Немоторные проявления у пациентов с цервикальной дистонией. Обзор литературы и результаты пилотного одногруппового исследования эффективности фиксированной комбинации миртазапина и тизанидина (Дорсумио) в коррекции немоторных проявлений у пациентов с цервикальной дистонией

Цервикальная дистония (ЦД) характеризуется инвалидизирующими непроизвольными сокращениями мышц шеи. Хотя в клинической картине преобладают моторные паттерны, все большее внимание уделяется немоторной сфере. Согласно данным E. Moraru и соавт., сопутствующие психические расстройства выявляются у 55% пациентов с ЦД, включая депрессивные и тревожные состояния, начавшиеся еще до дебюта двигательных симптомов в 42,5% случаев [1].

Аффективные нарушения занимают центральное место в структуре немоторных симптомов ЦД. E. Moraru и соавт. сообщили, что смешанная депрессия диагностируется у 37,5% пациентов, а тревожное расстройство — у 40% пациентов. Распределение депрессии по степени тяжести в их выборке было следующим: легкая — 30%, умеренная — 7,5%, тяжелая — 5% [1]. Данные о связи депрессии с длительностью заболевания противоречивы: часть исследований не находят такой корреляции, в то время как другие авторы указывают на ее наличие [2—5]. Исследование J. Yang и соавт. показало распространенность депрессии и тревоги при ЦД на уровне 20 и 28,3% соответственно, причем указанные состояния не коррелировали с тяжестью двигательной дисфункции [6]. В то же время C.E. Scheidt и соавт. также выявили более высокие показатели депрессии — 23% и тревоги — 28%, отметив корреляцию депрессии с латероколлисом по индексу Цуи [7]. В отдельных работах самоотчеты пациентов демонстрируют еще более высокую частоту симптомов: о депрессии сообщали 47,5—63,6% больных, о тревоге — 62,6% больных [8]. Особого внимания заслуживают обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР), распространенность которых при первичной фокальной дистонии варьирует от 6,7 до 21,1% [9]. ОКР статистически чаще регистрируются у женщин (63,5%). Пациенты с высокими баллами по шкале Йеля—Брауна (Y-BOCS) имеют бо́льшую длительность заболевания. Среди навязчивостей преобладают мысли о чистоте, а среди компульсий — проверяющие действия [9]. Важно отметить, что в отличие от тревоги и депрессии тяжесть ОКР не снижается на фоне инъекций ботулинического токсина типа A (БТА), что может указывать на независимые от сенсомоторной петли базальных ганглиев механизмы [9].

Боль является одним из наиболее инвалидизирующих немоторных симптомов, она встречается у 54,6—88,9% пациентов с ЦД [10—14]. Субъективно пациенты описывают боль как «колющую», «тянущую», «иррадиирующую» и «изнурительную» [11]. Патофизиология боли выходит за пределы локального мышечного спазма, его механизмы в том числе включают компенсаторные позы и перенапряжение соседних регионов, потенциально аномальные ноцицептивные пути, усиливающие восприятие боли в зонах, удаленных от дистонического очага, а также компрессию суставов и корешков [11, 14, 15]. Различные формы головной боли регистрируются у 10—20% пациентов с ЦД. Боль чаще всего локализуется (в порядке убывания) в затылочной, шейной, височной, лобной, теменной и ретроорбитальной областях [11, 16, 17]. Дистонические движения также признаются распространенным триггером мигрени [18]. При ЦД типична и боль в спине. Причины болей остаются не определенными. Основными причинами страдания нижележащих отделов позвоночника считаются нарушение центральных механизмов модуляции боли и феномен кинетической компенсации [14, 15, 19].

Бессонница (инсомния) существенно снижает качество жизни при ЦД. Клинически пациенты предъявляют жалобы на трудности засыпания, поддержания сна и на отсутствие чувства бодрости после пробуждения [20]. По данным Питтсбургского опросника качества сна (PSQI) сниженная эффективность сна выявляется у 72% пациентов [21], а нарушения сна в целом — у 65% пациентов против 31% в контроле [22]. Ряд исследователей предполагают, что плохое качество сна связано не столько с самой дистонией, сколько с коморбидной депрессией: корреляция между тяжестью ЦД и баллом PSQI исчезает после поправки на суммарный балл по шкале депрессии Бека (BDI) [23]. Однако в некоторых работах показатель PSQI коррелирует с продолжительностью симптомов, что указывает на возможный вклад хронического болевого стресса в ухудшение как качества сна и настроения, так и общего состояние здоровья и качества жизни. Таким образом, оценка и лечение жалоб, связанных с бессонницей и тревожно-депрессивными расстройствами (депрессией), должны учитываться в комплексных планах лечения пациентов [23, 24]. Объективные полисомнографические находки подтверждают органическую основу бессонницы (инсомнии). У пациентов с ЦД регистрируются низкая эффективность сна, редукция фазы быстрого сна (REM), а также увеличение латентности REM-сна [25]. Специфическим электрографическим паттерном является преходящая активность шейных мышц во время REM-сна в виде вспышек [26]. Описаны веретенообразные волны высокой амплитуды (50—100 мкВ) без изменения частоты [27], при этом у пациентов с генерализованной дистонией подобная активность коррелировала с тяжестью расстройства [28]. Среди защитных теорий выдвигается гипотеза, что сон служит средством восстановления гомеостаза перенапряженных мышц шеи. На нейрохимическом уровне обсуждается роль усиления ГАМКергического торможения во сне и функционального разобщения базальных ганглиев с корой [21, 29].

Немоторные проявления, включая боль, тревогу, депрессию и нарушения сна, присутствуют у подавляющего большинства пациентов с ЦД и зачастую опережают развитие моторных симптомов [30]. Несмотря на эффективность ботулинотерапии в отношении аффективных и болевых расстройств, обсессивно-компульсивная симптоматика и бессонница (инсомния) нередко требуют дополнительных терапевтических стратегий. Помимо базовой ботулинотерапии при резистентных немоторных проявлениях ЦД целесообразно рассмотрение адъювантной фармакотерапии, направленной на конкретные симптомокомплексы: бессонница (инсомния), тревожно-депрессивное расстройство и мышечно-тонический болевой синдром. Доказано, что депрессия положительно коррелирует с бессонницей (инсомнией) [6, 21], а тяжесть диссомнии по шкале PSQI зачастую перестает коррелировать с моторными симптомами после поправки на суммарный балл по шкале депрессии BDI [23]. Это указывает на то, что плохой сон при ЦД во многом вторичен по отношению к аффективному расстройству.

Миртазапин — норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НаССА). Применение миртазапина патогенетически обосновано структурой немоторных нарушений при ЦД. Миртазапин обладает рядом преимуществ именно для данной когорты больных. Таковыми преимуществами являются:

— выраженный гипнотический эффект: блокада H₁-гистаминовых рецепторов способствует быстрому засыпанию и улучшению архитектуры сна, увеличивая продолжительность медленноволновой фазы, что крайне важно, учитывая выявленную у пациентов с ЦД низкую эффективность сна и редукцию REM-фазы [25]; в отличие от бензодиазепинов миртазапин не вызывает выраженного угнетения REM-сна;

— анксиолитическое действие: реализуется на первой неделе терапии, что выгодно отличает миртазапин от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), особенно у пациентов с высоким уровнем реактивной тревоги, вызванной физическим дискомфортом и социальной дезадаптацией;

— влияние на болевой синдром: двойное воздействие на норадренергическую и серотониновую (5-HT1) системы потенциально модулирует нисходящие антиноцицептивные пути, что может способствовать уменьшению хронической боли, которой страдают до 88,9% пациентов с ЦД [10, 11]. Следует учитывать, что миртазапин не влияет на обсессивно-компульсивную симптоматику, а его способность вызывать прибавку массы тела требует осторожности.

Хотя основным методом воздействия на мышечный гипертонус при ЦД остается БТА, тизанидин (агонист альфа-2-адренорецепторов центрального действия) может рассматриваться как симптоматическое средство для коррекции остаточных или сопутствующих сенсомоторных нарушений благодаря:

— миорелаксирующему действию: тизанидин угнетает полисинаптические рефлексы на уровне спинного мозга, это может помочь в снятии компенсаторного перенапряжения мышц, которое, согласно описанию, является одним из механизмов распространения боли за пределы шеи при ЦД [11];

— анальгетическому потенциалу: уменьшая высвобождение глутамата и субстанции Р в ноцицептивных путях, тизанидин может снижать интенсивность «иррадиирующей» и «колющей» боли, которую пациенты описывают как изнурительную [11, 18];

— полисомнографическим параллелям: с учетом данных о преходящей активации шейных мышц во время REM-сна в виде вспышек [26] миорелаксирующее действие тизанидина в низких дозах на ночь может способствовать уменьшению ночных дистонических феноменов и облегчению поддержания сна [21].

Препарат Дорсумио, представляющий собой фиксированную комбинацию миртазапина (15 мг) и тизанидина гидрохлорида (6 мг), не заменяет БТА. На фоне стабильного контроля моторных симптомов с помощью БТА комбинация миртазапина и низких доз тизанидина может рассматриваться как рациональная стратегия для таргетного воздействия на кластер «депрессия — бессонница (инсомния) — хроническая боль», который оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациентов с ЦД.

Цель исследования — оценить клиническую эффективность и переносимость препарата Дорсумио в коррекции боли, тревоги и депрессии у пациентов с цервикальной дистонией, получающих стабильную терапию ботулиническим токсином типа A.

В 2025—2026 гг. проведено проспективное одногрупповое интервенционное пилотное исследование на базе ООО «Центр научной медицины "Сихат"», Казань, Россия. Назначение препарата было согласовано на врачебно-контрольной комиссии, все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз цервикальной дистонии; возраст от 18 до 65 лет; регулярное получение инъекций БТА не реже 1 раза в 3—4 мес с подтвержденным положительным эффектом в отношении двигательных проявлений (улучшение по шкале оценки спастической кривошеи Западного Торонто — TWSTRS — Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale); наличие сохраняющихся немоторных симптомов, таких как боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) ≥4 баллов, тревога или депрессия по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale) ≥8 баллов.

Критерии невключения в исследование: одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы; применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина); беременность и период лактации; возраст младше 18 и старше 65 лет; нарушение функции печени; артериальная гипотензия; нарушение мочеиспускания, гиперплазия предстательной железы; острая закрытоугольная глаукома; сахарный диабет; индекс массы тела >30 кг/м².

В исследование были включены 22 пациента: 19 (86,4%) женщин и 3 (13,6%) мужчин; возраст пациентов составил от 35 до 65 лет (средний возраст 51,0±2,9 года). Длительность заболевания варьировала от 3 до 20 лет (средняя длительность 3,2 года). Все пациенты продолжали получать инъекции БТА в прежнем режиме (средняя доза и интервалы между инъекциями оставались неизменными на протяжении всего периода наблюдения). Для коррекции немоторных симптомов пациентам назначался препарат Дорсумио (регистрационный номер ЛП-№(004208)-(РГ-RU), держатель регистрационного удостоверения АО «Валента Фарм» (Россия), производитель «Доппель Фармачеутичи С.р.л.» (Италия) в фиксированной дозе: 1 таблетка (содержит миртазапина 15 мг и тизанидина гидрохлорида 6 мг) 1 раз в день вечером. Курс терапии составил 2 мес (8 нед).

Оценка проводилась дважды: исходно (до начала приема препарата Дорсумио, на фоне стабильной терапии БТА) и через 2 мес терапии. Двигательные нарушения оценивались с использованием шкалы TWSTRS. Болевой синдром оценивался с помощью ВАШ: респондент отмечал степень выраженности боли в момент осмотра по 10-балльной системе (0 — отсутствие боли, 10 — невыносимая боль). Тревога и депрессия анализировались с HADS. Шкала включает 14 утверждений, разделенных на две подшкалы: подшкалу тревоги (HADS-A) и подшкалу депрессии (HADS-D). Итоговый балл для каждой подшкалы: 0—7 баллов — норма, 8—10 баллов — субклиническая выраженность, от11 баллов и больше — клинически выраженная тревога/депрессия. Регистрация нежелательных явлений проводилась путем активного опроса пациентов.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием программного пакета Statistica v. 10.0 (StatSoft Inc., США). Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения показателей до и после лечения применялся парный t-критерий Стьюдента при нормальном распределении и непараметрический T-критерий Уилкоксона для связанных выборок при распределении, отличающемся от нормального. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения (M±SD), а также медианы (Me). Статистически значимыми считались различия при уровне p<0,05.

В рамках настоящего исследования подтверждена эффективность базовой терапии БТА в комбинации с препаратом Дорсумио в отношении моторных проявлений ЦД. Суммарная оценка по шкале TWSTRS до лечения составила от 27 до 62 баллов (среднее значение 42,77±9,80 балла), после лечения — от 18 до 47 баллов (среднее значение 33,64±8,37 балла). Средняя разница составила 9,14±1,04 (95% доверительный интервал 6,97—11,30) балла (p<0,001), что подтверждает стабильный двигательный ответ на терапию БТА и позволяет рассматривать изменения немоторных симптомов как результат добавления к терапии БТА препарата Дорсумио, а не прогрессирования/регресса заболевания.

Добавление препарата Дорсумио к терапии БТА привело к статистически значимому улучшению всех оцениваемых немоторных параметров. Полученные данные представлены на рисунке и в таблице.

Немоторные нарушения до и после лечения препаратом Дорсумио.

Немоторные нарушения до и после лечения препаратом Дорсумио

Примечание. ВАШ — визуально-аналоговая шкала; HADS-A — подшкала тревоги Госпитальной шкалы тревоги и депрессии; HADS-D — подшкала депрессии Госпитальной шкалы тревоги и депрессии; M — среднее значение; SD — стандартное отклонение; Me — медиана.

Как видно из представленных данных, исходно пациенты испытывали выраженную боль (в среднем 7,05 балла по ВАШ), клинически выраженную тревогу (12,67 балла по HADS-A) и субклинические проявления депрессии (7,14 балла по HADS-D). После 2 мес терапии отмечены следующие изменения: снижение интенсивности боли на 39,4%, до 4,27 балла (p<0,01); редукция тревоги на 33,5% — показатель снизился с клинически выраженного до субклинического уровня (p<0,001); уменьшение депрессивной симптоматики на 19,3% (p<0,01).

Препарат Дорсумио продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследования, были невыраженными, транзиторными и не привели к отказу от лечения. Структура нежелательных явлений: сухость во рту — у 5 (23,0%) пациентов; повышение аппетита — у 5 (23,0%) пациентов (у пациентов с исходно сниженной массой тела и нарушением пищевого поведения такой эффект рассматривался как дополнительное преимущество); сонливость — у 3 (13,6%) пациентов. Серьезных нежелательных явлений, требующих госпитализации или отмены препарата, не зафиксировано. Ухудшения двигательных проявлений ЦД (по шкале TWSTRS) ни в одном случае не наблюдалось.

Цервикальная дистония является наиболее распространенной формой фокальной дистонии и характеризуется непроизвольными мышечными сокращениями, приводящими к насильственным движениям и патологическим позам в шейном отделе [31]. Традиционно в фокусе внимания клиницистов находятся двигательные проявления заболевания, однако в последние годы все большее значение придается немоторным симптомам, которые часто вносят сопоставимый, а иногда и больший вклад в снижение качества жизни пациентов [4, 30]. Согласно литературным данным, боль в области шеи, затылка и спины встречается у 97,5% больных с ЦД, тревожно-депрессивные расстройства — у 77,5%, нарушения сна — у 80,83% [5]. Эти симптомы могут сохраняться даже при достижении хорошего моторного ответа на инъекции БТА, что указывает на их независимый от двигательных нарушений патогенез [32]. Более того, анализ качества жизни демонстрирует у пациентов с ЦД достоверную депривацию по физическому функционированию (p=0,0048) и социальному функционированию (p=0,0014) по сравнению с пациентами с цервикалгией [33]. Проблема фармакотерапии немоторных симптомов при ЦД осложняется тем, что многие психотропные препараты, в частности СИОЗС и нейролептики, способны провоцировать или ухудшать течение экстрапирамидных нарушений [20, 34]. Это создает потребность в поиске альтернативных лекарственных средств, которые одновременно обладали бы миорелаксирующим, анальгетическим, анксиолитическим тимолептическим и седативно-гипнотическим действием, но при этом не влияли негативно на двигательную сферу.

Настоящее пилотное исследование впервые демонстрирует эффективность фиксированной комбинации миртазапина и тизанидина (Дорсумио) для коррекции немоторных симптомов у пациентов с ЦД, получающих стандартную терапию БТА. Полученные результаты имеют как теоретическое, так и практическое значение. Ключевым результатом настоящего исследования является статистически и клинически значимое снижение тревоги — с 12,67 до 8,42 балла (p<0,001), то есть переход из категории клинически выраженной тревоги в субклиническую. Это особенно важно, учитывая, что анксиолитики из группы бензодиазепинов имеют ограничения для длительного применения (риск привыкания, седация, влияние на когнитивные функции), а СИОЗС и нейролептики, как упоминалось ранее, могут ухудшать дистонический гиперкинез [20, 34]. Миртазапин, входящий в состав препарата Дорсумио, благодаря своему уникальному рецепторному профилю (антагонизм к 5-HT2А, 5-HT2С, H₁-рецепторам и α₂-адренорецепторам) оказывает не только антидепрессивное и анксиолитическое, но и анальгетическое действие [35, 36]. Отсутствие у миртазапина значимого влияния на дофаминергическую систему делает его теоретически безопасным в отношении экстрапирамидных побочных эффектов, что подтверждается и нашими данными: ни у одного пациента не отмечено ухудшения по шкале TWSTRS. Тизанидин, второй компонент препарата Дорсумио, является центральным миорелаксантом, снижающим мышечный тонус за счет угнетения полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга, а также уменьшающим центральную сенситизацию и боль [37]. Синергическое взаимодействие миртазапина и тизанидина в отношении болевого синдрома ранее было продемонстрировано в исследовании А.Б. Данилова и соавт. (2024), по данным которого комбинация миртазапина и тизанидина уменьшила боль на 86,7% по цифровой рейтинговой шкале и на 74,5% по шкале МакГилла через 30 дней, а также снизила депрессию на 60,5% [38]. В нашем исследовании достигнуто снижение боли на 39,4%, что несколько скромнее, но сопоставимо с данными других работ по хронической боли при дистонии и, вероятно, связано с меньшей длительностью наблюдения и особенностями болевого синдрома при ЦД (в основном мышечно-тонического происхождения). Профиль безопасности в нашем исследовании соответствовал известным данным: наиболее частыми нежелательными явлениями были сухость во рту (23%), повышение аппетита (23%) и сонливость (13,6%) [38, 39]. Важно отметить, что сонливость возникала преимущественно в первую неделю терапии и в большинстве случаев редуцировалась самостоятельно, а повышение аппетита в ряде случаев рассматривалось как желаемый эффект у пациентов с дефицитом массы тела.

Ограничения исследования. Настоящая работа имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, это открытое нерандомизированное исследование с одной группой, что не позволяет полностью исключить эффект плацебо и естественное течение симптомов. Во-вторых, небольшой размер выборки (n=22) ограничивает возможность проведения дополнительного стратифицированного анализа. В-третьих, отсутствие контрольной группы, пациенты которой получали бы плацебо или монотерапию миртазапином/тизанидином, не позволяет оценить вклад каждого компонента в достигнутый эффект. В-четвертых, небольшая продолжительность наблюдения (2 мес) не дает возможности судить о долгосрочной эффективности и безопасности препарата. Полученные результаты следует рассматривать как предварительные и требующие подтверждения в крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Тем не менее наше исследование восполняет существующий пробел в литературе, касающийся фармакологической коррекции немоторных симптомов при ЦД, и предлагает безопасную альтернативу традиционным психотропным средствам.

Фиксированная комбинация миртазапина (15 мг) и тизанидина гидрохлорида (6 мг) — препарат Дорсумио — в качестве дополнительной патогенетической терапии к инъекциям ботулинического токсина типа A у пациентов с цервикальной дистонией эффективно, статистически значимо:

— уменьшает двигательные проявления цервикальной дистонии, что способствует увеличению функциональной активности (по шкале оценки спастической кривошеи Западного Торонто, TWSTRS, p<0,001);

— уменьшает интенсивность боли (по визуально-аналоговой шкале, p<0,01), что оказывает положительное влияние на увеличение двигательной активности;

— снижает клинически выраженную тревогу (по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, HADS-A), p<0,001) и депрессивные проявления (по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, HADS-D), p<0,01), что благоприятно отражается в патогенетически важной коррекции немоторных, психических симптомов;

— обладает благоприятным профилем безопасности, не усугубляет двигательные расстройства и хорошо переносится пациентами.

Таким образом, препарат Дорсумио может рассматриваться как перспективный вариант патогенетически обоснованной терапии немоторных нарушений при цервикальной дистонии у пациентов трудоспособного возраста, получающих ботулинический токсин типа A.

Для окончательного подтверждения эффективности препарата Дорсумио и внедрения его в клиническую практику необходимы дальнейшие исследования с более высоким уровнем доказательности.

Автор заявляют об отсутствии конфликта интересов.