Введение
Синдром хронической тазовой боли (СХТБ) является сложным, мультифакториальным, междисциплинарным заболеванием, по механизмам и психосоматическому сопровождению схожим с хроническими болевыми синдромами другой локализации [1, 3]. Локализация, иррадиация боли и/или сенсорных нарушений определяют обращение больного к ортопеду (суставная, мышечная боль), неврологу (мышечная, нейропатическая боль), урологу (боль внизу живота, в паховой области, мочеиспускательном канале, мошонке, яичке, половом члене, болезненное мочеиспускание, эректильная дисфункция), проктологу (боль в прямой кишке, анусе, копчике), гинекологу (боль внизу живота, в промежности, клиторе, вульве, сексуальный дискомфорт) [1, 3, 4, 7, 12].
Источником избыточной ноцицептивной афферентации могут быть париетальные и висцеральные мышцы тазового дна, фасции, связочный аппарат, тазовые кости, суставы, органы большого и малого таза, сосуды, обеспечивающие их кровоснабжение, клетчаточные пространства, ткани параметрия, промежности, наружные половые органы, прямая кишка, анус; источником нейропатической боли — ветви спинномозговых нервов, крестцового сплетения (верхний и нижний ягодичные нервы, седалищный, срамной нерв, нижние прямокишечные нервы, нервы промежности) и поясничного сплетения (запирательный, подвздошно-подчревный, подвздошно-паховый нерв, нервы половых органов) [1, 3, 8, 12, 13]. В хронизации болевых и сенсорных ощущений, в развитии феноменов гиперчувствительности, аллодинии, центральной сенситизации определяющая роль отводится структурам спинного и головного мозга (задние рога, ствол мозга, таламус, серое вещество орбитофронтальной и префронтальной области лобной доли) [10, 12]. Вовлечение в патологический процесс лимбической системы объясняет возникновение у больных невротических, конверсионных, аффективных личностных расстройств, негативно влияющих на качество жизни больных [11, 13].
Пациенты с хроническим болевым синдромом испытывают значимые трудности в социальной адаптации, взаимоотношениях с окружающими, медицинским персоналом, что негативно отражается на всех сферах их деятельности, усугубляет течение СХТБ, снижает клиническую эффективность терапии. Немаловажную проблему представляет собой применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у больных с хронической тазовой болью (ХТБ) [5, 6].
Цель исследования — оценить качество жизни пациентов с СХТБ до и после назначения НПВП в зависимости от выраженности болевого синдрома, наличия коморбидной патологии, генотипа CYP2C9, определяющего скорость метаболических реакций и риски возникновения класс-ассоциированных нежелательных реакций НПВП.
Материал и методы
В исследованиях с больными соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964, 2000 гг.). От всех участников было получено добровольное информированное согласие. При этом обязательными критериями включения были: наличие добровольного информированного согласия; установленный диагноз СХТБ; наличие нежелательных побочных реакций (НПР) на НПВП в анамнезе; возраст от 18 до 70 лет; наличие комплаенса к терапии.
Критериями исключения являлись: наличие декомпенсированных сопутствующих заболеваний, требующих постоянного приема препаратов других групп; ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия напряжения III—IV функционального класса; прием лекарственных препаратов — субстратов CYP2C9, включая варфарин; прием стероидов; наличие сахарного диабета и метаболического синдрома; гипотрофия, кахексия, выраженный астенический синдром; наличие генетических и психических заболеваний; возраст младше 18 лет и старше 70 лет; отсутствие комплаенса к терапии; беременность и прием контрацептивных препаратов; наличие индивидуальной гиперчувствительности к НПВП.
В исследовании, одобренном локальным этическим комитетом (протокол №2, 2017 г.), приняли участие 152 пациента с СХТБ, из которых 102 пациента были генотипированы по полиморфному маркеру CYP2C9 (основная группа), а у 50 пациентов генотип не определяли (контрольная группа). Регион локализации боли — нижняя часть спины, копчик, прямая кишка, анус, промежность. Достоверных отличий по полу и возрасту между группами не выявлено. Причины развития болевого синдрома: у мужчин — хронический простатит, орхит, эпидидимит; у женщин — наружный генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия, хронический сальпингит, оофорит; независимо от половой принадлежности — интерстициальный цистит, уретрит, геморрой, анальные трещины.
Средний возраст больных основной группы составил 49,7±13,43 года, соотношение мужчин/женщин в основной группе — 46:56, в контрольной группе — 23:27, средний возраст — 45,37±11,4 года (p>0,05). Всем пациентам проведено комплексное клинико-инструментальное, лучевое (УЗИ, КТ, МРТ) и лабораторное обследование.
Интенсивность боли оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) в сыворотке крови определяли методом ИФА (ASCENT, Финляндия) с помощью панели моноклональных антител (ЗАО «Вектор-Бест», Ростов-на-Дону). Для выявления причинно-следственной связи между развитием НПР и приемом лекарственного препарата использовали шкалу Наранжо. При разработке алгоритмов персонализированного назначения НПВП учитывали коморбидную патологию, носительство полиморфизма CYP2C9, интенсивность боли, клинические критерии и рекомендации, учитывающие градации факторов риска развития НПР в зависимости от формы сопутствующей коморбидной патологии [5, 9]. Значимым при выборе лекарственного препарата было наличие у больного гастрита, язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечных кровотечений (в анамнезе), панкреатита, заболеваний печени, почек, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца или их сочетания.
Полиморфизм аллельных вариантов гена CYP2C9 цитохрома Р450 2С9 — основного фермента биотрансформации НПВП выявляли методом ПЦР, предварительно выделив ДНК из образцов венозной крови в НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта (Санкт-Петербург).
Выбор препарата (диклофенак натрия, целекоксиб, ацеклофенак) определялся в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике», инструкциями государственного реестра лекарственных средств, рекомендациями консорциума (CPIC) для CYP2C9 и нестероидных противовоспалительных препаратов» [5, 9], выявленным генотипом CYP2C9 и имеющейся у больного формой коморбидной патологии. Диклофенак натрия назначали в дозе 75 мг/сут пациентам контрольной группы, целекоксиб в дозе 200 мг/сут — пациентам с нормальным метаболизмом CYP2C9 (NM), ацеклофенак в дозе 200 мг/сут — пациентам с медленным метаболизмом CYP2C9 (PM) в течение 10 дней. Дополнительно, по показаниям, назначались симптоматические средства, физиотерапия. Частота назначений различных видов физиотерапевтического воздействия и симптоматических средств была сопоставимой в обеих группах клинического наблюдения.
Исследование качества жизни пациентов с СХТБ осуществляли с помощью Краткого опросника ВОЗ (WHOQOL-BREF) [2]. Оценку качества жизни и других показателей проводили при поступлении в стационар и после 7-дневного приема НПВП.
Помимо назначения НПВП, приема комбинированных витаминных препаратов и толперизона (мидокалма) больным проводилось современное физиотерапевтическое лечение (интерференцтерапия — 18%, JF-токи — 21%, СМТ-терапия — 6%, магнитофорез с новокаином — 18%, фонофорез с гидрокортизоном — 5%, лазеротерапия — 9%, массаж — 7% пациентов). Частота использования различных видов физиотерапевтического воздействия и симптоматических средств была сопоставимой в обеих группах.
Статистическую обработку результатов осуществляли методами параметрической и непараметрической статистики. Определение соответствия частот генотипов в популяциях равновесию Харди—Вайнберга проводили методом c2. Для определения средних величин (M) и стандартных отклонений (A) использовалась программа описательной статистики. Достоверность групповых различий для совокупностей, подчиняющихся нормальному распределению, оценивали с помощью критерия Стьюдента (t). Достоверными считались различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Оценка интенсивности боли по ВАШ у больных основной и контрольной групп, независимо от пола и возраста, при поступлении в стационар была сопоставимой (7,90±2,10 и 7,86±0,79 балла соответственно, p>0,05). У пациентов — NM-метаболизаторов CYP2C9 (n=70) наиболее часто среди коморбидной патологии диагностировались заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС). У пациентов — PM-метаболизаторов (n=32) наиболее часто в анамнезе отмечались заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
У всех пациентов по всем сферам жизни показатели качества жизни были снижены: физическое и психическое благополучие — 17,03±2,62 балла (48,5% от максимально возможных значений), самооценка течения заболевания — 17,37±2,6 балла (57,9%), микросоциальной поддержки — 8,37±2,03 балла (55,8%), социального благополучия — 21,13±4,3 балла (42,8%) (табл. 1).
Таблица 1. Общая оценка качества жизни больных с СХТБ с помощью опросника WHOQOL-BREF (в баллах)
| Сферы, показатели | Сырые показатели | Максимальные показатели | Показатели в процентах | Интерпретация |
| Сфера 1. Физическое и психическое благополучие | 17,03±2,62 | 35 | 48,5% | Средний показатель |
| Сфера 2. Самовосприятие | 17,37±2,60 | 30 | 57,9% | Средний показатель |
| Сфера 3. Микросоциальная поддержка | 8,37±2,03 | 15 | 55,8% | Средний показатель |
| Сфера 4. Социальное благополучие | 21,13±4,30 | 49 | 42,8% | Средний показатель |
Мужчины в большей степени, чем женщины, акцентировали внимание на проблемах, возникших в сфере 1 (оценка 15,4±0,8 и 18,7±1,4 балла соответственно, p<0,05) и сфере 2 (оценка 14,6±0,7 и 18,2±0,9 балла соответственно, p<0,01), женщины — в сфере 4 (оценка 18,9±1,2 и 23,8±1,6 балла соответственно, p<0,01). У тех и других чем сильнее воспринимались и переживались болевые ощущения, тем ниже были показатели качества жизни (табл. 2).
Таблица 2. Оценка качества жизни больных с СХТБ в зависимости от гендерной принадлежности
| Сферы Пол | Сфера 1. Физическое и психическое благополучие | Сфера 2. Самовосприятие | Сфера 3. Микросоциальная поддержка | Сфера 4. Социальное благополучие | ||||
| Гендерные особенности | Муж. n=46 | Жен. n=54 | Муж. n=46 | Жен. n=54 | Муж. n=46 | Жен. n=54 | Муж. n=46 | Жен. n=54 |
| 15,4±0,8* | 18,7±1,4* | 14,6±0,7** | 18,2±0,9** | 8,2±1,2 нд | 7,6±1,3 | 18,9±1,2** | 23,8±1,6** | |
| Показатели в процентах | 44% | 51,4% | 48,6% | 60,6% | 54,6% | 50,6% | 44,7% | 59,5% |
| Интерпретация/показатель | Средний | Средний | Средний | Средний | Средний | Средний | Средний | Средний |
Примечание. * — отмечена достоверность (p<0,05) различий между признаками; ** — p<0,01; нд — недостоверно.
При интенсивности боли от 4 до 6 баллов по ВАШ физическое и психическое благополучие (табл. 3) мужчины оценивали в 16,7±0,9 балла, при ее усилении (от 7 до 10 баллов) — в 14,9±0,3 балла, разница статистически достоверна (p≤0,05, p=1,97 соответственно), женщины — соответственно в 20,1±1,2 балла и 17,2±0,3 балла (p≤0,05, p=2,34 соответственно).
Таблица 3. Оценка качества жизни больных с СХТБ в зависимости от гендерной принадлежности и выраженности болевого синдрома
| Сферы Пол | Сфера 1. Физическое и психическое благополучие | Сфера 2. Самовосприятие | Сфера 3. Микросоциальная поддержка | Сфера 4. Социальное благополучие | ||||
| ВАШ 4—6 баллов | ВАШ 6—10 баллов | ВАШ 4—6 баллов | ВАШ 6—10 баллов | ВАШ 4—6 баллов | ВАШ 6—10 баллов | ВАШ 4—6 баллов | ВАШ 6—10 баллов | |
| Мужчины | 16,7±0,9* | 14,9±0,3* | 15,4±0,7 нд | 13,9±0,8 нд | 9,4±1,1 нд | 7,2±0,9 нд | 20,1±0,7 нд | 17,7±0,6 нд |
| Женщины | 20,1±1,2* | 17,2±0,3* | 19,1±1,1 нд | 17,3±0,8 нд | 8,1±0,6 нд | 6,3±0,8 нд | 25,4±0,9 нд | 22,2±0,7 нд |
Примечание. * — отмечена достоверность (p<0,05) различий между признаками; **— p<0,01; нд — недостоверно.
В связи с наличием стойкого болевого синдрома при ответе на вопросы опросника «Как Вы оцениваете качество Вашей жизни?», «Насколько Вы удовлетворены состоянием своего здоровья?» ни один из опрошенных не заявил об «очень хорошем» самочувствии, при этом 41% больных охарактеризовали свое самочувствие как «очень плохое» и «плохое», а 45% — как «ни плохое, ни хорошее» (табл. 4).
Таблица 4. Оценка самочувствия у больных с СХТБ
| Формулировка вопроса | Ответы на вопросы, % | ||||
| очень плохое | плохое | ни плохое, ни хорошее | хорошее | очень хорошее | |
| Как Вы оцениваете качество Вашей жизни? | 4% | 37% | 45% | 14% | 0% |
| Насколько Вы удовлетворены состоянием своего здоровья | 12% | 39% | 46% | 3% | 0% |
Выбор оптимального препарата для лечения больных определялся с учетом имеющихся у них форм коморбидной патологии и результатов генотипирования. Обнаружение носителей CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 аллельных вариантов CYP2C9, гена изофермента цитохрома Р450, позволяет прогнозировать индивидуальную чувствительность к НПВП (неселективным и селективным), а также риск развития НПР при их назначении [6].
У 70 пациентов основной группы (68,6%) был выявлен NM-генотип CYP2C9 (носители аллелей wt/wt CYP2C9*1 с нормальной метаболической активностью фермента цитохрома Р450 — normal metabolizer). Учитывая преобладание среди коморбидной патологии заболеваний ССС (20,4%), этим пациентам назначался целебрекс с наименьшим кардионегативным действием. У 32 (41,4%) пациентов определялся PM-генотип (носители аллелей *2/n CYP2C9*2 (rs1799853) и rs CYP2C9*3 (rs1057910) медленного метаболизма НПВП — poor metabolizer). PM-метаболизаторы получали ацеклофенак, на метаболизм которого полиморфизм гена CYP2C9 существенного влияния не оказывает.
Интенсивность болевого синдрома носители NM-генотипа CYP2C9 оценивали в 7,77±1,09 балла, носители PM-генотипа — в 8,6±1,4 балла. Содержание ИЛ-6 в крови у носителей NM-генотипа было равно 79,24±4,18 пг/л, ИЛ-1β (пг/мл) — 100,01±4,2 пг/л; в контрольной группе — 73,05±3,37 пг/л и 96,01± 4,48 пг/л соответственно (p>0,05).
Анализ полученных результатов свидетельствует об обоснованности принятого нами протокола лечения. Положительная динамика имелась у всех больных: степень выраженности боли по шкале ВАШ у носителей NM-генотипа уменьшилась до 5,74±0,65 балла (p<0,05), у носителей PM-генотипа — до 5,09±1,3 балла (p<0,05), в контрольной группе — до 5,29±0,92 балла (p<0,05). Та же направленность была отмечена в цитокиновом статусе: у носителей NM-генотипа уровень содержания ИЛ-6 в периферической крови стал равен 57,9±3,46 пг/л (p<0,001), ИЛ-1β — 67,4±2,97 пг/л (p<0,001), у носителей PM-генотипа — соответственно 60,7±2,34 пг/мл (p<0,001) и 58,9±3,16 пг/мл (p<0,001), в контрольной группе — соответственно 52,8±2,19 пг/л (p<0,001) и 62,3±3,24 пг/л (p<0,001).
Особого внимания заслуживает достоверное снижение частоты развития НПР у больных при назначении персонализированной терапии с учетом выявленных у них форм коморбидной патологии. НПР со стороны верхних отделов ЖКТ были диспепсические расстройства (боли в подреберье, эпигастрии, вздутие живота, тошнота, в единичных случаях — рвота, изжога, горечь во рту), со стороны ССС — артериальная гипертензия (≥140 мм рт.ст.). НПР со стороны ЖКТ возникли у 4 (5,7%) носителей NM-генотипа, у 1 (3,1%) носителя PM-генотипа, в контрольной группе — у 14 (28%) человек (p<0,001); НПР со стороны ССС — у 2 (2,8%) носителей NM-генотипа, у 2 (6,2%) носителей PM-генотипа, в контрольной группе — у 6 (12%) человек (p<0,001).
При оценке качества жизни больные уже в конце первой недели пребывания в стационаре отметили позитивные сдвиги при приеме назначенного препарата. Уменьшение выраженности болевого синдрома, ассоциированное со снижением в крови содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6, с минимизацией НПР со стороны ЖКТ и ССС, стало причиной более высокой оценки в сферах «Физическое и психическое благополучие» (t=4,02, p<0,001) и «Самовосприятие» (t=3,71, p<0,001). У носителей PM-генотипа (медленных метаболизаторов CYP2C9) показатель в сфере 1 возрос до 21,74±0,98 балла (p<0,001), в сфере 2 — до 17,43±0,92 балла (p<0,05); у носителей NM-генотипа (нормальных метаболизаторов CYP2C9) — соответственно до 22,80±0,95 балла (p<0,001) и до 19,92±0,74 балла (p<0,001); у пациентов контрольной группы — соответственно до 21,40±0,92 балла (p<0,001) и до 19,87±0,63 балла (p<0,001), что положительно отразилось на уровне активности больных, их настроении, повседневном функционировании, взаимоотношениях с медперсоналом. Появилась потребность более частого общения с родственниками, друзьями, товарищами по работе (сфера «Микросоциальная поддержка», t=2,15, p<0,05), отчетливо выраженная при приеме ацеклофенака (носители PM-генотипа — 11,49±1,84 балла, p<0,001), менее выраженная — при назначении целекоксиба (носители NM-генотипа — 10,59±1,9 балла, p>0,05) и диклофенака натрия (контрольная группа — 9,2±1,4 балла, p>0,05).
Заключение
Проведенное исследование показало, что пациенты с СХТБ негативно оценивают основные сферы качества жизни (физическое и психическое благополучие, самовосприятие, отношение к себе окружающих, уровень социального благополучия) в связи со стойким болевым синдромом различной интенсивности, ассоциированным с наличием локального воспалительного процесса, сопутствующих форм коморбидной патологии, о чем свидетельствуют данные клинико-инструментального и лабораторного исследования (уровни оценки боли по шкале ВАШ, содержания в крови провоспалительных цитокинов, представленность заболеваний ЖКТ и ССС). Учет индивидуальных различий реакции организма больного на назначение лекарственного препарата, определение точечных snp гена CYP2C9, предопределяющих индивидуальную реакцию на препарат и повышающих эффективность и безопасность персонализированной терапии, являются важными посылами для преодоления личностного нигилизма и повышения комплаенса к терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.