества оказания медицинской помощи и исходов заболевания в различных клиниках [11—15]. Публикации, посвященные важности внедрения протоколированного лечения сепсиса у детей в ПОИТ в Российской Федерации, пока отсутствуют, что и явилось основанием для выполнения данной работы.
Цель исследования — оценить целесообразность протоколированного лечения сепсиса у детей в педиатрических отделениях интенсивной терапии.
Материал и методы
Дизайн работы — ретроспективное обсервационное многоцентровое исследование. Критерии включения: дети от 2 мес до 18 лет, наличие доказанной инфекции по результатам микробиологического исследования, оценка по шкале pSOFA более 2 баллов. Всем пациентам диагноз сепсиса устанавливали на основании доказанного инфекционного очага и наличия остро возникшей органной дисфункции. Исследование осуществляли на базе ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница», Уфа (69 пациентов), СПБ ГБУЗ «Детская городская клиническая больница №5 им. Н.Ф. Филатова», Санкт-Петербург (33 пациента), ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», Екатеринбург (19 пациентов). Обследовали 122 ребенка с сепсисом, нуждавшихся в лечении в ПОИТ в период с 01.06.22 по 26.12.22. Септический шок диагностировали у 31 (25,4%) ребенка, летальный исход имел место у 37 (30,3%) пациентов.
Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница» Минздрава Республики Башкортостан (протокол №3 от 20.03.22).
Оценена степень соответствия тактики интенсивной терапии в течение первых 24 ч проекту рекомендаций Ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов России 2021 г. [10] по следующим критериям: 1) сроки выявления сепсиса от момента поступления ребенка в стационар; 2) время от момента диагностики сепсиса до первого введения антибактериального препарата; 3) время от установления диагноза до первого болюса жидкости; 4) скорость введения болюса жидкости и характер вазопрессорной поддержки; 5) проведение респираторной поддержки; 6) наличие нутритивной поддержки; 7) использование дополнительных методов лечения в первые 24 ч лечения в стационаре. Оценивали также 28-дневную летальность с момента выявления сепсиса у пациента. Конечной точкой исследования являлась степень соблюдения рекомендаций в первые 24 ч интенсивной терапии в ПОИТ.
Клинические данные представлены в виде значений медианы с межквартильными интервалами, средних и стандартных отклонений (SDs), процентов или частот в зависимости от характеристики признака. Проверку данных на соответствие нормальному закону распределения проводили с помощью тестов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Непрерывные переменные сравнивали с использованием U-теста Манна—Уитни и значения χ2. Двусторонние значения p<0,05 считали статистически значимыми. Для оценки силы связи между двумя независимыми переменными использовали С-критерий Пирсона. Вероятность развития события определяли на основании вычисления отношения шансов (ОШ) [16].
Результаты
Степень соответствия диагностических и лечебных мероприятий у детей с сепсисом клиническим рекомендациям отражена в таблице.
Оценка приверженности к лечению сепсиса у исследуемых детей
| Параметр | Пациенты всего (n=122) | Выжившие (n=85) | Умершие (n=37) | χ2 (p) |
| Выделенный микроб | ||||
| Klebsiella pneumoniae, n (%) | 35 (28,7) | 18 (21,2) | 17 (45,9) | 7,73 (0,006) |
| Pseudomonas aeruginosa, n (%) | 27 (22,1) | 19 (22,3) | 8 (21,6) | 0,01 (0,93) |
| Acinetobacter baumannii, n (%) | 22 (18,0) | 16 (18,8) | 5 (13,5) | 0,12 (0,73) |
| Staphylococcus aureus, n (%) | 27 (22,1) | 21 (24,7) | 5 (13,5) | 1,08 (0,30) |
| Прочие, n (%) | 11 (9,1) | 9 (13,0) | 2 (5,5) | — |
| Время диагностики сепсиса (с момента госпитализации), сут | 6 (4—8) | 5 (4—6) | 9 (7—12) | p<0,001 |
| Оценка по шкале pSOFA, баллы | 6 (3—11) | 5 (3—7) | 11 (9—13) | p<0,001 |
| Сопутствующие хронические заболевания, n (%) | 38 (31,1) | 16 (18,8) | 22 (59,5) | 19,85 (<0,001) |
| Наличие посева из очага в первые 3 ч, n (%) | 81 (66,4) | 60 (70,6) | 21 (56,8) | 2,21 (0,14) |
| Исследование гемокультуры до назначения антибиотиков, n (%) | 21 (17,4) | 15 (17,6) | 6 (16,2) | 0,03 (0,86) |
| Антибиотики назначены в первые 3 ч, n (%) | 122 (100) | 85 (100) | 37 (100) | — |
| Прокальцитонин в первые 3 ч, n (%) | 122 (100) | 85 (100) | 37 (100) | — |
| Лактат крови в первые 3 ч, ммоль/л | 3 (1—6) | 2 (1—3) | 6 (5—8) | p<0,001 |
| Инфузионная терапия с первого часа поступления, n (%) | 122 (100) | 85 (100) | 37 (100) | — |
| Стартовые кристаллоидные растворы | ||||
| Сбалансированные, n (%) | 109 (89,3) | 77 (90,6) | 32 (86,5) | 1,18 (0,28) |
| Несбалансированные, n (%) | 13 (10,7) | 8 (9,4) | 5 (13,5) | 0,46 (0,50) |
| Респираторная поддержка в первый час поступления | ||||
| Оксигенотерапия, n (%) | 111 (91) | 81 (95,3) | 28 (75,7) | 10,42 (0,002) |
| Инвазивная ИВЛ, n (%) | 11 (9,0) | 2 (4,7) | 9 (24,3) | 15,17 (<0,001) |
| Нет, n (%) | — | — | — | — |
| Нутритивная поддержка в первые сутки | ||||
| Энтеральное питание, n (%) | 12 (9,8) | 7 (8,2) | 5 (13,5) | 1,01 (0,32) |
| Парентеральное питание, n (%) | 15 (13,0) | 1 (1,2) | 14 (37,8) | 10,69 (0,002) |
| Смешанное питание, n (%) | 87 (70,7) | 75 (88,2) | 12 (22,5) | 44,88 (<0,001) |
| Нет, n (%) | 8 (6,5) | 2 (2,4) | 6 (16,2) | 8,09 (0,005) |
| Шок, n (%) | 31 (25,4) | 11 (12,9) | 20 (54,0) | 21,52 (<0,001) |
| Стартовая вазоактивная поддержка и кортикостероидная терапия при шоке | ||||
| Норадреналин, n (%) | 16 (51,6) | 5 (45,5) | 11 (55,0) | 0,26 (0,61) |
| Дофамин, n (%) | 14 (45,2) | 5 (45,5) | 9 (45,0) | 0,001 (0,98) |
| Добутамин, n (%) | 1 (3,2) | 1 (9,0) | — | — |
| Гидрокортизон, n (%) | 5 (16,1) | — | 5 (25,0) | — |
| Дополнительная терапия в первые сутки | ||||
| Коррекция уровня глюкозы (7,8 ммоль/л и более) инсулином (n=45) | ||||
| Да, n (%) | 36 (9,5) | 31 (68,9) | 5 (11,1) | 7,23 (0,03) |
| Нет, n (%) | 9 (20) | 4 (8,9) | 5 (11,1) | — |
| Переливание эритроцитов в первые сутки (Hb <70 г/л) | ||||
| Да, n (%) | 67 (54,9%) | 35 (41,2%) | 32 (86,5%) | 26,22 (<0,001) |
| Нет, n (%) | 0 | 0 | 0 | — |
| Переливание СЗП в первые сутки, n (%) | 48 (39,3) | 17 (20) | 31 (83,8) | — |
| Доказанная гипокоагуляция, n (%) | 31 (25,4) | 9 (10,6) | 22 (59,5) | 32,49 (<0,001) |
| Экстракорпоральные методы гемокоррекции, n (%) | 1 | 1 | 0 | — |
| Поликлональные иммуноглобулины, n (%) | 0 | 0 | 0 | — |
Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких; СЗП — свежезамороженная плазма.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что сепсис у детей крайне редко развивался на фоне острого хирургического инфекционного заболевания (5 случаев). Наиболее часто причиной его развития была пневмония, которая выявлена у 106 (86,9%) детей. У 38 (35,8%) из них пневмония развилась на фоне субкомпенсированной хронической патологии (органическое поражение центральной нервной системы, бронхолегочная дисплазия, множественные врожденные пороки развития), у 19 (17,9%) детей она была осложнением острой респираторной вирусной инфекции. Второй по значимости причиной сепсиса явилось нозокомиальное инфицирование на фоне тяжелого течения хронического заболевания (11 (9,0%) пациентов: хроническая болезнь почек — 7, гемобластозы — 4).
Наиболее частыми возбудителями нозокомиальной инфекции были грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae: Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Среди грамположительных бактерий первое место занимал Staphylococcus aureus. Инфицирование Klebsiella pneumoniae увеличивало риск летального исхода в 3 раза — ОШ=3,16 (95% ДИ 1,38—7,25), хотя связь между данными событиями определена как слабая (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,23). У всех исследуемых детей имела место отстроченная диагностика генерализации инфекционного процесса (спустя 5 сут госпитализации), причем у умерших детей значительно позже, чем у выживших (p<0,001).
Сопутствующие хронические заболевания выявлены у 31,1% пациентов, чаще у умерших (p?0,001), и увеличивали риск развития летального исхода более чем в 6 раз: ОШ=6,33 (95% ДИ 2,69—14,83) с умеренной силой сопряженности событий (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,35).
Средняя оценка по шкале pSOFA при поступлении в ПОИТ составила 6 баллов. Нами выявлены статистически значимые различия исхода заболевания (p=0,001) в зависимости от количества баллов по данной оценочной системе.
Стартовая антибактериальная терапия во всех случаях носила эмпирический характер и назначалась в первые 3 ч с момента диагностики сепсиса. В эти же сроки у всех пациентов проводили прокальцитониновый тест и микробиологическое исследование с целью подтверждения инфекции. Крайне редко (только у 17,4% пациентов) осуществляли забор крови для бактериологического исследования, что было основным фактором, лимитирующим оценку приверженности специалистов к лечению сепсиса в ПОИТ в соответствии с рекомендациями.
Инфузионную терапию выполняли всем пациентам с 1-го часа после поступления в ПОИТ кристаллоидными электролитными растворами. У 89,3% детей применяли сбалансированные инфузионные препараты.
Шок и гиперлактатемия чаще имели место у умерших детей. Наличие шока увеличивало вероятность гибели ребенка почти в 8 раз — ОШ=7,91 (95% ДИ 3,20—19,57) с сильной связью сопряженности событий (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,40).
Только у 50% пациентов с септическим шоком в качестве стартового препарата для гемодинамической поддержки использовали норадреналин. У 5 (4,1%) погибших детей при рефрактерном шоке применяли гидрокортизон.
Респираторную поддержку применяли у всех детей с сепсисом, чаще в виде оксигенотерапии, и значительно реже (9,0%) на момент поступления пациента возникала необходимость в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Чаще всего инвазивную ИВЛ применяли у умерших впоследствии больных. Необходимость в проведении ИВЛ сопряжена с увеличением вероятности летального исхода в 13 раз — ОШ=13,34 (95% ДИ 2,72—65,48); сила связи носила умеренный характер (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,33).
Полное отсутствие нутритивной поддержки в 1-е сутки интенсивной терапии увеличивало риск смерти пациента в 6 раз — ОШ=6,48 (95% ДИ 1,20—35,13), но данная связь была слабой (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,28). При этом следует помнить, что, согласно рекомендации Ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов России по диагностике и лечению сепсиса у детей, абсолютная необходимость в нутритивной терапии наступает только на 2-е или 3-и сутки интенсивной терапии [8].
Всем детям с анемией, выявленной при поступлении в ПОИТ, проводили гемотрансфузию. По нашим данным, анемия оказывала существенное влияние на исход сепсиса и ее наличие было значимым фактором риска развития летального исхода — ОШ=7,75 (95% ДИ 1,54—39,12) с сильной сопряженностью переменных (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,407).
Трансфузию свежезамороженной плазмы применяли у большинства пациентов с сепсисом, даже при отсутствии гипокоагуляции (p<0,05). При наличии гипокоагуляции вероятность летального исхода возрастала в 12 раз — ОШ=12,38 (95% ДИ 4,77—32,12), при этом связь была очень сильной (С-коэффициент сопряженности Пирсона 0,459).
Ни один из пациентов, включенных в исследование, не получал поликлональные иммуноглобулины.
Обсуждение
Наше исследование показало, что среди обследованных нами детей с сепсисом все базовые рекомендации полностью выполнены только у 21 (17,4%) пациента. Среди них оказалось 12 (57,1%) больных с субкомпенсированными хроническими заболеваниями, и у 7 (33,3%) детей при поступлении имел место септический шок. Исходная оценка по шкале pSOFA при поступлении составила 7 баллов. Умерли 8 (38,0%) детей.
При лечении 101 (82,6%) ребенка базовые рекомендации выполнены частично; среди таких пациентов оказалось 26 (25,7%) с субкомпенсированными хроническими заболеваниями, и у 24 (23,8%) больных при поступлении отмечался шок. Исходная тяжесть состояния по pSOFA составила 6 баллов. Умерли 29 (28,7%) детей.
Однако данные результаты необходимо интерпретировать с учетом того факта, что забор крови для бактериологического исследования перед первым введением антибактериального препарата осуществлен только у 1 из 6 пациентов, но выполнение или невыполнение данной рекомендации практически не ассоциировано с исходом заболевания (χ2=0,03, p=0,86), вероятнее всего, потому, что данная процедура является диагностической, а не лечебной.
Полученные нами данные соответствуют результатам исследования, выполненного A. Harley и соавт., которые выяснили, что в австралийских детских отделениях интенсивной терапии причиной сепсиса чаще всего являлась пневмония; отмечено хорошее соответствие протоколов антибактериального лечения и инфузионной терапии сепсиса при недостаточном выполнении диагностических мероприятий, особенно забора крови для бактериологического исследования [17].
Мы также установили, что с летальным исходом ассоциированы отказ от применения норадреналина при шоке и невозможность проведения нутритивной поддержки в 1-е сутки интенсивной терапии.
Степень соответствия объема терапевтических вмешательств в 1-е сутки лечения в ОРИТ имеющимся национальным рекомендациям в целом составила 86,9%, при этом прямая причинно-следственная связь между отсутствием выполнения рекомендаций и летальностью отсутствовала. При септическом шоке норадреналин чаще применяли у детей с летальным исходом заболевания, нутритивную поддержку в 1-е сутки также чаще всего не назначали пациентам с шоком, умершим впоследствии.
Неожиданным выводом исследования стало то, что несоответствие лечебно-диагностических мероприятий имеющимся рекомендациям реже наблюдалось при лечении впоследствии умерших детей, чем среди выживших, хотя большинство исследователей выявили связь между неадекватным лечением сепсиса и летальным исходом [11—15]. Можно предположить, что это связано с отсутствием универсальных критериев оценки тяжести течения заболевания (особенностей возбудителя и индивидуальных генетических факторов пациента) и стремительным развитием шока.
Таким образом, мы выявили, что в ПОИТ у 82,6% детей с сепсисом имела место несоответствующая рекомендациям медицинская помощь. В то же время следует отметить, что уровень приверженности к выполнению клинических рекомендаций даже в ведущих клиниках мира не превышает 30% и это ассоциируется с тяжелыми последствиями — увеличением вероятности летального исхода и инвалидизации [17—19]. Вероятнее всего, именно в связи с тем, что медицинская помощь была «субоптимальной», а не «полностью не соответствующей имеющимся рекомендациям», мы не смогли выявить взаимосвязи между степенью выполнения рекомендаций по лечению сепсиса у детей и выживаемостью.
Однако анализ оказания медицинской помощи детям с сепсисом позволил нам выявить несколько терапевтических целей, которые необходимо внедрять неотложно.
Дети с сепсисом поступали в ПОИТ очень поздно (в среднем через 6 сут с момента госпитализации), в связи с этим, вероятнее всего, необходимо проведение образовательных мероприятий по принципам диагностики сепсиса среди специалистов профильных отделений стационаров. Просветительские кампании по раннему распознавание генерализации инфекционного процесса должны помочь быстрее модифицировать лечебную тактику, тем самым избежать упущенных возможностей и диагностических ошибок [11, 18, 19]. Мнение о том, что раннее распознавание сепсиса, по-видимому, может быть даже более важным фактором выживаемости, чем соблюдение протокола лечения в течение первых 6 ч этого заболевания, представлено в работе F.R. Machado и соавт. [20].
Наиболее часто выделяемым патогеном в нашей когорте больных, особенно среди умерших детей, была Klebsiella pneumoniae. Это означает, что эмпирическая стартовая антибиотикотерапия должна включать препараты, гарантированно воздействующие на данный микроб, в частности Цефтазидим + [Авибактам], особенно если оценка по шкале pSOFA превышает 5 баллов.
Кроме того, наши данные позволяют утверждать, что для благоприятного исхода заболевания крайне важна ранняя и эффективная коррекция анемии и гипокоагуляции.
Ограничения
Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, выявленные результаты невозможно экстраполировать на всю популяцию российских детей ввиду малочисленности исследуемой выборки (n=122) и проведения исследования только в ПОИТ медицинских организаций III уровня. Это обусловливает целесообразность дальнейшего подтверждения полученных результатов на более значимой популяции больных. Во-вторых, отсутствие систематического бактериологического обследования всех детей, умерших вне ПОИТ, не гарантирует полноты включений. В-третьих, имела место предвзятость отбора, поскольку в исследование включены только дети с наличием доказанной инфекции, госпитализированные в ПОИТ, хотя в ряде случаев своевременное и эффективное лечение инфекций в профильных отделениях, возможно, привело бы к быстрому улучшению клинического состояния и позволило бы избежать госпитализации в отделения интенсивной терапии. Это могло привести к получению недостоверных результатов, свидетельствующих о частоте лечебно-диагностических мероприятий, не соответствующих клиническим рекомендациям, и предвзятости интерпретации связи между характером лечения и его результатом. И наконец, в-четвертых, ретроспективный сбор данных об оказанной медицинской помощи также мог привести к определенной недостоверности информации.
Выводы
1. В отечественных отделениях интенсивной терапии уровень приверженности к лечению сепсиса у детей в соответствии с современными рекомендациями является субоптимальным и составляет 17,4% для лечебно-диагностических мероприятий и 86,9% исключительно для лечебных мер.
2. Наличие шока, анемии (гемоглобин <70 г/л) и позднее (>6 сут) поступление детей с сепсисом в отделения интенсивной терапии являются основными факторами риска летального исхода.
3. Перспективным направлением устранения выделенных нами детерминант развития летального исхода при сепсисе у детей может являться внедрение обоснованных протоколов диагностики и лечения данного заболевания.
Участие авторов:
Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции и дизайна исследования, сборе, обработке и анализе данных, написании, редактировании, проверке и утверждении текста статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.