Окислительный стресс в патогенезе церебрального инсульта и его коррекция

Церебральный инсульт (ЦИ) является основной причиной преждевременной нетрудоспособности или смерти среди заболеваний нервной системы. В 2019 г. в мире зарегистрировано 12,2 млн случаев ЦИ, в том числе 6,55 млн со смертельным исходом [1]. С 1990 по 2019 г. количество новых случаев ЦИ увеличилось на 70,0%, количество летальных исходов в течение 1-го года — на 43,0% и количество лет, утраченных вследствие преждевременной нетрудоспособности или смерти, — на 32% [1].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что при ЦИ в области ишемии или кровоизлияния развиваются сложные многоступенчатые изменения, в которых значительную роль играет окислительный стресс (ОС). В норме активные формы кислорода (АФК) вырабатываются всеми клетками организма в процессе аэробного метаболизма и участвуют в различных физиологических процессах. Анти- и прооксидантные системы регулируют рост, дифференцировку и программированную смерть клеток, влияют на активность генов, регулирующих воспалительный и иммунный ответ, синтез белков и липидов, активность клеточных рецепторов [2, 3]. В физиологических условиях постоянная выработка АФК уравновешивается механизмами антиоксидантной защиты (АОЗ).

Развитие патологического состояния или заболевания характеризуется в том числе активацией свободнорадикального окисления (СРО) с развитием ОС. Наряду с АФК, повреждающее действие ОС может реализовываться через оксид азота (NO), который способствует выработке активных форм азота. При ОС выработка свободных радикалов (СР) приводит к повреждению структурных компонентов клетки: липидов, белков и нуклеиновых кислот (рис. 1), повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активации медиаторов воспаления и пр. [2, 3]. Выраженный дисбаланс между про- и антиоксидантными системами с развитием ОС отмечается и при ЦИ.

Рис. 1. Повреждающее действие СР.

Повышенная уязвимость головного мозга (ГМ) к ОС определяется значительной интенсивностью кислородного метаболизма, утилизирующего до 20% всего потребляемого организмом O₂ [4, 5]. В среднем потребление O₂ в ГМ составляет 350—450 мкл O₂/г в 1 мин, в то время как в миокарде — 70—90 мкл, в скелетных мышцах — 1,6—2,4 мкл. Развитию ОС в ГМ способствует высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот в мембране нейронов (≈50% сухого вещества), аскорбата и двухвалентного железа (Fe²⁺), которые участвуют в качестве прооксидантов в процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ) [6]. Кроме этого, в ГМ реакции ОС тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности [7]. Одновременно активность АОЗ (каталазы — КАТ, глутатионпероксидазы — ГТП, супероксиддисмутазы — СОД и др.) значительно ниже, чем в других органах [8].

ГМ в большей степени, чем другие ткани и органы, страдает при ЦИ (рис. 2). Острая фокальная ишемия инициирует многоэтапный каскад метаболических нарушений, включая избыточное образование СР, повреждающее действие которых наиболее выражено в области ишемической полутени (пенумбры). Пенумбра в настоящее время рассматривается не только как топографическая зона, но и одновременно как динамическая область гетерогенных биоэнергетических и микроциркуляторных нарушений [9]. Снижение в ней кровотока до субкритических значений сопровождается энергетическим дефицитом, глутаматной эксайтотоксичностью, лактат-ацидозом и другими процессами, интенсифицирующими ОС [10]. Значительное увеличение образования СР, превосходящее возможности АОЗ, наблюдается сразу после прекращения кровотока или его снижения до критических значений [6].

Рис. 2. Локальные и системные эффекты ОС при ЦИ.

По данным экспериментальных исследований, при острой фокальной ишемии образование СР проходит в несколько этапов. Непосредственно после прекращения кровотока и наступления кислородной недостаточности увеличение синтеза СР связано с деполяризацией мембран митохондрий. В последующем образование СР обусловлено преимущественно истощением запасов АТФ с образованием гипоксантина и ксантина, являющихся источниками для синтеза ксантиноксидазы [11]. Одной из важных составляющих ОС является выход из нейронов жирных кислот с активацией цикла арахидоновой кислоты [12]. Вследствие распада фосфолипидов образуется фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Эйкозаноиды и ФАТ обусловливают дополнительные нарушения микроциркуляции, которые усугубляют ишемический процесс [13].

Отдельной причиной ОС при ишемическом инсульте (ИИ) может стать реперфузия, которая сопровождается интенсификацией СРО в области пенумбры [14]. Имеется положительная связь между временем до восстановления церебрального кровотока и выраженностью цитотоксического и вазогенного отека ГМ [15]. Наряду с глиальными клетками, при реперфузии источниками СР становятся эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла [16].

Значительная активация окислительных реакций наблюдается при геморрагическом инсульте (ГИ) (см. рис. 2). В перифокальной области развиваются каскадные патофизиологические процессы, способствующие ОС. При ограниченных гематомах может отмечаться преходящее снижение церебрального кровотока до 24—33 мл/100 г/мин [17] и развитие фокальных областей острой ишемии [18], что сопровождается локальным ОС. Однако основной причиной ОС при ГИ являются гемоглобин (Hb) и продукты его превращения, Fe²⁺ и тромбин. Токсичность Hb для ГМ в первую очередь связана с образованием перекиси водорода (H₂O₂) и ее реакцией с Fe²⁺ (реакция Фентона) [19]. Также Hb в сочетании с поляризованной по M1 варианту микроглией и активацией нейтрофилов способствует усилению экспрессии активируемой синтазы NO (iNOS) [20]. Кроме этого, при превращении оксиHb в метHb происходит высвобождение O₂^– с последующим образованием OH⁻ и усилением выработки СР. Еще одним источником ОС вокруг гематомы являются гем (Fe-протопорфирин IX) и его окисленная форма — гемин [21].

Лизис эритроцитов сопровождается выходом из них Fe²⁺. Токсичность Fe²⁺ для головного мозга связана прежде всего с интенсификацией ОС и развитием ферроптоза — варианта программируемой клеточной смерти (ПКС), инициируемой ионами Fe²⁺ [22]. Ферроптоз в качестве самостоятельной формы ПКС был выделен в 2012 г. [23]. Он характеризуется избытком Fe²⁺, истощением запасов глутатиона и инактивацией ГТП-4, а также накоплением гидроперекисей липидов. ПКС при ферроптозе отличается от других ее вариантов экспрессией определенных генов с активацией посредством Fe²⁺ специфических сигнальных путей и биохимическими и морфологическими изменениями [24].

Еще одним повреждающим фактором при ГИ является тромбин, который, кроме усиления ОС, активирует микроглию и локальное воспаление, что способствует усилению ОС [25]. По данным H. Krenzlin и соавт. [26], в первые 24 ч после ГИ уровень тромбина в ЦСЖ коррелирует с уровнем СОД в крови и динамикой по модифицированой шкале Рэнкина (mRS) к 6-му месяцу заболевания.

В экспериментальных исследованиях показано, что избыточное образование H₂O₂ приводит к перераспределению белков occludin и zonular occludens-1, отвечающих за поддержание плотных контактов между эндотелиоцитами [27], и повышению проницаемости ГЭБ. Спонтанная или медикаментозная реперфузия, особенно позднее 3—4 ч после развития ИИ, может значительно усиливать ОС, повреждать эндотелиоциты, повышая тем самым проницаемость ГЭБ [28]. Повышение проницаемости ГЭБ при ЦИ может быть связано и с активацией астроглии и микроглии. Активация микроглии по M1 варианту сопровождается секрецией цитокинов, индукцией матриксных металлопротеиназ, что приводит к нарушению экспрессии белков claudin 5 и occludin, регулирующих плотные контакты между эндотелиоцитами [29]. Отдельную роль в повышении проницаемости ГЭБ, в первую очередь при ГИ, играют Fe²⁺ и развитие ферроптоза эндотелиоцитов [22]. Как при ГИ, так и при ИИ важную роль в поддержании повышенной проницаемости ГЭБ играет локальное воспаление с инфильтрацией нейтрофилов и образованием нейтрофильных ловушек [30].

Сопутствующие факторы риска, в первую очередь сахарный диабет, повышенный индекс массы тела, абдоминальное ожирение и др., способствуют активации ОС, воспалению и влияют на проницаемость ГЭБ. Гипергликемия при острой фокальной ишемии не только приводит к нарушению экспрессии белков, регулирующих плотные контакты, но и непосредственно повреждает астроциты [31]. При артериальной гипертензии активация ренин-ангиотензинной системы и увеличение выработки ангиотензина II повышают проницаемость ГЭБ за счет усиления воспаления и ОС в эндотелии сосудов головного мозга [32]. ОС также способствует развитию системной эндотелиальной дисфункции, нарушению проницаемости клеточных мембран внутренних органов и нарастанию соматической дисфункции (см. рис. 2).

Внедрение тромболитической терапии (ТЛТ) и тромбоэкстракции при ИИ и микрохирургического лечения при ГИ привело к снижению смертности и улучшению функционального исхода ЦИ. В то же время реперфузия выполняется у 5—19% больных ИИ [33], а хирургическое лечение — у 15—20% больных ГИ [34]. Также важно отметить, что реканализация не всегда приводит к эффективной реперфузии и улучшению состояния больного. В клинических условиях это подчеркивает важность, наряду с дифференцированной терапией, проведения базисной и цитопротективной терапии. Базисная терапия включает коррекцию функций жизненно важных органов, так как соматические осложнения являются причиной до 40% всех летальных исходов при ЦИ [35, 36]. Цитопротективная терапия, включая ее антиоксидантное направление, предусматривает фармакологическую защиту нейронов, астро- и микроглии, эндотелия и других структурных элементов в ГМ. Антиоксиданты могут непосредственно блокировать выработку, связывать или ускорять распад СР (прямые антиоксиданты) или действовать опосредованно, стимулируя систему АОЗ организма (непрямые антиоксиданты) [37].

К настоящему времени выполнено много экспериментальных и клинических исследований по изучению эффективности антиоксидантной терапии при ЦИ. В экспериментальных исследованиях показано, что антиоксидантная терапия приводит к более быстрому и полному восстановлению неврологических функций, уменьшению области повреждения ГМ. Так, назначение эдаварона при острой фокальной ишемии у грызунов сопровождалось более быстрым уменьшением неврологических нарушений и очага ишемии [38]. У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ГТП, реперфузионное повреждение было достоверно меньшим, чем у мышей дикого типа [39]. У трансгенных грызунов с гиперэкспрессией СОД (все изоформы) отмечалось уменьшение апоптоза, зоны ишемии, цитотоксического и вазогенного отека [40]. Несмотря на эффективность антиоксидантов в экспериментальных исследованиях, большинство последующих клинических исследований не смогло продемонстрировать их эффективность [41]. Причинами недостаточного эффекта могут быть не только видоспецифичные особенности метаболизма, но и возрастные изменения, сопутствующие заболевания и факторы риска, приводящие к фоновому хроническому ОС, сопровождающемуся каскадными реакциями, которые не могут быть нивелированы препаратами только с антиоксидантным действием. В связи с этим более перспективным является применение комбинаций препаратов либо мультимодальных препаратов, сочетающих антиоксидантные и цитопротективные свойства и влияющие на различные этапы ишемического или геморрагического процесса [42—45].

В метаанализе 126 исследований было показано, что при экспериментальном ИИ проведение только ТЛТ было менее эффективным, чем комбинированной терапии, включавшей ТЛТ и фармакологическую коррекцию [45]. Одним из наиболее эффективных направлений оказалось сочетание ТЛТ и цитопротекции, что позволяло не только значительно улучшить функциональный исход (различия между группами 41,1%, 95% ДИ 27,7—44,5%), но и расширить терапевтическое окно в ряде исследований до 8 ч. В клинических условиях [46] сочетание ТЛТ с мультимодальным нейроцитопротектором также сопровождалось опережающим уменьшением неврологической симптоматики.

Одним из мультимодальных нейроцитопротекторов является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (Мексидол). Препарат был синтезирован в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов. Многоплановость действия Мексидола достигается наличием в его молекуле 3-гидроксипиридина и сукцината (рис. 3) [47].

Рис. 3. Мексидол: механизмы мультимодального действия — антиоксидантного, антигипоксантного и нейромедиаторного [48].

В последние годы получены новые данные о механизмах действия препарата, объясняющие его эффективность не только при ЦИ, но и при других неврологических заболеваниях, в патогенезе которых значение имеют гипоксия и ОС [49]. При изучении распределения Мексидола в ГМ было установлено, что он преимущественно накапливается в митохондриальной и цитоплазматической фракциях нейронов коры больших полушарий [50], что является принципиально важным, так как непосредственно после прекращения кровотока увеличение синтеза СР связано с деполяризацией мембран митохондрий. Курсовое применение Мексидола активирует митохондриогенез в ГМ [51], при этом значимым является увеличение экспрессии субъединицы A сукцинатдегидрогеназы (SDHA), повышающей устойчивость к гипоксии и ишемии. Еще одной важной особенностью Мексидола в условиях экспериментальной окклюзии общей сонной артерии является активация им экспрессии субъединицы 1α индуцируемого гипоксией фактора (HIF) и редокс-чувствительного транскрипционного фактора Nrf2 [48, 52, 53]. При гипоксии объединение субъединиц HIF-1α и 1β приводит к образованию HIF-1, который активирует гены, регулирующие воспаление, локальный метаболизм, апоптоз, аутофагию и др. [54]. Экспрессия Nrf2 увеличивается при развитии ОС и направлена на защиту клетки от СР [55]. Нейропротективное действие Мексидола обусловлено уменьшением глутаматного стресса. Так, при воздействии глутамата применение Мексидола дозозависимо снижало содержание МДА [56] и повышало количество выживших нейронов: 42,0±1,8% (в контроле — 31,0±1,6%) [57]. Анализ результатов исследования Мексидола и эдаварона в клеточных культурах показал более выраженный антиоксидантный эффект и меньшую токсичность Мексидола [58]. В клинических условиях противовоспалительный эффект Мексидола наблюдался при применении у больных COVID-19 [59].

Клинические исследования по изучению Мексидола при ЦИ отражены в таблице. В них оценивались различные клинические, лабораторные и инструментальные показатели (рис. 4).

Исследования по оценки клинической эффективности Мексидола

Примечание. ОГ — основная группа; ГС — группа сравнения; ГК — группа контроля; гр. — группа; БТ — базисная терапия; ВСА — внутренняя сонная артерия; ВБС — вертебрально-базилярная система.

Рис. 4. Клинические, лабораторные и инструментальные обследования для оценки действия Мексидола.

NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья; mRS — модифицированная шкала Рэнкина; HADS — шкала Гамильтона для оценки тревоги и депрессии; MoCA — Монреальская когнитивная шкала; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; MFI-20 — многомерная шкала оценки усталости 20 (шкала субъективной оценки астении); СРБ — С-реактивный белок; IL-6 — интерлейкин-6; BNP — мозговой натрийуретический пептид; PAPP-A — ассоциированный с беременностью белок плазмы A; ОХ — общий холестерин; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; РМФК — растворимые фибрин-мономерные комплексы; АЧТВ — активированное частичное тромбпопластиновое время; ПИ — протромбиновый индекс; МНО — международное нормализованное отношение; АТ-III — антитромбин III; ФА — фибринолитическая активность; 4ПФ — тромбоцитарный фактор-4; βТГ — β-тромбоглобулин; ФВ — фактор Виллебранда; КАТ — каталаза; СОД — супероксиддисмутаза; ГР — глутатионредуктаза; Г-SH — концентрация восстановленного глутатиона; СРО — свободнорадикальное окисление; ХЛ — хемилюминесценция; ТБКРП — продукты реакции с тиобарбитуровой кислотой; СДГ — сукцинатдегидрогеназа; α-ГФДГ — a-глицерофосфатдегидрогеназа; ЩФ — щелочная фосфатаза; М/Б — соотношение мощности медленной и быстрой активности; АП/АЗ — соотношение мощности α-активности в передних и задних отделах больших полушарий.

Назначение Мексидола [60, 61] при среднетяжелом и тяжелом ИИ приводило к большему снижению фибриногена и растворимые фибрин-мономерные комплексы (РМФК) и увеличению ФА, чем в группе сравнения. Длительное назначение препарата способствовало нормализации агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, уменьшало содержание 4ТФ, βТГ и ФВ, а также улучшало липидный профиль [62]. Динамика концентрации С-реактивного белка (СРБ) проанализирована в ряде исследований. По данным Ж.Ю. Чефрановой и соавт. [46], в группе Мексидола уже к 10-м суткам наблюдалось достоверное снижение СРБ, в то время как в группе плацебо это происходило только к 21-му дню. Также положительная динамика СРБ отмечена Н.С. Кулай и соавт. [44]. Положительное влияние Мексидола на динамику маркеров повреждения вещества ГМ — BNP и PAPP-A — отмечено А.Р. Годуновой и соавт. [63]. Таким образом, применение Мексидола при ИИ способствовало нормализации/улучшению показателей гемостаза, липидного спектра, маркеров воспаления и повреждения вещества ГМ.

При анализе антиоксидантных свойств Мексидола [64] была установлена значительная активация СОД, наиболее выраженная к 14-м суткам ИИ. У больных, получавших Мексидол, активность ГТ к 14-м суткам ИИ повышалась в большей степени, чем в группе плацебо. В группе Мексидола в сравнении с группой плацебо выявлено снижение первичных и вторичных продуктов СРО липидов и белков: диеновых конъюгатов, МДА и битирозина, а также значительный прирост активности неферментативного звена АОЗ: витамина E, восстановленного ГТ, небелковых тиолов [65]. Эти результаты свидетельствуют о нивелирующем действии Мексидола на СРО липидов и белков и о восстановлении АОЗ.

Посредством сукцинатного комплекса Мексидол оказывает влияние на клеточное дыхание. В.И. Скворцова и соавт. [64] в качестве маркеров, отражающих состояние клеточного дыхания, использовали активность СДГ, α-ГФДГ и ЩФ. В группе плацебо СДГ достоверно снижалась на 7-е и 14-е сутки ИИ по сравнению с нормой, тогда как в группе Мексидола достоверных отличий от нормы не было. Более того, к 14-м суткам активность СДГ была достоверно выше в группе Мексидола, чем в группе плацебо. При анализе активности α-ГФДГ зафиксировано ее достоверное уменьшение на 7-е и 14-е сутки ИИ в группе Мексидола. Уменьшение активности α-ГФДГ, по-видимому, свидетельствовало о снижении анаэробных и усилении аэробных энергетических процессов.

Установлено положительное влияние Мексидола на биоэлектрическую активность ГМ. Так, в группе Мексидола было выявлено достоверно меньшее увеличение представленности медленной активности по отношению к быстрой [64]. В этой же группе отмечена более быстрая нормализация распределения α-ритма в непораженном полушарии. Индекс θ-ритма в группе Мексидола снижался, начиная с 3-х суток, и для интактного полушария снижение с 7-х суток становилось достоверным. Тенденция к нормализации распределения α-ритма с 3-х суток и снижение индекса θ-ритма в интактном полушарии подтверждают влияние Мексидола на подкорково-диэнцефальные структуры. При ЭЭГ-мониторировании отмечено изменение частотного спектра корковой активности в виде нарастания амплитуды и представленности активности α- и β-диапазонов на фоне применения Мексидола [66].

По данным МР-спектроскопии, у больных с ИИ в пораженном полушарии наиболее значимыми изменениями, по сравнению с противоположным полушарием, были увеличение уровня лактата, инозитола и отношения лактат/креатин [67]. На 5-е сутки в пораженном полушарии в группе Мексидола отмечено достоверное снижение лактата (p=0,003) и инозитола (p=0,005). Полученные результаты подтверждают интенсификацию аэробного и снижение анаэробного окисления в зоне ишемического повреждения при назначении Мексидола.

В исследовании ЭПИКА достоверные различия по mRS отмечены к 5-му визиту [68]. Прирост к окончанию терапии относительно исходного уровня в группе Мексидола составил 2,3±0,7 балла, в группе плацебо — 2,0±0,8 балла (p=0,023). К 5-му визиту доля пациентов, достигших 0—2 баллов по mRS в группе Мексидола, составила 96,7%, в группе плацебо — 84,1% (p=0,039). Аналогичные данные относительно опережающего и более полного восстановления значений mRS были получены и в других исследованиях. М.А. Луцкий [65] к 11-му дню ИИ наблюдал лучшую динамику (3,9±0,8 и 2,1±0,4 балла, p=0,038) в группе Мексидола по сравнению с плацебо (4,0±0,9 и 2,5±0,6 балла). Прирост значений mRS между первым и последним визитами при ИИ составил 2,3±0,7 балла, а в группе плацебо — 2,0±0,8 балла (p=0,023) [69]. Аналогичная динамика отмечена и в другом исследовании: в группе Мексидола 19 (76%) пациентов достигли 0—2 баллов, а в группе сравнения — 12 (48%, p=0,043) баллов [70]. Анализ показателей по шкалам Ривермид и mRS в группе Мексидола свидетельствовал о более значимом восстановлении трудоспособности и независимости в самообслуживании, чем в группе сравнения (p<0,05) [44].

При анализе динамики по шкале NIHSS в большинстве исследований выявлялось опережающее уменьшение суммы баллов в группе Мексидола. По данным В.И. Скворцовой и соавт. [64], к 14-му дню динамика по NIHSS в группе Мексидола составила 4,4±1,8 балла, а в группе плацебо — 2,0±0,9 (p=0,0037) балла. В исследовании ЭПИКА [68] статистически значимые различия между группами отмечены к 5-му визиту. Аналогичные данные получены в других исследованиях [63, 69, 70], в которых достоверные различия между группами по шкале NIHSS формировались к концу исследования. Таким образом, в зависимости от исходной тяжести ЦИ, времени и схемы назначения препарата достоверные различия по NIHSS между группами начинали определяться с 7-х суток и сохранялись на протяжении всего периода наблюдения.

У пациентов, получавших Мексидол, отмечалась достоверно большая сумма баллов индекса Бартел (ИБ) на 21-е сутки ИИ [64]. Аналогичные результаты к 30-му дню были получены М.М. Одинаком и соавт. [67]. В конце курса лечения прирост значений ИБ в группе Мексидола составил 25±9 баллов, в группе сравнения — 16±10 баллов (p=0,001) [46]. В исследовании ЭПИКА статистически значимых различий ИБ между группами с Мексидолом и плацебо не установлено [68].

В исследовании ЭПИКА [68] различия (p=0,019) между группами по опроснику EQ-5D зафиксированы уже на 2-м визите. Эти различия сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (p=0,044). Статистически значимые отличия между группами по опроснику EQ-5D были зафиксированы также со 2-го визита, при этом к последнему визиту различия между группами стали более выраженными (p=0,043) [69].

В исследовании М.А. Лоскутникова и соавт. [69] к 4-му визиту прирост по MoCA в группе Мексидол составил в среднем 3,9 балла, а в группе плацебо — 2,9 балла (p=0,043). По данным И.А. Стрельниковой и соавт. [70], различия между группами выявлялись уже к 14-му дню после начала терапии: в группе Мексидола — Me 25 [24; 25,5], в группе плацебо — Me 22 [21,5; 25] (p=0,006). К 74-му дню эти различия нивелировались (сохранялись только по заданиям на обобщение, p=0,042). Выявленные различия между двумя исследованиями могли быть обусловлены включением пациентов с различной тяжестью ИИ. После лечения Мексидолом значения по шкале MMSE увеличились с 25,6±3,0 до 27,3±2,0 балла, а умеренные когнитивные нарушения выявлялись у 27,3% больных по сравнению с 77% больных до начала лечения [71].

При оценке по шкале депрессии Бека в исследовании ЭПИКА [68] статистически значимые различия наблюдались в подгруппе пациентов с сахарным диабетом (СД). Так, в группе Мексидола у больных СД выявлялась статистически значимая (p=0,014) разница между показателями депрессии при включении и завершении исследования, в то время как в группе плацебо эти различия отсутствовали. Статистически значимая разница между группами была выявлена на 2, 4 и 5-м визитах.

В приведенных выше исследованиях Мексидол при курсовом применении показал высокую безопасность и хорошую переносимость. По данным В.И. Скворцовой и соавт. [64], нежелательных явлений (НЯ) при его в/в или в/м введении не отмечалось. Хорошая переносимость отмечена и в других исследованиях [69, 70]. В первом случае зарегистрировано одно НЯ в виде диспептических явлений (изжога), которое не потребовало отмены Мексидола и прошло самостоятельно. Во втором случае НЯ в виде тошноты было зафиксировано у 1 пациента, получавшего Мексидол, и у 2 — в группе сравнения. Отмечено, что в/в струйное введение Мексидола в 17% наблюдений сопровождалось першением в горле и кашлем, которые исчезали при большем разведении препарата [72]. Не отмечено различий частоты симптомной геморрагической трансформации ИИ между группами, получавшими Мексидол и плацебо (2 (4,3%) и 4 (6%) наблюдения соответственно) [46]. В исследовании ЭПИКА [68] в обеих группах отмечено 37 случаев НЯ у 28 больных. В 34 случаях связь НЯ с лечением определена как отсутствующая, в 3 — как возможная; также было зафиксировано 4 случая серьезных НЯ: 1 — в группе Мексидола (повторный ИИ) и 3 — в группе плацебо (повторный ИИ, ГИ и острый холецистит). Все эти пациенты были исключены из исследования. Различий по частоте НЯ/серьезных НЯ между группами не выявлено.

При ЦИ в области ишемии или кровоизлияния развиваются сложные многоступенчатые изменения, в которых значительную роль играет окислительный стресс, что обусловливает важность применения мультимодальных нейроцитопротекторов с антиоксидантным действием. Одним из таких препаратов, оказывающих влияние на основные этапы патологических каскадов при ИИ и ГИ, является Мексидол. Назначение Мексидола приводит к опережающему по сравнению с группой плацебо уменьшению неврологической симптоматики, улучшению функционального исхода, результатов лабораторных и инструментальных обследований. Наиболее эффективным является последовательная терапия начиная с максимального раннего, внутривенного введения препарата в дозе 500—1000 мг/сут в течение 14 дней с последующим переходом на прием внутрь (Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в сутки) на протяжении не менее 2 мес. Возможными направлениями последующих клинических исследований Мексидола могут быть изучение его применения на этапе скорой медицинской помощи с целью расширения терапевтического окна для реперфузионной терапии, а также дальнейшее изучение эффективности сочетания реперфузионной терапии с Мексидолом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.