Боль является наиболее распространенным симптомом в медицинской практике и представляет собой биопсихосоциальный феномен, отражающий не только степень и характер повреждения, но и индивидуальный опыт, эмоциональное состояние и психологическое отношение человека к условиям и обстоятельствам, при которых произошло повреждение. Подкомитетом по таксономии Международной ассоциации по изучению боли в начале 2020 г. опубликовано новое определение боли, согласно которому боль рассматривается как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием» [1, 2]. Иными словами, боль представляет собой сложный психофизиологический процесс, в структуре которого можно выделить перцептивный компонент боли, отрицательную эмоциональную реакцию, проявляющуюся страхом, тревогой, гневом. Одновременно с сенсорными и эмоциональными проявлениями боли возникают защитная двигательная реакция и рефлекторное напряжение мышц. Среди многочисленных болевых синдромов, встречающихся в клинической практике, наибольшее распространение получили скелетно-мышечные болевые синдромы (СМБ) [3, 4]. Неспецифическая боль в спине и остеоартриты преобладают среди заболеваний, вызывающих СМБ [5, 6].

Для лечения СМБ в качестве препаратов первого ряда рекомендуются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и центральные миорелаксанты, направленные на устранение асептического воспаления в мягкотканных элементах опорно-двигательного аппарата вследствие физической перегрузки и патологического мышечного спазма, который становится дополнительным источником боли. Сочетание НПВП и центральных миорелаксантов потенцирует обезболивание и сокращает сроки лечения [7—9].

Одним из наиболее часто назначаемых центральных миорелаксантов для лечения СМБ в нашей стране является толперизон [4].

Структура толперизона, который с химической точки зрения является бета-аминокетоном (2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone hydrochloride), близка к структуре местных анестетиков, особенно лидокаина. Как и лидокаин, толперизон является амфотерной молекулой, имеет в своем составе гидрофильную и липофильную части и обладает высоким сродством к ионным каналам клеточных мембран нейронов.

Толперизон дозозависимо подавляет активность натриевых каналов в структурах периферической и центральной нервной системы. В соответствии с этой мембраностабилизирующей (лидокаиноподобной) активностью толперизон снижает частоту формирования потенциалов действия в ноцицептивных афферентах, тормозит повышенную моносинаптическую и полисинаптическую рефлекторную активность в спинном мозге и подавляет патологически усиленную импульсацию из ретикулярной формации ствола мозга [10].

При применении толперизона отсутствует мышечная слабость, обычно наблюдаемая при использовании других миорелаксантов [11]. Это может быть связано с исключительно слабым сродством толперизона к двигательным нервным волокнам.

После перорального применения толперизон полностью всасывается и накапливается в стволе мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. После первого прохождения через печень в крови остается 20% исходной дозы препарата.

Миорелаксирующий эффект толперизона обусловлен торможением моносинаптических и полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга и устранением избыточного возбуждения в ретикулярной формации [12, 13]. Толперизон также дозозависимо снижает рефлекторные ответы в передних и задних корешках спинного мозга [14]. Подавление толперизоном моносинаптической передачи в спинном мозге связывают с прямым ингибированием потенциал-зависимых натриевых каналов (лидокаиноподобный эффект) и снижением выброса возбуждающих нейромедиаторов из центральных терминалей вследствие торможения кальциевых каналов [15]. На модели изолированного нерва показано, что толперизон способен на 50% снизить проницаемость мембраны для ионов натрия [16]. В исследовании, где сравнивалось влияние толперизона и лидокаина на потенциал-зависимые натриевые каналы, установлено, что толперизон, в отличие от лидокаина, инактивирует преимущественно только каналы типа Nav1.8, имеющие отношение к ноцицептивной импульсации, в то время как лидокаин блокирует широкий спектр натриевых каналов, участвующих в регуляции проведения возбуждения, в том числе в тактильных афферентах [17]. В наших исследованиях на крысах показано, что толперизон в дозах 30 и 40 мг/кг (в/м) вызывал статистически значимое повышение порога возникновения позднего ответа ноцицептивного флексорного рефлекса и снижал количество спайков в позднем ответе [18]. Повышение порога возникновения поздней фазы ответа и снижение количества спайков в ответе отмечалось уже на 10-й минуте, достигало максимальных значений к 30-й минуте и сохранялось на протяжении 90 мин наблюдения. Эти результаты свидетельствуют о преимущественном торможении толперизоном сигналов, распространяющихся по тонким немиелинизированным C-афферентам.

Таким образом, толперизон, блокируя натриевые и кальциевые каналы в ноцицептивных афферентах, способен подавлять секрецию возбуждающих аминокислот из центральных терминалей первичных афферентных волокон, ослаблять частоту потенциалов действия мотонейронов и тем самым тормозить моносинаптические и полисинаптические рефлекторные реакции в ответ на болевые стимулы. Такое действие толперизона обеспечивает эффективный разрыв связей в патологической цепи «боль — мышечный спазм — боль».

Помимо действия на мышечный тонус, толперизон обладает способностью усиливать периферическое кровообращение. Сосудорасширяющее действие препарата продемонстрировано в экспериментах на кошках, кроликах и собаках [19]. Данный эффект связывают с блокадой альфа-адренорецепторов, локализованных в сосудистой стенке [20]. Позитивное влияние толперизона на периферическую гемодинамику отмечено у больных сахарным диабетом с диабетической ангиопатией нижних конечностей различной степени тяжести [21, 22]. У пациентов зарегистрировано уменьшение парестезий, боли в стопах и мышцах голени, увеличение скорости кровотока на тыльной артерии стопы. Локальное введение раствора толперизона в триггерные точки при миофасциальном болевом синдроме сопровождается не только развитием обезболивания, но и нормализацией микроциркуляции [23]. Хороший клинический результат также получен при локальной инъекционной терапии толперизоном миофасциальных болевых синдромов шейно-плечевой области [24], при головной боли напряжения, синдроме передней лестничной мышцы, дорсалгиях, синдроме грушевидной мышцы [25].

Особенности фармакокинетики толперизона позволяют вводить его не только парентерально, но и перорально. Толперизон всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 1,5 ч после приема [26]. Толперизон и его метаболиты выводятся через почки, период полувыведения составляет примерно 2,5 ч [27]. Мембраностабилизирующий эффект толперизона развивается в течение 30—60 мин и может удерживаться до 6 ч [28].

Клинический эффект толперизона, связанный с устранением патологического мышечного спазма, доказан в многочисленных исследованиях. В 10-летнем исследовании у пациентов со спастическими расстройствами вследствие различных причин назначение толперизона приводило к значительному улучшению двигательных функций и ослаблению спастичности, измеряемой по шкале Эшворта [29]. Схожие данные получены при лечении спастических расстройств у пациентов с детским церебральным параличом [30]. У пациентов с рассеянным склерозом внутримышечное введение толперизона по 100 мг 1—2 раза в день на протяжении 7 сут и последующий переход на таблетированную форму препарата в течение 3 нед приводили к улучшению неврологического статуса пациентов, устранению спастичности в ногах и положительным изменениям электромиографических показателей [31].

Использование инъекционных форм толперизона (в/м 100 мг 2 раза в день) у пациентов с дискогенной радикулопатией приводило к статистически значимому снижению выраженности болевого синдрома, симптомов натяжения и увеличению коэффициента бытовой адаптации через 1,5 ч после введения препарата [32]. Кроме этого, лечение толперизоном в течение 1 нед (в/м по 200 мг/сут), а затем на протяжении 2 нед по 450 мг/сут перорально имело преимущество перед стандартной терапией, при этом лечение толперизоном не только уменьшало боль в пояснице, но и устраняло тревожность и улучшало функциональное состояние периферической нервной системы. Авторы делают вывод, что толперизон позволяет снизить дозу НПВП, не уменьшая при этом терапевтической эффективности НПВП. Во время лечения толперизоном у обследуемых больных не отмечалось нежелательных явлений в виде головной боли, тошноты, сонливости, слабости, повышенной раздражительности, артериальной гипотонии [33].

Схожие результаты получены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании, в котором оценивались эффективность и безопасность совместного использования диклофенака и толперизона у пациентов с острой неспецифической болью в спине. Исследование доказало клинически значимое превосходство комбинированной терапии (толперизон+диклофенак) над монотерапией (плацебо+диклофенак) у пациентов с острой болью в пояснице. При этом анализ данных по безопасности, включающий оценку нежелательных явлений, основных физиологических показателей, ЭКГ, лабораторных анализов крови и мочи, не выявил статистически значимых различий между основной и контрольными группами. В исследовании не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, была показана хорошая переносимость толперизона пациентами [8].

Эффективность применения толперизона при болезненном мышечном спазме оценивалась у 138 больных в возрасте от 20 до 75 лет в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании. В восьми исследовательских центрах больные получали толперизон в дозе 300 мг/сут или плацебо в сочетании с физиотерапией и реабилитацией в течение 21 дня. После 3-недельного курса у больных, принимающих толперизон, наблюдалось статистически значимое увеличение болевого порога к давлению и снижение выраженности боли. Результаты объективного исследования совпадают с субъективной оценкой больными эффективности проводимой терапии. Преимущественное снижение боли в группе с толперизоном по сравнению с группой плацебо наблюдалось уже на 4-й день, а статистически значимые различия отмечены на 10-й и 21-й дни лечения [34].

В настоящее время толперизон как центральный миорелаксант, не вызывающий сонливости, проходит клинические испытания в США для купирования острой боли в спине, связанной с мышечным спазмом. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах направлено на выяснение эффективности и безопасности толперизона, вводимого перорально 3 раза в день, у 1000 мужчин и женщин в 70 клинических центрах США при острой неспецифической боли в спине [35]. Фаза I исследования продемонстрировала, что введение толперизона (150 мг 3 раза в день) не ухудшало способности управлять автомобилем. В фазе II исследования у пациентов с неспецифической болью в спине показана эффективность толперизона в купировании боли. Интенсивность боли оценивалась по числовой рейтинговой шкале. Пациенты были разделены на 5 групп: 4 группы принимали толперизон в дозах 50, 100, 150 и 200 мг 3 раза в день в течение 14 сут и 1 группа на протяжении 2 нед получала плацебо. При анализе попарных оценок (толперизон — плацебо) преимущество толперизона отмечено во всех группах, наибольшие статистически значимые различия наблюдались в группе, где толперизон вводился в дозе 200 мг 3 раза в день (p=0,0040) [36]. Авторы делают вывод, что толперизон, не вызывающий сонливости, в отличие от других центральных миорелаксантов, может быть многообещающим средством для лечения острой неспецифической боли в спине. Основной целью фазы III данного клинического исследования является оценка безопасности толперизона в дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в день при купировании боли в спине, вызванной мышечным спазмом. Ключевые вторичные цели включают оценку переносимости толперизона, определение начала действия толперизона при лечении боли и потребности в неотложной терапии при лечении толперизоном [35].

В клинической практике имеются наблюдения по безопасному использованию и более высоких доз толперизона. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности толперизона при постинсультной спастичности авторы использовали индивидуальный подбор доз от 300 до 900 мг/сут. Толперизон эффективно снижал степень спастичности в сравнении с плацебо (p<0,0001), при этом нежелательные явления в группе больных, принимавших толперизон, возникали редко, и отказов от исследования в связи возникновением побочных эффектов не получено [37].

Оригинальный препарат толперизона в РФ зарегистрирован под торговым названием Мидокалм фармкомпанией ООО «Гедеон Рихтер Фарма». В настоящее время Мидокалм выпускается в трех лекарственных формах: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг; таблетки с пролонгированным высвобождением по 450 мг (Мидокалм Лонг); ампулы — раствор для инъекций Мидокалм-Рихтер (толперизона гидрохлорид 100 мг + лидокаина гидрохлорид 2,5 мг). Рекомендуемая суточная доза толперизона в РФ — 450 мг препарата внутрь в 3 приема. Раствор для инъекций Мидокалм-Рихтер вводится в/м по 100 мг 2 раза в сутки. Мидокалм Лонг принимается 1 раз в сутки. Терапевтическая эффективность и безопасность новой лекарственной формы (Мидокалм Лонг, прием 1 раз в сутки) оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании при острой неспецифической боли в нижней части спины. Показано, что препарат Мидокалм Лонг 450 мг, принимаемый 1 раз в сутки, обладает при острой неспецифической боли в спине такой же эффективностью и безопасностью, как препарат Мидокалм 150 мг, принимаемый 3 раза в сутки. Новая таблетированная форма Мидокалм Лонг упрощает терапию толперизоном за счет однократного приема и повышает комплаентность больных к лечению, что в свою очередь увеличивает эффективность терапии [38].

Важным преимуществом толперизона перед другими миорелаксантами является отсутствие седативного эффекта и выраженной мышечной слабости при его приеме [11]. Данный факт доказан в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с участием 72 здоровых добровольцев (36 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 19 до 27 лет (средний возраст 21,7 года). Исследование продолжалось в течение 8 дней. Добровольцы получали толперизон 450 мг/сут либо плацебо. Доказано отсутствие значимых различий в седативном эффекте и скорости реакции между плацебо и толперизоном [39].

Результаты ретроспективного анализа, проведенного M. Feher и соавт. (2003), показывают, что толперизон можно безопасно принимать годами. Авторы анализировали истории болезни пациентов, получавших во время госпитализации Мидокалм в период с 1987 по 1997 г. Максимальная длительность применения препарата составила почти 7 лет, а средняя длительность лечения была больше 1 года. За время терапии не отмечено клинически значимых побочных эффектов [40].

Таким образом, представленные в статье данные свидетельствуют о доказанной клинической эффективности и безопасности толперизона при лечении больных со скелетно-мышечной болью.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Гедеон Рихтер Фарма».

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.