Введение
В конце 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй (Китай) началась пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), которая продолжается до сих пор. По данным литературы, в 81% случаев заболевание протекает в легкой форме, а у 19% больных развиваются тяжелая пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, синдром полиорганной недостаточности [1]. Летальность при COVID-19 тяжелой степени в разных странах составляет 1,4—13,9% [2].
В научных исследованиях, посвященных COVID-19, часто обсуждается вопрос о влиянии различных патологических состояний и хронических заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, на тяжесть течения и исходы COVID-19 [3]. Доказано, что такие факторы, как мужской пол, пожилой возраст также сопряжены с тяжелым течением заболевания [4]. Схожие исследования проводятся относительно витамина D, активная форма которого, 1α,25-дигидроксивитамин D, является модулятором врожденного и приобретенного иммунитета [5].
Клинические проявления дефицита витамина D широко описаны в литературе. Известно, что недостаток витамина D связан с остеомаляцией и рахитом, с повышенной восприимчивостью к острым респираторным вирусным заболеваниям [6, 7]. Многие исследования посвящены изучению влияния дефицита витамина D на вероятность заражения вирусом SARS-CoV-2 и тяжелого течения заболевания. Ведутся споры о целесообразности приема препаратов витамина D в различных дозах с целью предотвращения инфицирования SARS-CoV-2 [8]. На основании опубликованных результатов исследований сделать однозначный вывод о влиянии дефицита витамина D на течение COVID-19 не представляется возможным.
Цель исследования — изучить влияние содержания витамина D на течение заболевания и исходы у больных COVID-19, нуждавшихся в реанимационной помощи.
Материал и методы
Проспективное исследование проведено на базе инфекционного корпуса ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ».
Критериями включения в исследование являлись:
1) подтвержденный диагноз COVID-19;
2) возраст старше 18 лет;
3) показания к пребыванию в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) более 48 ч;
4) изолированная коронавирусная инфекция SARS-CoV-2.
Критерии исключения: комбинированная острая патология у пациента при поступлении (острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, острая хирургическая патология).
Таким образом, в исследование включили 43 пациента (18 мужчин, 25 женщин), поступивших в отделения реанимации и интенсивной терапии с подтвержденным диагнозом COVID-19. Средний возраст пациентов составил 62 года. У пациентов, включенных в исследование, проводили однократный забор крови для определения концентрации 25-OH D3 в 1—2-е сутки от момента поступления в ОРИТ. В ходе исследования фиксировали следующие данные: время от начала заболевания до поступления в стационар, до забора анализа крови на концентрацию витамина D, до развития «цитокинового шторма», объем поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) легких при поступлении в стационар и на пике «цитокинового шторма». Пациентам измеряли показатели температуры тела, сатурации артериальной крови методом пульсоксиметрии при поступлении и на высоте «цитокинового шторма», проводили ежедневный забор крови для общего и биохимического анализа, коагулограммы. Фиксировали необходимость в респираторной поддержке, время от начала заболевания до начала респираторной терапии, ее общую длительность и вид респираторной поддержки (высокопоточная оксигенотерапия, неинвазивная и инвазивная вентиляция легких, экстракорпоральная мембранная оксигенация). При проведении терапии блокаторами ИЛ-6 отмечали количество и дозы введенных препаратов. Тяжесть «цитокинового шторма» объективизировали при помощи специальной шкалы, созданной комитетом Департамента здравоохранения Москвы и внедренной в рутинную практику ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» (табл. 1) [9]. Пиком «цитокинового шторма» считали наихудшие показатели этой шкалы.
Таблица 1. Критерии определения степени тяжести COVID-19
| Степень тяжести | T, °C | SpO2,% | КТ | С-рб, мг/л | Фибриноген | D-димер | Ферритин | Лимфоциты, ×109/л | ЛДГ |
| Легкая | N | N | 0 | N | N | N | N | N | N |
| Средняя | <37,8 | <95 | 1—2 | 20—50 | <4 | 1,5—2 N | 1,5—3 N | >0,9 | 1,5—2 N |
| Тяжелая | 37,8—39 | <90 на нИВЛ, ВПО | 3 | 50—100 | 4—6 | 2—4 N | 3—6 N | 0,5—0,9 | 2—4 N |
| Крайне тяжелая | >39 | <90 на ИВЛ, ЭКМО | 4 | >100 | >6 | >4N | >6N | <0,5 | >4N |
Примечание. Критерии увеличения степени тяжести — 5 и более баллов: возраст>65 лет +1-я степень, злокачественные новообразования, онкогематология, реципиенты, хроническая болезнь почек, 5-я стадия, ожирение (индекс массы тела 35 кг/м2 и более), сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и иные декомпенсированные хронические заболевания +1-я степень. КТ — компьютерная томография; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; нИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ВПО — высокопоточная оксигенотерапия; ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация.
В ходе исследования также учитывали осложнения: сепсис, синдром полиорганной дисфункции, нозокомиальную пневмонию, острое повреждение почек, тромбозы и геморрагические осложнения. Фиксировали исход заболевания, длительность пребывания в ОРИТ и общую длительность пребывания в лечебном учреждении. Началом «цитокинового шторма» считали клиническое ухудшение состояния пациента в виде прогрессирования дыхательной недостаточности, появления гипертермии, увеличение концентрации C-реактивного белка в динамике, появление лимфо- и лейкопении в динамике.
Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 12 («StatSoft», США). Проверку на нормальность осуществляли с помощью метода Шапиро—Уилка, сравнение групп — методом Манна—Уитни, оценку корреляций — корреляцией Спирмена. Сравнение качественных признаков между группами проводили с помощью критерия Хи-квадрат (χ2), сравнение параметров внутри групп (зависимые параметры) — с помощью критерия Вилкоксона.
Результаты
В соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых [10], концентрация 25-OH D3 в крови в норме составляет более 30 нг/мл, от 20 до 30 нг/мл рассматривается как недостаточность, а менее 20 нг/мл — дефицит. Распределение обследованных пациентов в зависимости от концентрации 25-OH D3 представлено на рисунке. Только у 5 (12%) из 43 пациентов концентрация 25-OH D3 соответствовала нормальным значениям, а у большинства — у 27 (63%) пациентов — определялся дефицит витамина D. По результатам исследования крови на концентрацию 25-OH D3, пациенты для дальнейшего анализа разделены на две группы: группу с нормальным уровнем витамина D (5 пациентов) и группу с пониженным уровнем витамина D (38 пациентов). Группы не различались по полу и возрасту.
Распределение пациентов в зависимости от концентрации в крови 25-OH D3.
В табл. 2, 3 представлены сравнительные данные исходных характеристик, клинического течения и лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 с нормальной и с пониженной концентрацией 25-OH D3. Отмечено, что по срокам госпитализации и времени развития «цитокинового шторма» от начала заболевания, данным КТ-исследования органов грудной клетки, длительности пребывания пациентов в ОРИТ и длительности госпитализации, по тяжести течения и исходам заболевания пациенты с нормальным и сниженным уровнем витамина D статистически значимо не различались. В то же время выявлены статистически значимые различия в концентрации C-реактивного белка, содержании лимфоцитов и лейкоцитов в периферической крови, в уровнях лактатдегидрогеназы, а также в минимальных суточных значениях сатурации на пике «цитокинового шторма» у больных сравниваемых групп (см. табл. 3).
Таблица 2. Сравниваемые параметры без статистически значимых различий
| Показатели | Уровень витамина D | p-value | |
| нормальный (n=5) | пониженный (n=38) | ||
| Время от начала заболевания до госпитализации, сутки | 6,4±0,74 | 6,5±0,41 | 0,88 |
| Время от начала заболевания до развития «цитокинового шторма», сутки | 6,0±1,34 | 7,7±0,46 | 0,21 |
| Время от начала заболевания до определения уровня витамина D, сутки | 8,0±0,7 | 7,8±0,42 | 0,93 |
| Длительность пребывания в ОРИТ, сутки | 9,0±3,76 | 6,21±1,08 | 0,14 |
| Длительность пербывания в стационаре, сутки | 14,0±2,66 | 10,2±1,11 | 0,08 |
| Иммунобиологическая терапия | 4 | 36 | 0,31 |
| Летальный исход | 1 | 2 | 0,98 |
| Пациенты с течением COVID-19 средней степени тяжести | 2 | 15 | 0,96 |
| Пациенты с тяжелым течением COVID-19 | 2 | 18 | 0,96 |
| Пациенты с крайне тяжелым течением COVID-19 | 1 | 6 | 0,96 |
| КТ-11 | 2 | 18 | 0,86 |
| КТ-21 | 2 | 9 | 0,86 |
| КТ-31 | 1 | 7 | 0,86 |
| КТ-41 | 0 | 2 | 0,86 |
| Высокопоточная оксигенотерапия | 1 | 8 | 0,95 |
| нИВЛ | 0 | 9 | 0,22 |
| ИВЛ | 1 | 2 | 0,22 |
| Сепсис | 1 | 1 | 0,16 |
| Синдром полиорганной дисфункции | 1 | 2 | 0,29 |
| Нозокомиальная пневмония | 0 | 2 | 0,22 |
| Острое повреждение почек | 2 | 1 | 0,47 |
| Тромбозы | 0 | 3 | 0,51 |
| Геморрагические осложнения | 1 | 1 | 0,16 |
Примечание. 1 — наихудшие показатели объема поражения легких в течение госпитализации; КТ — компьютерная томография; нИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
Таблица 3. Сравниваемые параметры со статистически значимыми различиями
| Показатели | Уровень витамина D | p-value | |
| нормальный (n=5) | пониженный (n=38) | ||
| C-реактивный белок в крови при поступлении, мг/л | 15,41±7,96 | 63,271±11,988 | 0,029 |
| Лимфоциты в крови при поступлении, ×109/л | 1,69±0,49 | 0,921±0,0719 | 0,029 |
| Лейкоциты в крови при поступлении, ×109/л | 7,88±1,33 | 5,305±0,468 | 0,041 |
| Лактатдегидрогеназа в крови при поступлении, Ед/л | 454,50±102,5 | 271,315±16,867 | 0,024 |
| Сатурация на высоте цитокинового «шторма», % | 95,2±1,39 | 90,947±0,9585 | 0,044 |
Обсуждение
Исходя из результатов исследования, у пациентов с пониженным уровнем витамина D, нуждавшихся в реанимационной помощи, COVID-19 протекает тяжелее на начальных этапах заболевания. В пользу этого говорят более высокая концентрация C-реактивного белка и выраженная лимфопения при поступлении в стационар. Кроме этого, уровень лейкоцитов в крови при дефиците витамина D также статистически значимо ниже. Однако этот уровень не достигал значений лейкопении. Повышенный уровень C-реактивного белка и выраженность лимфопении отражают тяжесть COVID-19 [11].
Известно, что повышенные значения C-реактивного белка и выраженность лимфопении на начальных этапах заболевания COVID-19 ассоциированы с более тяжелым течением «цитокинового шторма» [12].
«Цитокиновый шторм», в свою очередь, является ведущей причиной повреждения легких, развития острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной дисфункции [13].
F. Liu и соавт. отмечено, что C-реактивный белок может использоваться для прогнозирования тяжести течения коронавирусной инфекции, а уровень C-реактивного белка более 41,8 мг/л является фактором риска осложненного течения COVID-19 [14]. Исходя из результатов исследования, можно заключить, что пациенты с пониженным уровнем витамина D могут иметь большие риски развития осложненного течения COVID-19.
В исследованиях различных авторов показано, что уровень гиперцитокинемии напрямую связан с выраженностью лимфопении [11, 14]. Около 85% пациентов с коронавирусной инфекцией тяжелой степени имели лимфопению, а больные COVID-19 с выявленной лимфопенией умирали чаще пациентов с нормальным уровнем лимфоцитов [12, 13].
Лимфопения на фоне вирусных заболеваний и, в частности, COVID-19, является проявлением приобретенного иммунодефицитного состояния [15, 16]. Вместе с этим дефицит витамина D сам по себе также приводит к развитию иммунодефицита [17]. Наше исследование продемонстрировало отсутствие лимфопении при поступлении в стационар у пациентов с нормальным уровнем витамина D и достаточно выраженную лимфопению у пациентов с дефицитом витамина D. Можно предположить, что одним из важных и, главное, потенциально модифицируемых механизмов развития приобретенного иммунодефицита у пациентов с COVID-19 является дефицит витамина D. Возможно, применение витамина D в ранних сроках заболевания окажется эффективной профилактикой развития иммунодефицитного состояния при COVID-19. Проверить это предположение помогут дальнейшие исследования.
Проведенное нами исследование показало, что у пациентов с дефицитом витамина D был статистически значимо ниже уровень сатурации на пике «цитокинового шторма». Причиной этого является более выраженное повреждение легких у нуждавшихся в реанимационной помощи пациентов с COVID-19 и дефицитом витамина D. С учетом более высокого уровня C-реактивного белка и более низких уровней лимфоцитов и лейкоцитов в крови у пациентов с дефицитом витамина D при их поступлении в стационар является логичным и прогнозируемым более выраженное повреждение легких во время «цитокинового шторма». Полученные данные позволяют надеяться, что медикаментозная коррекция дефицита витамина D теоретически может уменьшить выраженность повреждения легких. Необходимо проведение дальнейших исследований для проверки этой гипотезы.
Интересно, что агрессивность и длительность респираторной поддержки, а также длительность пребывания в ОРИТ и в стационаре статистически значимо не различались в группах. Эти феномены можно объяснить, как минимум, двумя факторами.
Во-первых, группы не различались по частоте использования иммунобиологической терапии. По данным литературы, эта группа препаратов статистически значимо улучшает результаты лечения пациентов с COVID-19 [18]. Улучшение исходов при использовании иммунобиологической терапии получено во всех изучаемых популяциях пациентов с COVID-19 — нуждавшихся и не нуждавшихся в реанимационной помощи, находящихся на самостоятельном дыхании, неинвазивной и инвазивной вентиляции легких, пациентов различных возрастных групп [19, 20]. Таким образом, можно предположить, что своевременно проведенная иммунобиологическая терапия способна компенсировать патогенетические механизмы, триггером которых при COVID-19 является дефицит витамина D.
Во-вторых, причиной полученных данных может быть относительно небольшое количество пациентов, включенных в исследование.
Выводы
У больных с дефицитом витамина D отмечены более выраженный воспалительный ответ на начальных этапах заболевания и более тяжелое повреждение легких на этапе «цитокинового шторма». Однако это не приводит ни к увеличению агрессивности и длительности респираторной поддержки, ни к увеличению сроков пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии и в стационаре, ни к ухудшению исходов заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.