Оценка ноцицепции у пациентов с хроническим нарушением сознания с применением индекса анальгезии-ноцицепции

В последнее время результаты лечения пациентов в остром периоде тяжелого поражения мозга существенно улучшились. Однако снижение летальности привело к возрастанию числа больных с хроническим нарушением сознания (ХНС). Согласно рекомендациям российской экспертной группы, нарушение сознания считают хроническим, если не происходит его полного восстановления в период более 4 недель от момента повреждения мозга [1]. К основным вариантам ХНС относят вегетативное состояние/синдром ареактивного бодрствования (ВС/САБ) и состояние минимального сознания (СМС) [2].

ВС/САБ характеризуется сохранностью реакции бодрствования (открывания глаз) без признаков осознания себя и окружающих. Пациенты в СМС проявляют первые признаки сознания: для СМС-«минус» характерны только слежение и фиксация взора без выполнения простых заданий, а при СМС-«плюс» возможен ответ на вопросы «да»/»нет» (как речевой, так и невербальный), артикуляция или попытки к речевой продукции, эмоциональная или целенаправленная моторная активность [1, 2]. Особенность восприятия пациентами с ХНС афферентных сигналов, в том числе болевых, является одной из фундаментальных научных проблем.

Исследования, в которых применяли функциональный режим магнитно-резонансной томографии (фМРТ), позитронно-эмиссионную томографию с Фтордезоксиглюкозой, ¹⁸F (18-ФДГ ПЭТ), оценку воздействия лазерного стимула с помощью многоканальной электроэнцефалографии (ЭЭГ) и другие методы, показали, что восприятие болевого стимула (БС) увеличивается по мере расширения сознания [3—5]. Паттерн активации соответствующих мозговых структур в ответ на БС у пациентов в СМС ближе к результатам, полученным у здоровых добровольцев [6]. При применении фМРТ выявлена большая функциональная взаимосвязь в структурах так называемой «матрицы боли» у пациентов в СМС по сравнению с пациентами в ВС/САБ. A. Mouraux и соавт. предложили по различиям изменений 18-ФДГ ПЭТ в ответ на БС дифференцировать ВС/САБ и СМС [7]. Применение нейрофизиологических методик в оценке ответных реакций на БС у пациентов с ХНС показало, что у пациентов в СМС сохранялась реакция ЭЭГ на лазерные, холодовые, вибротактильные стимулы, в то время как у пациентов в ВС/САБ такие изменения на ЭЭГ отсутствовали [8, 9].

В основе адекватной интерпретации результатов, полученных каким-либо методом, лежит возможность различать вегетативные реакции на неприятные раздражители и осознанное переживание боли [10, 11], что представляет значительные трудности, так как выявить степень остаточного функционирования и взаимосвязи различных отделов коры головного мозга, необходимые для соматосенсорного и когнитивного восприятия боли, непросто [12, 13]. Возможно, у пациентов с ХНС мы наблюдаем диссоциацию между ощущением боли и непосредственно ноцицепцией, так как боль считают субъективным когнитивным процессом, для реализации которого необходима активность коры головного мозга [14].

Таким образом, изучение восприятия боли у этой категории пациентов является уникальной «моделью» исследования взаимосвязи афферентного болевого сигнала и сознания. Однако для практического применения необходим надежный и удобный в применении метод оценки болезненных ощущений у пациентов с ХНС. Известно, что для этой категории пациентов характерно наличие многих патологических процессов, которые при сохранном сознании однозначно являются афферентными сигналами боли: спастичность, контрактуры, гетеротопическая оссификация, полинейромиопатия [15, 16]. В настоящее время наибольшее распространение получила шкала оценки боли у пациентов в коме — Nociception Coma Scale — Revised (NCS-R) [17], которая изначально разрабатывалась для новорожденных и пациентов с тяжелой формой деменции, а затем адаптирована для пациентов с ХНС. Шкала включает оценку двигательного, вербального и эмоционального ответов на боль. Согласно исследованиям, проведенным у пациентов с ХНС, при суммарном значении менее 2 баллов поведенческий паттерн не связан с БС, а значение 5 баллов и более подтверждает наличие коркового компонента в ответ на БС и сохранность так называемого нейронального «матрикса боли» [18]. Наблюдающиеся у большинства больных с ХНС двигательные нарушения, стереотипные примитивные негативные эмоции, возникающие спонтанно, без видимых стимулов (гримаса недовольства, плач), могут привести к неправильной интерпретации ответной реакции по шкале NCS-R. Наличие трахеостомы влияет на результат, но все же позволяет использовать шкалу [19].

Из сказанного следует, что в комплексной реакции на БС у больных с ХНС всегда будет преобладать вегетативный компонент. По-видимому, комплексный анализ вегетативных реакций способен уловить и корковый компонент, если таковой присутствует. Одним из методов верификации боли является оценка вариабельности сердечного ритма. На этой основе построена методика оценки болевого синдрома в мониторе ANI Metro Doloris, который в настоящее время широко используют в анестезиологии. Прибор позволяет интерпретировать уровень боли пациента в числовом показателе. Значения индекса анальгезии-ноцицепции (ANI) от 50 до 70 соответствуют адекватному обезболиванию, ниже 50 — неадекватному обезболиваю и умеренной боли, ниже 30 — сильной боли [20]. Д.М. Пасичнюк и соавт. использовали монитор ANI для оценки болезненных ощущений у пациентов с ХНС при проведении реабилитационных мероприятий. Снижение индекса ниже 50 во время выполнения лечебной процедуры означало необходимость использования анальгетиков и коррекции объема реабилитационных мероприятий [21].

Цель исследования — изучить болевую перцепцию с помощью индекса ANI у пациентов с ХНС (ВС/САБ и СМС- «плюс») в покое и при нанесении болевого стимула.

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова (выписка № 23082019 заседание № 08-19 от 12.08.2019 г).

В исследование включены 29 пациентов с ХНС. Возраст пациентов составил от 22 до 56 лет (средний возраст — 34,75±11,54), мужчин — 22. Средняя продолжительность нарушения сознания — 21 мес. Этиология поражения головного мозга: последствия черепно-мозговой травмы — 19 пациентов (18 в СМС-«плюс», 1 в ВС/САБ), последствия гипоксии — 6 пациентов (ВС/САБ), другие причины нетравматического поражения мозга 4 пациентов (2 — СМС- «плюс», 2 — ВС/САБ). В исследование не включали пациентов, получавших препараты, влияющие на частоту сердечных сокращений, а также пациентов с нарушением сердечного ритма. После пятикратной оценки по шкале восстановления после комы (шкале CRS-R) [22] у 9 пациентов диагностировано ВС/САБ — они отнесены в 1-ю группу (среднее количество баллов по шкале CRS-R составило 5±1,4), у 20 пациентов уровень сознания соответствовал СМС-«плюс», они отнесены во 2-ю группу (среднее количество баллов по шкале CRS-R —10,45±4,5). В качестве БС использовали надавливание на ногтевую фалангу руки неврологическим молотком. Индекс ANI регистрировали трехкратно (система мониторинга «ANI Monitor» для анестезиологии, реанимации, регистрационное удостоверение от 15.09.2014 г): в состоянии покоя, после нанесения БС, а также через 30 мин после нанесения БС (рис. 1).

Рис. 1. Регистрация индекса анальгезии-ноцицепции у пациентки в вегетативном состоянии/с синдромом ареактивного бодрствования.

Проводили оценку уровня пролактина в крови до и через 10 мин после нанесения БС. В связи с тем что традиционные «гормоны стресса», в том числе кортизол, являются частью вегетативного ответа на боль, выбран пролактин, так как, возможно, динамика его секреции на стрессорные раздражители требует участия коркового компонента. Кровь отбирали в пробирки с активатором свертывания для получения сыворотки, после центрифугирования образцы замораживали до проведения анализа. Концентрацию пролактина измеряли на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 (DPC, США) с помощью наборов производителя Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd (Германия).

Оценку по шкале NCS-R выполняли однократно во время нанесения БС.

Анализ полученных результатов проводили с использованием среды для статистических вычислений R 3.5.3 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия) с использованием дополнительных пакетов сторонних разработчиков (WRS2 1.0.0, PMCMRplus 1.4.2). Описательная статистика для количественных переменных представлена в виде медианы (1-й и 3-й квартили). Для анализа ассоциации индекса ANI и уровня пролактина с вариантом ХНС использовали робастный двухфакторный дисперсионный анализ [23, 24]. Для сравнения количественных переменных в двух группах использовали тест Манна—Уитни. Для сравнения динамики количественных переменных использовали тест Фридмана (тест Коновера применяли в качестве post hoc [25]) и тест Уилкоксона. Для оценки корреляции между количественными переменными применяли коэффициент ранговой корреляции ρ Спирмена. Различия между группами и корреляции между количественными переменными считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты изменений индекса ANI до, в процессе и после нанесения БС, а также уровень оценки по шкале NCS-R (суммарные баллы) и динамика секреции пролактина представлены в таблице.

Показатели индекса аналгезии-ноцицепции, шкалы NCR-R и уровня пролактина до и после нанесения болевого стимула

Примечание. * — p-значения, полученные при использовании теста Манна—Уитни; ANI — индекс аналгезии-ноцицепции; БС — болевой стимул; ВС/САБ — вегетативное состояние/синдром ареактивного бодрствования; СМС — состояние минимального сознания; референсные значения уровня пролактина: мужчины: 2,5—17,0 нг/мл; женщины: 4,5—46,0 нг/мл.

При применении робастного двухфакторного дисперсионного анализа выявлено статистически значимое снижение индекса ANI после нанесения БС и последующее его увеличение независимо от принадлежности пациента к группе (p<0,0001) (рис. 2). Статистически значимых различий между группами в динамике индекса ANI не было (p=0,7300). Уровни пролактина у пациентов обеих групп до и после нанесения БС оставались в пределах референсных значений (V=83,5; p=0,433 и V=7; p=0,1415 соответственно) (рисунок 2, 3). Однако у пациентов 1-й группы (ВС/САБ) после нанесения БС наблюдали уменьшение секреции пролактина в отличие от пациентов 2-й группы (СМС-«плюс»), у которых отмечена тенденция к увеличению уровня пролактина после нанесения БС (рис. 3).

Рис. 2. Динамика изменения индекса анальгезии-ноцицепции до, в процессе и после нанесения болевого стимула пациентам исследуемых групп.

Рис. 3. Динамика уровня пролактина до и после нанесения болевого стимула (БС) пациентам исследуемых групп.

Представленные на рисунке p-значения получены с использованием теста Коновера при попарных сравнениях post hoc (результаты теста Фридмана для 1-й группы: F=13,9, p<0,0001; для 2-й группы: F=16,98, p=0,0001).

Разнонаправленный паттерн попарных корреляций между значениями индекса ANI и уровнем пролактина в крови до и после нанесения БС показан на рис. 4, демонстрирующем отрицательную корреляцию данных показателей у пациентов в СМС-«плюс» (2-я группа) и положительную корреляцию у пациентов в ВС/САБ (1-я группа).

Рис. 4. Результаты непараметрического корреляционного анализа значений индекса анальгезии-ноцицепции и уровня пролактина (во всех случаях p>0,05).

БС — болевой стимул.

Таким образом, получена сходная динамика индекса ANI в ответ на БС у пациентов в СМС-«плюс» и ВС/САБ. У всех пациентов независимо от уровня сознания значение исходного индекса ANI было выше 55, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии выраженных вегетативных реакций, свидетельствующих о наличии болезненных ощущений в состоянии покоя. В ответ на нанесение БС разница в значениях индекса ANI у пациентов в ВС/САБ и СМС- «плюс» была статистически незначима. Учитывая, что выбранный БС — надавливание неврологическим молотком на фалангу пальца — не вызывает сильных болевых ощущений, правомочно отметить, что в данной работе мы проводили исследование ноцицепции, а не боли. Возможность с помощью ANI выявлять у пациентов с ХНС не только болезненные, но и неприятные стимулы важна для определения чувствительности методики при использовании во время реабилитационных мероприятий (лечения спастичности, контрактур и прочее).

В ответ на БС у обследованных пациентов получен рефлекторный соматический ответ, который сопровождался снижением индекса ANI на 30% от исходных значений в обеих группах. Можно сделать вывод, что данная методика обладает достаточной чувствительностью в выявлении ноцицепции у пациентов с ХНС. Динамика изменений индекса ANI в зависимости от формы ХНС — СМС-«плюс» или ВС/САБ — требует дальнейших исследований на большей выборке пациентов. У пациентов в СМС-«плюс» уровень пролактина увеличивался в ответ на БС, что не наблюдалось у пациентов в ВС/САБ. Наиболее отчетливые различия в реакции на БС у пациентов в ВС/САБ (1-я группа) и СМС-«плюс» (2-я группа) получены по результатам оценки по шкале NCS-R. Можно предположить, что эта шкала охватывает более широкий спектр нейрональных связей по сравнению с методикой определения ANI.

В настоящее время оценка интенсивности боли у пациентов с хроническим нарушением сознания ограничена сложностью объективизации коркового компонента в структуре ответа на болевой стимул. Сохраняется масса противоречий в результатах исследований восприятия афферентных сигналов, в том числе ноцицептивных, больными в вегетативном состоянии/синдромом ареактивного бодрствования и в состоянии минимального сознания. Достаточно ли у пациента с хроническим нарушением сознания стабилизировать сопутствующие боли вегетативные показатели, полагая, что у них не может быть болевых ощущений? Получить ответы на эти вопросы, по-видимому, можно только в контексте изучения особенностей функционирования центральной нервной системы у этой весьма неоднородной категории больных. В рекомендациях Американской академии неврологии подчеркивается, что «врачи должны оценивать признаки болевого синдрома у пациентов с хроническим нарушением сознания и в случае их наличия проводить соответствующее лечение, независимо от уровня сознания» [26]. Можно предположить, что проведение дальнейших исследований, в том числе с применением системы мониторинга ANI Metro Doloris, в оценке боли у пациентов с хроническим нарушением сознания позволит выработать критерии объективной оценки ноцицептивной импульсации и выбора адекватных схем обезболивания, например, при ранней реабилитации.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 19-29-01066.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.