Хирургическое лечение эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом, у детей: одноцентровое ретроспективное исследование

ВЭЭГ — видеоэлектроэнцефалография

ЭЗ — эпилептогенная зона

ПЭП — противоэпилептический препарат

ТС — туберозный склероз

Стерео-ЭЭГ — стереоэлектроэнцефалография

ЭЭГ — электроэнцефалография

Туберозный склероз (ТС) — аутосомно-доминантное полиорганное заболевание, характеризующееся образованием доброкачественных новообразований (туберов, гамартом) в различных органах. ТС вызывается двумя типами мутаций: у пациентов с ТС 1-го типа обнаруживают мутации в хромосоме 9q34 (TSC1), кодирующей гамартин, у пациентов с ТС 2-го типа — мутации в хромосоме 16p13 (TSC2), кодирующей туберин [1].

В 75—90% случаев ТС характерно развитие эпилепсии при поражении центральной нервной системы [2]. При фармакорезистентном течении эпилепсии рассматривается вопрос хирургических методов лечения.

На настоящий момент нет четких общепринятых показаний к предхирургическому обследованию пациентов с эпилепсией при ТС, который занимает 5,1% среди этиологий эпилепсии в детской популяции. Детям отказывают в операции из-за наличия множественных структурных изменений в головном мозге и двух и более независимых ЭЗ.

В мировой практике применяют различные виды хирургического лечения: проводятся одномоментные резекции без использования инвазивных методов исследований, интраоперационная электрокортикография, инвазивный ЭЭГ-мониторинг с использованием субдуральных и глубинных электродов.

В ретроспективное исследование были включены дети с фармакорезистентной эпилепсией при ТС, прошедшие предхирургическое обследование и лечение на базе нейрохирургического отделения Морозовской ДГКБ в 2017—2023 гг. с катамнезом от 12 мес. Диагноз ТС выставлялся на основе общепринятых критериев, а фармакорезистентное течение определялось согласно критериям Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) от 2010 г. [3].

Пациентам проводили анализ анамнеза, кинематики эпилептических приступов, МРТ головного мозга по эпилептологическому протоколу и многосуточную скальповую ВЭЭГ.

Результаты обследований обсуждались мультидисциплинарной командой специалистов на консилиуме. В команду входили невролог, эпилептолог, нейрохирург, врач лучевой диагностики и генетик.

На основании результатов консилиума пациентов отбирали на одномоментное хирургическое лечение при корреляции клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных данных (рис. 1).

Рис. 1. Схема тактики ведения и распределение пациентов.

Показаниями для инвазивной ЭЭГ были:

— расхождение клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных данных;

— наличие более одной ЭЗ по результатам неинвазивных методов обследований;

— определение границ ЭЗ при обширных поражениях и/или расположении в/рядом с функционально значимой зоной головного мозга.

— предыдущие резекции в анамнезе при условии инициации эпилептических приступов из предыдущей зоны резекции.

При необходимости инвазивной ЭЭГ детям старше 1,3 года выполняли стерео-ЭЭГ, детям младшего возраста — субдуральную ЭЭГ. Более подробно методика стерео-ЭЭГ описана в предыдущих статьях [4, 5]. Объемы хирургического вмешательства варьировались от туберэктомии до мультилобарной резекции и дисконнективных операций. В случае расположения эпилептогенного тубера непосредственно в функционально значимой зоне головного мозга или вблизи от нее, выполнялась селективная резекция тубера. В условиях единичного расположения эпилептогенного тубера вне функционально значимой зоны резекция производилась с окружающей мозговой тканью до 2 см по аналогии с предложенной в 1993 г. методикой Fried и Cascino [6].

Потенциальные эпилептогенные туберы могут представлять собой комплекс из двух и более узлов, располагаться в одной или двух и более долях. В таких случаях проводились расширенные резективные и дисконнективные операции. При наличии обширной ЭЗ и/или двух независимых эпилептогенных локусов с вовлечением функционально значимой зоны мозга выполняли двухэтапную резекцию. На вмешательствах в/вблизи моторной коры использовали нейрофизиологический мониторинг и интраоперационную нейронавигацию.

На следующий день после операции выполняли МРТ головного мозга. Через 3 мес и 12 мес проводили контрольные ВЭЭГ-мониторинг и МРТ. В дальнейшем контрольные исследования выполнялись раз в год. Анализ катамнестических данных осуществлялся с помощью телефонного интервью через 12—60 мес после операции с оценкой частоты эпилептических приступов по шкале исходов ILAE (International League Against Epilepsy) [7] и терапии ПЭП.

Анализ данных проводился в программе RStudio 2024.04.2+764. Оценка нормальности распределения количественных данных проводилась с применением теста Шапиро–Уилка в модификации Ройстона (1995).

Для данных, распределение которых статистически значимо отличалось от нормального, описательная статистика представлялась в виде медианы (Me) и значений 25-го и 75-го процентилей [P₂₅–P₇₅]. Сравнение медианных значений между двумя группами осуществлялось непарным двувыборочным критерием Уилкоксона.

Описательная статистика качественных переменных представлена в виде доли (P) и значений 95% доверительного интервала. Сравнение значений качественных переменных производилось тестом пропорций, а сравнение распределения — точным тестом Фишера для n-мерных таблиц сопряженности. Все сравнения считались значимыми при p<0,05.

Были проанализированы результаты хирургического лечения эпилепсии 45 детей (девочек — 21,47%) с ТС (табл. 1).

Таблица 1. Клинические данные пациентов

Примечание. ПЭП — противоэпилептические препараты; VNS — стимулятор блуждающего нерва; TSC — туберозный склероз; ЭЭГ — электроэнцефалография; ЭЗ — эпилептогенная зона.

Результаты неинвазивных исследований позволили выявить потенциальную ЭЗ у 51% пациентов, а 49% отобраны на инвазивную ЭЭГ. Были выполнены 52 резективные и дисконнективные операции. Первичное оперативное лечение проводилось у 39 детей, повторное — у 6 пациентов (табл. 2).

Таблица 2. Виды хирургических вмешательств, локализация эпилептогенной зоны и исход

Примечание. ЭЭГ — электроэнцефалография.

В группе пациентов с повторной резекцией у 3 детей выполнена лобэктомия, у 1 ребенка — расширение зоны предыдущей резекции с декортикацией инсулы, в 1 случае — гемисферотомия с декортикацией инсулы. Один пациент оперирован трижды: вторично выполнена заднеквадрантная дисконнекция и в последующем функциональная гемисферотомия.

На дооперационном этапе с родителями обсужден планируемый объем резекции, разъяснен ожидаемый неврологический дефицит и получено согласие на лечение. У 5 (11,1%) пациентов наблюдался транзиторный гемипарез.

У 2 пациентов, ранее оперированных в других медицинских учреждениях, были выполнены резекция иной ЭЗ и расширение зоны предыдущей операции.

При анализе исходов в 62% случаев отмечено отсутствие приступов (ILAE I), у 25% пациентов — улучшение течения болезни (ILAE IV), у 11% детей улучшения не было (ILAE V), а у 1 (2%) пациента наблюдалось ухудшение (ILAE VI). У 4,4% терапия ПЭП была отменена, у 22,2% — снижена, у 6,6% было увеличено количество ПЭП.

В послеоперационном периоде у 3 (6,6%) пациентов развилась сообщающаяся гидроцефалия, потребовавшая ликворошунтирующей операции. В 1 (2,2%) случае при псевдоменингоцеле в области операции потребовался наружный люмбальный дренаж. У 1 (2,2%) пациента был отмечено развитие стойкого гемипареза после операции из-за расположения ЭЗ в границах двигательной коры. У 5 (11,1%) пациентов наблюдался транзиторный гемипарез.

Периоперационных осложнений, связанных непосредственно с хирургическим лечением и установкой электродов, не наблюдалось.

Проведенное ретроспективное исследование было направлено на анализ результатов хирургического лечения эпилепсии у детей с ТС и выявление прогностических факторов, влияющих на исход хирургического лечения.

Исторически считалось, что дети, страдающие эпилепсией при ТС, не подлежат хирургическому лечению в связи с мультифокальным течением эпилепсии и проблемами диагностики ЭЗ. Однако анализ результатов работ в период 2000—2020 гг. показывает, что хирургическое лечение данной группе пациентов показано и эффективность на первом году наблюдения составляет 60—65% [8].

Актуальными проблемами хирургического лечения эпилепсии у детей с ТС являются точная локализация ЭЗ, выбор доминантной ЭЗ из двух и более, определение границ объема резекции. Для их решения используются различные неинвазивные и инвазивные исследования. R. Arya и соавт. подчеркивают важность применения инвазивной ЭЭГ в предоперационной подготовке у детей с ТС. Они выявили, что у детей, оперированных после субдуральной ЭЭГ, эффективность (ILAE I) составляет 56,8%, а также наблюдается отсутствие необратимых осложнений в катамнезе в течение 5,68 года [9]. В своей работе P. Krsek и соавт. выявили, что в группе детей без инвазивного мониторинга результаты лучше по сравнению с детьми, оперированными после инвазивной ЭЭГ. Однако авторы проводили только субдуральную ЭЭГ, которую выполняли детям с потенциальным большим объемом ЭЗ, с нечеткими границами, при мультифокальном течении эпилепсии, при вовлеченности функционально значимых зон головного мозга [10].

В нашей выборке в предоперационной подготовке кроме стандартных методов исследований в 49% случаев проводилась инвазивная ЭЭГ, преимущественно стерео-ЭЭГ (86%). Доля пациентов без приступов после инвазивной ЭЭГ составила 56,5% (n=13), среди оперированных без инвазивной ЭЭГ — 68,1% (n=15). При анализе результатов использование инвазивной ЭЭГ на исход хирургического лечения статистически значимо не повлияло (p=0,763) (табл. 3). Тем не менее на инвазивную ЭЭГ были направлены дети с более тяжелым течением эпилепсии (два и более эпилептогенных локуса, вовлекающие функционально значимые зоны), имевшие в анамнезе предыдущие резекционные операции. В связи с этим отсутствие возможности проведения инвазивной ЭЭГ приведет к отказам в хирургическом лечении пациентов данной группы (49%) на этапе предоперационной подготовки. Пример применения инвазивной ЭЭГ представлен на рис. 2 — пациент с фармакорезистентной эпилепсией, TSC2-вариант, дебют эпилепсии в 4 мес. Терапия 4 ПЭП была неэффективна. Сохранялись фокальные немоторные приступы до 2 раз в день. По результатам суточной ВЭЭГ была выявлена эпилептиформная активность независимо в правом височно-центрально-теменном и левом лобно-центрально-височном регионах. Учитывая отсутствие единственной ЭЗ и для определения границ ЭЗ первым этапом в возрасте 4,5 лет была выполнена стерео-ЭЭГ. Безрамным стереотаксическим методом билатерально были имплантированы 14 глубинных электродов, длительность записи ВЭЭГ составила 19 дней. По результатам стерео-ЭЭГ, инициация эпилептических приступов исходила от электродов, расположенных в правой лобной доле (см. рис. 2г, 2ё).

Таблица 3. Сравнение клинических данных пациентов с исходом ILAE I и ILAE ≥II.

Примечание. ПЭП — противоэпилептические препараты; ЭЗ — эпилептогенная зона.

Рис. 2. Применение стерео-ЭЭГ в определении хирургической тактики.

а—в — магнитно-резонансные томограммы головного мозга, режим T2 FLAIR: билатеральные кортикальные туберы в виде гиперинтенсивных очагов; г—ё — инициация эпилептических приступов исходит от электродов, расположенных в правой лобной доле, е — красной линией отмечена задняя граница резекции, желтой — центральная борозда; ж—и — интраоперационные фотографии (резекция правой лобной доли), з — 1 — мозолистое тело, 2 — перикаллезная артерия, и — 1 — обонятельный нерв; й — магнитно-резонансные томограммы после операции.

Электроды, расположенные на границе лобной и теменной долей, не участвовали в инициации эпилептических приступов (см. рис. 2д), что позволило определить задние границы ЭЗ (см. рис. 2е). Пациенту была выполнена резекция правой лобной доли с нейрофизиологическим мониторингом. После операции приступы урезались до 4 раз в месяц, исход ILAE IV. Катамнез составил 19 мес. В развитии ребенка родителями было отмечено улучшение. Терапия ПЭП была продолжена. На контрольной суточной ВЭЭГ отмечена региональная эпилептиформная активность в правом теменном регионе без формирования иктальных паттернов, также отмечено появление независимых диффузных разрядов эпилептиформной активности в состоянии сна.

Помимо мультифокальности поражения свою сложность добавляет перитуберальная мозговая ткань, которая, по некоторым данным, является эпилептогенной [11]. Принимая во внимание данный факт, в международной литературе преимущественно рекомендуются расширенные резекции ЭЗ [8, 12]. При выборе объема резекции следует учитывать вовлеченность функционально значимых регионов головного мозга в ЭЗ и ожидаемый неврологический дефицит [13]. По международным данным, расширенные резекции ЭЗ по сравнению с селективной резекцией благоприятно влияют на исход эпилепсии после операции. При анализе наших данных статистически значимой связи выявлено не было. Тем не менее, после ТЭ (+) доля пациентов с ILAE I превалирует по сравнению с селективной резекцией тубера (ТЭ) (рис. 3).

Рис. 3. Исходы в зависимости от варианта операции.

В 97,8% случаев были выявлены экстратемпоральные локализации ЭЗ, при этом наиболее частой локализацией ЭЗ (53,4%) являлась лобная доля. При унилобарной локализации ЭЗ доля пациентов с ILAE I превалировала над мультилобарной локализацией (рис. 4). Локализация ЭЗ в лобной доле благоприятно повлияла на исход хирургического лечения (p=0,027).

Рис. 4. Исходы в зависимости от локализации эпилептогенной зоны.

Повторные операции выполнялись у 8 (17,7%) пациентов, включая 2 пациентов, ранее оперированных в других медицинских учреждениях. Повторные хирургические вмешательства выполнялись в случаях неэффективности предыдущей операции (n=3), возобновления эпилепсии с иной ЭЗ (n=3), запланированной двухэтапной резекции (n=2). Причиной неэффективного оперативного лечения в 1 случае явилась неполная резекция ЭЗ, в 2 случаях — более обширная ЭЗ, чем было определено на этапе предоперационной подготовки.

Отдельно считаем важным остановиться на аспекте срока проведения оперативного лечения. Учитывая пагубное воздействие длительного течения эпилепсии, приема ПЭП на синаптогенез, когнитивное и психосоциальное развитие, возраст на момент операции является важным аспектом в вопросе хирургического лечения. Согласно последним европейским клиническим рекомендациям по лечению эпилепсии при ТС (2023), раннее предхирургическое обследование с последующим хирургическим лечением при наличии показаний рекомендуется при неэффективности двух ПЭП [1]. Однако, по нашему опыту, 93,3% пациентов суммарно принимали больше двух ПЭП, в 62,2% случаев — 4 и более ПЭП, тем самым теряя драгоценное время. Эпилепсия в течение первых 2 лет жизни является значительным фактором риска развития психических отклонений, особенно если приступы происходят ежедневно [14]. Более короткое течение эпилепсии в значительной степени связано с улучшением показателей развития в послеоперационном периоде [15]. Некоторые авторы отмечают, что раннее хирургическое лечение эпилепсии у детей с ТС в возрасте до 20 мес благоприятно влияет на исход лечения [16]. Даже если эпилептические приступы успешно контролируются с помощью ПЭП, частые интериктальные разряды все равно могут вызывать изменения в синаптогенезе и цитоархитектуре незрелого мозга и могут создавать вторичный эпилептогенный очаг.

В связи с этим предполагается, что успешно проведенная операция в более ранние сроки благоприятно влияет на развитие мозга ребенка путем контроля над приступами, устранения эпилептической энцефалопатии, снижения дозы токсичных ПЭП, устранения потенциального вторичного эпилептогенного очага. Помимо этого, ожидаемый неврологический дефицит оказывается менее выраженным за счет нейропластичности в эти сроки. Характерный клинический пример представлен на рис. 5 — девочка 2,5 мес, дебют эпилепсии в возрасте 3 нед. На терапии 3 противоэпилептическими препаратами сохранялись асимметрично тонические и тонико-клонические приступы с выраженным левосторонним акцентом моторных проявлений. При проведении скальповой суточной видеоэлектроэнцефалографии была зарегистрирована мультирегиональная эпилептиформная активность, наиболее часто представленная в правой лобной доле. На магнитно-резонансных томограммах были выявлены множественные кортикальные туберы головного мозга. Исход после операции составил ILAE I, катамнез в течение 3,7 года.

Рис. 5. Пример раннего хирургического лечения эпилепсии.

а—в — T2-ВИ режим, визуализированы 2 гипоинтенсивных тубера в правой лобной доле; г—ё — выполнена резекция комплекса туберов правой лобной доли с перитуберальной мозговой тканью; ж, з — магнитно-резонансные томограммы после операции.

По литературным и нашим данным, при ТС не всегда возможно достичь полной свободы от приступов. У данных пациентов рассматриваются паллиативные цели лечения для улучшения качества жизни.

В нашей выборке с исходами ILAE IV, V (n=16) качество жизни оценивалось с помощью русскоязычной версии опросника Quality of Life in Childhood Epilepsy Questionnaire (M. Sabaz и соавт., 2000) [17]. В 50% случаев родители отмечали улучшение качества жизни ребенка, 43,7% не прошли оценку из-за возрастного критерия (<4 лет), в 1 (6,3%) случае изменений в качестве жизни не было.

По нашим наблюдениям, полное отсутствие приступов отмечалось у 62% пациентов, что сопоставимо с международными данными. Однако у детей с ТС в долгосрочном наблюдении после хирургического лечения эпилептические приступы возобновляются в 20—22% случаев [18]. В нашей выборке пациентов пока не представляется возможным оценить долгосрочные результаты. Тем не менее есть тенденция к снижению доли пациентов без приступов после операции до 62% (рис. 6).

Рис. 6. Динамика исхода ILAE I.

Хирургическое лечение является эффективным методом лечения эпилепсии у детей с туберозным склерозом. В тех случаях, когда невозможно достичь полной свободы от приступов, целью будет являться улучшение качества жизни ребенка. Эпилепсия, ассоциированная с туберозным склерозом, требует обследования и лечения мультидисциплинарной командой в специализированных центрах, где есть возможность проведения неинвазивных и инвазивных методов обследований. Целесообразно направлять детей на предхирургическое обследование в специализированные центры при неэффективности терапии двумя противоэпилептическими препаратами. По нашему опыту, локализация эпилептогенной зоны в лобной доле является благоприятным прогностическим фактором.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бердинов Ф.Б., Левов А.В.

Сбор и обработка материала — Бердинов Ф.Б., Левов А.В., Кузнецова А.А.

Статистическая обработка данных — Бердинов Ф.Б.

Написание текста — Бердинов Ф.Б., Левов А.В., Кисляков А.Н.

Редактирование — Левов А.В., Умеренков В.Н., Лившиц М.И., Кузнецова А.А., Соловьев В.Б., Дорофеева М.Ю., Чмутин Г.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В работе приводятся результаты хирургического лечения эпилепсии у 45 детей с комплексом туберозного склероза. У половины пациентов в рамках предхирургического обследования использовалась инвазивная электроэнцефалография (ЭЭГ) (в большинстве случаев — в опции стерео-ЭЭГ). Чаще всего (у 31) были выполнены резекции эпилептогенных гамартом (без прилежащей коры или с ней). У остальных детей прибегли к расширенным вмешательствам (это лобэктомии, различные мультилобарные дисконнекции и гемисферэктомия/гемисферотомия). Дважды и более 2 раз оперированы 5 пациентов. Успех и прекращение приступов отмечены в 62% при медиане сроков наблюдения 27 мес. В ¼ всех случаев удалось упростить или даже полностью отменить лечение противоэпилептическими препаратами. Качество жизни после операции было оценено у половины больных, и почти у всех оцененных отмечалось его улучшение.

Была предпринята попытка выявить предикторы благоприятного исхода путем статистического исследования факторов, характеризующих исходный статус пациента до операции и приемы, которые использовались для его обследования и во время хирургических процедур. Это представляет интерес, потому что инвазивные исследования использовались не у всех пациентов, а в методике резективных вмешательств селективная туберэктомия практически в равной пропорции чередовалась с так называемой туберэктомией (+), включающей иссечение и прилежащей коры. Вывод обескураживающий: единственным фактором благоприятного исхода и стойкого прекращения приступов оказалась локализация эпилептогенной гамартомы (или их группы) в одной из лобных долей. Авторы выделяют это обстоятельство и в заключении, однако, по-видимому, они и сами сознают, что это не более чем особенность случайно сложившейся у них когорты пациентов, и вряд ли оно должно стать препятствием для попыток обследования и помощи пациентам с эпиилептогенными гамартомами теменной или височной области.

Уместно отметить, что у детей с туберозным склерозом и мультифокальным поражением мозга, включающими его функционально критические области, полная свобода от всех видов приступов путем резекций или дисконнекции зачастую невозможна в силу неприемлемого неврологического дефицита. Помня о том, что основная цель лечения — возобновление психоречевого развития, детей с ТС нередко приходится оперировать повторно, не ставя задачу непременного прекращения всех видов приступов и атакуя каждый новый раз наиболее доминантный («вредный») фокус, которым характеризуется электро-клиническая картина на текущий период, сочетая прямые вмешательства с малоинвазивным стереотаксическим воздействием (термоаблацией) или же даже нейромодуляцией [1].

Работа еще раз напоминает о необходимости рассматривать детей с туберозным склерозом и эпилепсией как потенциальных кандидатов на хирургию и о важности их максимально раннего направления в специализированные центры на предхирургическое обследование.

Литература/References

1. Nie JZ, Karras CL, Trybula SJ, Texakalidis P, Alden TD. The role of neurosurgery in the management of tuberous sclerosis complex-associated epilepsy: a systematic review. Neurosurgical Focus. 2022;52(5):E6.

https://doi.org/10.3171/2022.2.FOCUS21789

А.Г. Меликян (Москва)