Стерео-ЭЭГ-навигируемая радиочастотная термодеструкция у пациентов с фокальной фармакорезистентной эпилепсией

РЧТД — радиочастотная термодеструкция

СЭЭГ — стереоэлектроэнцефалография

ФФРЭ — фокальная фармакорезистентная эпилепсия

В ходе предоперационного обследования пациентов с ФФРЭ к инвазивным методам диагностики приходится прибегать в 30—40% случаев [1]. СЭЭГ, впервые предложенная Talairach и Bancaud в 1960 г., является одним из них [2]. С помощью стереотаксического оборудования имплантация глубинных электродов для последующего изучения электрической активности мозга возможна практически во все его отделы. Нередко данное исследование является наиболее значимым для верификации эпилептогенной зоны и последующей ее резекции [1].

Стремление к минимизации хирургической травмы привело к идее локальной РЧТД через уже установленные СЭЭГ-электроды [3]. РЧТД позволяет разрушить участки коры головного мозга, участвующие в формировании эпилептогенной сети, а также прервать пути распространения патологического электрического импульса непосредственно во время исследования. Несмотря на безопасность метода, исследования эффективности данной процедуры носят противоречивый характер, а значит, она требует дальнейшего изучения [4].

Цель исследования — уточнить значение радиочастотной термодеструкции в диагностике и лечении пациентов с ФФРЭ.

Проведено моноцентровое ретроспективное исследование результатов РЧТД в лечении пациентов с ФФРЭ. Все пациенты обследованы в Центре нейрохирургии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России в 2020—2023 гг. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, протокол заседания №17 от 18.11.2020; пациенты подписывали информированное добровольное согласие на проводимую процедуру. Протокол РЧТД зарегистрирован на ClinicalTrials.gov, ID: NCT05248269.

Критерии включения в исследование: пациенты с ФФРЭ, с наличием данных СЭЭГ-мониторинга и РЧТД, возраст от 18 лет, наличие данных МРТ по эпилептологическому протоколу, наличие данных видео-ЭЭГ-мониторинга с записью ЭЭГ в иктальном и интериктальном периодах, катамнез после РЧТД от 6 до 12 мес.

Критерии исключения из исследования: резекция эпилептогенных зон после РЧТД в сроки менее 6 мес, неявка на осмотр через 6 мес и 12 мес после РЧТД.

С учетом этих критериев из 115 больных с РЧТД для исследования были отобраны 75, из них 41 (54,7%) с МР-негативной и 34 (45,3%) с МР-позитивной патологией. В группе МР-позитивных пациентов 9 (12%) имели патологию в обеих гемисферах (табл. 1).

Таблица 1. Данные магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов в исследуемой группе

Особенности имплантации СЭЭГ-электродов. Планирование траектории установки СЭЭГ-электродов осуществляли с использованием программного обеспечения ROSA (Zimmer Biomet, США). Для повышения точности имплантации всем пациентам выполняли предоперационную структурную МРТ в Т2- и Т1-последовательности после контрастирования с толщиной среза 1 мм и размером вокселя 0,41×0,41×1 мм.

По результатам эпилептологического разбора формировалась предимплантационная гипотеза и план установки электродов, после чего в операционной среде роботической станции производили построение траектории электрода с точки «цель», расположенной наиболее медиально. Далее устанавливали точку «вход» таким образом, чтобы электрод располагался во всех зонах интереса. Осуществляли контроль прохождения электрода вне арахноидальных борозд, а также на расстоянии 2 мм и более от сосудов. По завершении этапа планирования данные экспортировали в операционный хирургический модуль ROSA.

В условиях тотальной анестезии в позиции пациента «супинация» и при нейтральном положении головы ее фиксировали в скобе Mayfield. Пациента регистрировали в хирургической системе. В асептических условиях проводили последовательную имплантацию глубинных полугибких стереоэлектродов из платиноиридиевого сплава (длина контакта 2,4 мм, диаметр 1,1 мм, расстояние между контактами 2,59 мм), выполняя проверку их работоспособности на нейрофизиологической станции. При неисправности электрода проводили его замену.

Послеоперационное обследование. По завершении имплантации стереоэлектродов осуществляли асептическое бинтование головы с выведением контактов электродов для последующего подключения. Всем больным выполняли структурную МРТ головы в течение 24 ч после операции для оценки положения электродов и возможных осложнений (рис. 1). После анализа данных нейровизуализации пациентам проводили СЭЭГ-мониторинг.

Рис. 1. Магнитно-резонансные томограммы головы до и после радиочастотной термодеструкции. Исход McHugh class III. Аксиальные срезы, Т2-последовательность.

а — после имплантации электродов для стереоэлектроэнцефалографии. Стрелками отмечены электроды, установленные в миндалевидное тело и тело гиппокампа слева, передние отделы правой поясной извилины; б — после радиочастотной термодеструкции. Стрелками отмечены участки деструкции в миндалевидном теле и теле гиппокампа слева, передних отделах правой поясной извилины. Овальной формы зона (до 12×20 мм) с нечеткими контурами повышенного сигнала, по центру которой определяется включение (до 8 мм шириной) неоднородного сниженного МР-сигнала.

Тактика отбора пациентов для проведения термодеструкции. По данным СЭЭГ оценивали локализацию ЭЭГ-паттерна — право/левополушарный, билатеральный или мультифокусный. При записи 3 и более стандартных приступов пациентам проводили электрическую стимуляцию эпилептогенной зоны через установленные электроды с целью инициации приступа и картирования функционально значимых зон с выполнением речевых и двигательных задач. После принятия решения о возможности РЧТД под конкретными контактами электродов оценивали безопасность процедуры: расстояние до ближайших сосудов (до 2 мм), локализацию в функционально значимой зоне. При вовлеченности значимых кортикальных зон и их проводящих путей РЧТД не выполняли. При локализации потенциальной зоны РЧТД в каудальных отделах прецентральной извилины (зона «лица»), а также в височно-теменно-затылочном регионе доминантного полушария возможные пользу и риски обсуждали с пациентами и их родственниками. При получении информированного согласия РЧТД выполняли в данных регионах.

Техника проведения радиочастотной термодеструкции. Для выполнения РЧТД использовали радиочастотный генератор Cosman G4 (Cosman Medical Inc., США). Пациент находился в сознании с организацией атравматичной зоны для нивелирования потенциального ущерба при развитии эпилептического приступа. В случае развития болевой реакции коагуляцию в данном регионе останавливали. Термоабляцию проводили в биполярном монтаже между различными контактами одного электрода. Мощность РЧТД составляла 3 Вт, продолжительность — 180 с. Мощность параметров коагуляции контролировали мануально, достигая 3 Вт в течение 15 с. При колебаниях мощности на фоне изменений сопротивления коагулируемой ткани параметры также мануально корректировали. Количество точек деструкции определялось консилиумом индивидуально для каждого пациента.

Особенности ведения пациентов после термодеструкции. После завершения РЧТД в течение 30 мин пациентам продолжали запись СЭЭГ. При сохранении эпилептиформной активности обсуждался вопрос о дополнительной РЧТД. Далее в асептических условиях эксплантировали электроды и повторяли структурную МРТ, по данным которой оценивали локализацию, структуру очагов термодеструкции, наличие внутричерепных гематом и очагов ишемии. После оценки лабораторных и клинических данных пациентов выписывали для амбулаторного наблюдения.

Анализ эффективности лечения. Эффективность РЧТД оценивали по данным катамнеза через 6 мес и 12 мес на очной консультации. Свободу от приступов классифицировали по шкале Engel. Для оценки изменения качества жизни использовалась шкала McHugh, которая разработана для пациентов с имплантированными нейростимуляторами VNS, но хорошо оценивает ответ и на другие методы лечения. Для адаптации шкалы McHugh использовали классы I, II, III, V. Класс IV был исключен, так как он используется для оценки влияния магнитного поля на стимулятор блуждающего нерва.

Статистический анализ. Статистическую обработку проводили с помощью программы Jamovi v. 2.3.28 (Jamovi project, США). За уровень статистической значимости принимали значение p<0,05. Для определения нормальности распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро–Уилка и критерий Колмогорова–Смирнова, для сравнения независимых выборок — критерий Манна–Уитни. При анализе номинальных данных использовали критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. При определении ассоциации между двумя количественными переменными с ненормальным распределением использовали корреляцию Спирмена.

Результаты лечения представлены раздельно для пациентов с катамнезом 6 мес и 12 мес после проведенной РЧТД, т.к. часть пациентов были оперирована при возобновлении приступов.

Сводные демографические данные и результаты лечения 75 пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Демографические данные и исходы после проведенной РЧТД

Эффективность РЧТД через 6 мес. Полной свободы от приступов через 6 мес удалось достичь у 26 (35%) пациентов. В англоязычной литературе ответившими на РЧТД считаются пациенты с редукцией приступов на 50% и более (исход McHugh class I–II), в нашей выборке их оказалось 39 (52%) человек. Статистически значимое влияние на благоприятные исходы по шкале McHugh показала унилатеральная локализация патологического субстрата (p=0,041). На исход Engel I отрицательно влияли МР-негативный характер эпилепсии (p=0,015), правосторонняя локализация эпилептогенного субстрата (p=0,032), а также его биполушарный характер (p=0,05). При односторонней височной локализации эпилептогенной зоны и РЧТД в ней результаты лечения оказались несколько лучше, однако эта разница не достигла статистически значимого уровня (p=0,226) (рис. 2).

Рис. 2. Пример радиочастотной термодеструкции при односторонней височной локализации эпилептогенной зоны. Магнитно-резонансные томограммы головы до и после операции. Исход Engel I. Аксиальные срезы, Т2-последовательности.

а — до операции. Стрелками отмечены электроды, установленные в головку, тело и хвост левого гиппокампа; б — после радиочастотной термодеструкции. Стрелками отмечены участки деструкции в головке, теле и хвосте левого гиппокампа.

Средний объем одной точки РЧТД составил 0,98±0,3 см³, среднее количество точек — 7±3,85. Количество точек РЧТД не оказало статистически достоверного влияния на исходы как для шкалы McHugh (p=0,654), так и для шкалы Engel (p=0,288). Общий объем очагов РЧТД составил от 0,52 до 13,5 см³ (средний — 3,85±2,9 см³). Достоверного влияния объема коагуляции на исходы не выявлено: для шкалы McHugh p=0,600, для шкалы Engel p=0,620.

Большинство РЧТД выполнено в височной (n=37), лобной (n=7), а также в двух и более долях (n=19). В то же время статистически значимого влияния на исходы по шкале McHugh локализация РЧТД не оказала, однако получена положительная связь локализации РЧТД в лобной доле с исходом Engel I (рис. 3).

Рис. 3. Соотношение локализации очагов радиочастотной термодеструкции и исхода эпилепсии.

Эффективность РЧТД через 12 мес. При сохранении и/или возобновлении приступов после РЧТД 26 (35%) пациентов были оперированы (выполнена резекция эпилептогенных зон, основанная на данных СЭЭГ). Через 12 мес после РЧТД полная свобода от приступов сохранялась у 21 (28%) пациента. На исход Engel I отрицательно влияли МР-негативный характер эпилепсии (p=0,009) и правосторонняя локализация эпилептогенного субстрата (p<0,001).

Исход McHugh class II был у 12 (16%) больных. Только 2 пациента из этой группы перенесли операцию в срок до 12 мес. Отказались от предлагаемого лечения 10 пациентов в связи с удовлетворительным качеством жизни после РЧТД. Исход McHugh class III был у 12 (16%) больных (ранее — 30 пациентов), 18 больных были прооперированы в срок до 12 мес после РЧТД. Отказались от операции 2 пациента, 10 пациентам лечение не предлагалось по причине биполушарной локализации приступов, а также локализации зоны начала приступа в 2 и более долях одного полушария. Исход McHugh class V был у 4 (5,3%) больных. Были прооперированы 2 пациента, еще 2 больным хирургическое лечение не предлагалось.

Для различных исходов построены кривые Каплана–Мейера. При построении кривой в переменную «событие» включен срок до первого приступа или срок проведения операции (рис. 4).

Рис. 4. Влияние локализации очагов радиочастотной термодеструкции на свободу от приступов.

На графике можно отметить несколько закономерностей: у одной трети пациентов приступы развиваются в первый месяц после РЧТД, и если ремиссия приступов составила 8 мес и более, то рецидив в течение первого года маловероятен.

После проведенной РЧТД и продолженной записи стерео-ЭЭГ у 5 пациентов зарегистрированы эпилептические приступы с зоной инициации (по данным ЭЭГ), ранее расцененной как участки пропагации, в связи с чем проводились повторные РЧТД. Пациенты имели биполушарный характер зоны начала приступа (n=2) или локализованный в 2 и более долях одной гемисферы. При оценке эффективности РЧТД в этой группе пациентов отмечены неблагоприятные исходы: McHugh class III (n=3) и McHugh class V (n=2).

Результаты исследования позволяют говорить о клинической эффективности и перспективах метода РЧТД. В то же время существует ряд проблем, требующих решения для стандартизации и объективности оценки эффективности метода. Согласно данным одного из систематических обзоров, эффективность РЧТД для достижения исхода Engel I–II составляет около 62%, а наиболее значимыми предикторами являются МР-позитивный характер эпилепсии, число точек РЧТД и монополярный тип РЧТД [4]. По эффективности лечения мы получили схожие результаты, однако количество точек РЧТД в нашем исследовании никак не влияло на исходы. Мы также не смогли проверить гипотезу о монополярном типе выполнения радиодеструкции, т.к. всегда пользовались биполярной коагуляцией.

В предыдущих исследованиях авторам удалось добиться исхода Engel I у 15—23% больных [3, 4]. В нашей серии полной свободы от приступов удалось достичь у 35% на срок 6 мес и у 28% в течение 12 мес.

В доступной литературе мы не встретили описаний использования шкалы McHugh для анализа эффективности РЧТД. В тоже время она хорошо подходит для объективизации изменения качества жизни пациентов после данной процедуры. Большинство пациентов отмечают существенное снижение частоты и тяжести приступов, что позволяет им в более комфортных условиях дождаться последующей операции или вообще отказаться от нее. После проведенной коагуляции 52% пациентов не нуждались в операции или отказались от нее из-за приемлемого для них качества жизни. Таким образом, исход McHugh class I—II следует рассматривать как хороший результат РЧТД, несмотря на то что у части больных остаются приступы. В англоязычной литературе эту группу пациентов обозначают как «ответившие на РЧТД» (responder) .

В нашем исследовании МР-позитивный характер заболевания положительно влиял на исход Engel I. В то же время количество точек деструкции не оказало влияния как на исходы по шкале McHugh, так и на полную свободу от приступов. Вероятнее всего, причиной является обширная эпилептогенная зона и выявление патологической активности под большим количеством электродов. Даже самый большой суммарный объем деструкции составил всего 13,5 см³, и его размеры оказываются существенно меньше эпилептогенной зоны, которая может распространяться, например, на 2 доли.

Авторы зарубежных публикаций акцентируют внимание на безопасности деструкции, к которой относят в том числе расстояние между контактом электрода и ближайшим сосудом 2 мм [3, 4]. Мы также использовали этот критерий. Однако принципы выбора данной дистанции оставляют нерешенные вопросы. С учетом среднего очага деструкции в 8 мм является ли данное расстояние безопасным для сосудов, и если да, то для каких именно?

К другим особенностям РЧТД стоит отнести разнообразие используемого оборудования: электродов, радиочастотных генераторов, типов и фирм-производителей коннекторов для подключения электродов [5, 6]. Наш опыт показывает, что параметры физической модели варьируют при использовании зажимных или кассетных коннекторов, что отражается в изменении сопротивления цепи [5]. К тому же большинство авторов используют различные параметры РЧТД (мощность, экспозиция), что в совокупности с применением различного оборудования создает большую вариативность конечного результата [7, 8].

Следующим фактором, влияющим на исход, является непосредственно планирование зон термодеструкции, т.к. данный фактор является исследователь-зависимым [9]. Таким образом, «попадание» в звено эпилептогенной зоны зависит не только от объективных параметров, но и от мнения специалистов, принимающих данное решение. Косвенно это отражают и наши результаты: в работе не выявлена связь количества точек РЧТД с исходом в отличие от ранее опубликованных данных. Эти результаты могут отражать другую концепцию предымплантационного планирования СЭЭГ-электродов и, соответственно, РЧТД. В исследовании выявлено отрицательное влияние биполушарного характера приступов по данным СЭЭГ, что, на наш взгляд, является отрицательным прогностическим признаком излечения пациентов от приступов. В то же время найденная закономерность отрицательного влияния левополушарной патологии по данным МРТ на полную свободу от приступов может являться случайной находкой, не имеющей истинного клинического значения.

В большинстве исследований показана эффективность РЧТД у пациентов с катамнезом от 12 мес [6, 7, 9]. В нашей работе эффективность оценена через 6 мес и 12 мес. Это связано с тем, что при неблагоприятных исходах пациентам выполнялось резективное хирургическое вмешательство в сроки до 12 мес после РЧТД. Мы оценили зависимость эффекта хирургии от исходов после РЧТД и получили статистически значимые результаты: при исходе РЧТД Engel II свобода от приступов после резективного вмешательства получена у 6 (100%) пациентов (p<0,001), при исходе РЧТД Engel III — у 19 (95%) пациентов (p=0,018), при исходе РЧТД Engel IV — только у 1 (17%) пациента (p<0,001). Эти данные имеют важное прогностическое значение. Если приступы у пациента возвратились в первые дни после РЧТД или проведенная РЧТД никак не отразилась на качестве жизни пациента, вероятность исхода Engel I после резекции эпилептогенной зоны существенно снижается. У таких пациентов в последнее время мы повторно пересматриваем результаты неинвазивных и инвазивных методов предхирургической диагностики и иногда меняем наше представление о локализации эпилептогенной зоны. Другим фактором, определяющим неблагоприятный исход, явилось сохранение паттерна приступа на СЭЭГ после проведенной РЧТД. Связано это, вероятнее всего, с обширной эпилептогенной зоной или неверной предымплантационной гипотезой для СЭЭГ. Этим пациентам проведены один или несколько повторных сеансов РЧТД, однако ни у кого не удалось добиться исхода McHugh class I—II.

Радиочастотная термодеструкция в рамках стереоэлектроэнцефалографии является уникальной методикой, позволяющей при минимальной ятрогенной опасности добиваться значительного снижения частоты и интенсивности эпилептических приступов или их прекращения у пациентов с фокальной фармакорезистентной эпилепсией. В то же время существует ряд нерешенных вопросов стандартизации метода и, соответственно, объективизации оценки его эффективности и безопасности: выбор локализации и количества очагов термодеструкции, параметры коагуляции, критерии отказа от радиочастотной термодеструкции и т.д. На настоящий момент метод радиочастотной термодеструкции требует накопления материала и межцентрового анализа результатов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Зуев А.А., Димерцев А.В., Педяш Н.В.

Сбор и обработка материала — Педяш Н.В., Шавкатбеков Х.О., Утяшев Н.П., Гордеева Е.А., Батманова Ю.В.

Статистическая обработка данных — Димерцев А.В.

Написание текста — Димерцев А.В., Педяш Н.В., Зуев А.А.

Редактирование — Зуев А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа А.В. Димерцева и соавт. основана на собственном опыте стереотаксической радиочастотной термодеструкции (РЧТД) у 115 пациентов с фокальной эпилепсией, причем как с височной, так и с экстратемпоральными формами. Полноценный 12-месячный катамнез у лиц с стереотаксической РЧТД в качестве единственной и самостоятельной опции лечения известен у 75 больных. В отличие от обычной термодеструкции с помощью стандартной радиочастотной канюли или же абляции по лазерному волокну, авторы воспользовались многоконтактными электродами для стереоэлектроэнцефалографии. В части случаев хотя и не полный, но в целом позитивный результат РЧТД подтвердил целесообразность выполнения после нее стандартной резекции в различные сроки. Приступы прекратились у 21 больного (исход Engel I), а почти у половины остальных в тот же период времени наблюдения их частота снизилась более чем на 50% (McHugh class I). Авторы не упоминают о каких-либо осложнениях, и нужно заметить, что очаги деструкции, оформляющиеся в конечном счете в живых тканях после РЧТД, весьма невелики в размерах и это легко переносится пациентами.

Идея локальных стереотаксических деструкций у больных с эпилепсией не нова, сведения об этом есть и в более ранней литературе, относящейся к периоду между 1965 и 1985 гг. Доля более или менее успешных процедур с уменьшением числа приступов на более чем 50% составляла от ¹/₂ до ³/₄, но это почти никогда не приводило к прекращению припадков, и потому предпочтение получили куда более результативные традиционные резективные вмешательства (>65% больных с полным прекращением всех приступов). В наши дни благодаря радиохирургии и стереотаксической лазерной термоабляции стремление к минимально-инвазивным процедурам у больных с фокальной эпилепсией получило новый импульс и развитие.

Фундаментальное отличие представленного способа деструкции от ранее описанного и от всех иных, в том числе от упомянутых стереотаксических приемов хирургического лечения эпилепсии, заключается в том, что мишенью для воздействия является не анатомическая структура, а электрографический фокус (так называемая «зона инициации и первичной организации эпилептической активности»), которому стереотипные приступы обязаны возникновением и развитием. Этот неопределенно малый сегмент мозга соответствовал 2 или нескольким смежным контактам 1 или 2 из множественных многоконтактных электродов, а деструкцию производили путем подачи тока на заинтересованные контакты биполярно по завершении исследования. Результаты, полученные авторами (28% с исходом Engel I в продолжение года), соответствуют современной литературе (около 25% вероятности успеха к исходу 12 мес), а вероятность уменьшения числа и тяжести приступов у 30—40% больных на 50% и более расширяет возможности для маневра при выборе метода лечения лиц с фокальной фармакорезистентной эпилепсией.

А.Г. Меликян (Москва)