ВАШ — визуально-аналоговая шкала

Гр — Грей

По данным Американского общества изучения рака, ежегодно только в США регистрируется более 1 685 210 новых случаев онкологических заболеваний, при этом, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2022 г. количество новых случаев должно приблизиться к 22 млн [1, 2].

Хроническая боль у пациентов с онкологическими заболеваниями является одним из ведущих факторов, существенно влияющих на качество жизни больных вне зависимости от прогноза основного заболевания [3]. Согласно данным Европейского общества клинической онкологии (European Society for Medical Oncology — ESMO), хронической болью страдают более 70% онкологических больных, при этом среди пациентов с хорошим эффектом противоопухолевой терапии этот показатель составляет 33%, в группе пациентов, получающих терапию, — 59%, среди пациентов с терминальной стадией заболевания — практически 64% [4].

В 1986 г. экспертами ВОЗ разработан метод «лестницы», который регламентировал ступенчатый подход при назначении обезболивающей терапии с постепенным введением сильных опиоидных анальгетиков [5]. Кроме того, в фармакотерапии широко применяют адъювантные анальгетики: антидепрессанты, антиконвульсанты и нейролептики, что связано с возможным участием различных механизмов: нейропатических, ноцицептивных и психогенных в развитии болевого синдрома [6]. Тем не менее даже при адекватных схемах фармакотерапии распространенность рефрактерной онкологической боли остается высокой и доходит до 20% [7, 8].

У пациентов с фармакорезистентной болью применяют различные интервенционные методы, которые можно разделить на методы нейромодуляции и деструктивные [9]. Методы нейромодуляции включают хроническую электростимуляцию различных структур нервной системы и интратекальное введение лекарственных препаратов.

Интратекальное введение опиоидов играет важную роль в противоболевой терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями, но при этом имеет ряд ограничений и не применяется у пациентов с отрицательными результатами морфинового теста и выраженным нейропатическим характером болевого синдрома [10—12].

Деструктивные методы (хирургические и радио-хирургические) обеспечивают более выраженный обезболивающий эффект, но при этом характерно и более быстрое его снижение, вследствие чего они предпочтительнее у пациентов с ожидаемо низкой продолжительностью жизни.

По мнению A.M. Raslan и соавт., на выбор вмешательства влияют [13]:

1. Характер болевого синдрома (ноцицептивный, нейропатический или психогенный). У пациентов с онкологическими заболеваниями достаточно часто отмечается смешанный характер болевого синдрома.

2. Соматический статус пациента.

3. Ожидаемая продолжительность жизни.

4. Риск развития возможных осложнений.

Существуют определенные проблемы при выборе метода обезболивающей терапии у пациентов со смешанным характером болевого синдрома, с наличием нейропатических и ноцицептивных влияний, низкой ожидаемой продолжительностью жизни и множественным метастатическим поражением. Применение интратекального введения опиоидных анальгетиков у таких пациентов не оправдано из-за наличия нейропатической боли и низкой продолжительности жизни, а использование прямых стереотаксических деструкций может быть затруднено в связи с соматическим статусом пациентов. В последние годы все большее внимание уделяется развитию радиохирургических деструктивных методов, которые потенциально могут быть эффективными и при ноцицептивной, и при нейропатической боли и вместе с тем могут применяться у соматически отягощенных пациентов. Ведущее место среди радиохирургических противоболевых деструкций отводится радиохирургической гипофизэктомии [13, 14].

История гипофизэктомии относится к началу 50-х годов XX века, когда в 1953 г. R. Luft и H. Olivecrona представили серию из 12 пациентов с раком простаты и молочной железы, которым была проведена прямая хирургическая гипофизэктомия с целью подавления гормональной активности и контроля опухолевого процесса. Неожиданным эффектом операции оказалось полное избавление пациентов от боли [15].

Согласно опубликованным исследованиям, метод позволял достичь ремиссии у 15—20% пациентов, в большинстве работ показано благоприятное действие гипофизэктомии на регресс очагов поражения в костях, отмечена трансформация остеолитических метастазов в остеосклеротические, что также может обеспечивать анальгетический эффект[16, 17].

Выделяют следующие основные методики гипофизэктомии:

— прямая стереотаксическая гипофизэктомия, которая может быть реализована хирургическим путем или введением радиоизотопов или других повреждающих агентов;

— радиохирургическая гипофизэктомия.

Развитие первой методики пришлось на 70—80-е годы прошлого века. В 1984 г. L.F. Ramirez и A.B. Levin опубликовали обзор 30 исследований прямых стереотаксических гипофизэктомий [18]. В 10 исследованиях, включающих 334 пациента с раком молочной железы или раком предстательной железы, вмешательство привело к уменьшению интенсивности болевого синдрома в 70% случаев. Химическая гипофизэктомия (в частности, спиртом) проводилась 533 пациентам, среди которых у 76% болевой синдром обусловлен раком молочной железы или раком простаты, а у 24% — онкологическим процессом иной локализации. Контроля боли удалось достигнуть у 75% пациентов [18].

Первый опыт использования радиохирургической гипофизэктомии для лечения боли принадлежит E.O. Backlund, который использовал Гамма-нож для облучения 8 пациентов, страдающих онкологической болью (рак молочной железы). Максимальная доза достигала 250 Гр, значительного снижения боли удалось достигнуть у 50% пациентов, а среди осложнений отмечался только несахарный диабет [19].

В настоящее время наиболее распространена радиохирургическая гипофизэктомия с использованием Гамма-ножа. Эта техника предполагает облучение одним изоцентром 8 мм — «шотом» с почти сферическим дозовым распределением, с включением в 50% изодозу нижней части ножки гипофиза и более чем половины объема железы. По данным литературы, максимальная безопасная доза не превышала 160 Гр, при этом на область зрительных трактов не должно приходиться более 12 Гр в максимуме для предотвращения риска развития зрительных осложнений (в большинстве публикаций доза на область зрительных трактов не превышала 8 Гр) [20].

R. Liscák, V. Vladyka в 1998 г. описали клинический случай пациентки с метастазами рака молочной железы в кости, которой проведена радиохирургическая гипофизэктомия. После вмешательства пациентка отмечала выраженное снижение боли. Эффект лечения длился 26 месяцев вплоть до смерти пациентки от прогрессирования рака [21].

В серии наблюдений M. Hayashi и соавт. в период с 2002 по 2006 г. 24 пациентам с таламическим болевым синдромом проведено облучение гипофиза дозой 140—180 Гр. У 17 (71%) пациентов наблюдалось начальное снижение боли в первые 48 часов после вмешательства. В большинстве случаев болевой синдром рецидивировал в течение 6 мес после лечения, но длительного контроля болевого синдрома (12—48 мес) удалось достичь только у 5 (21%) пациентов. У 10 (42%) пациентов наблюдались побочные эффекты: трем пациентам потребовалась заместительная гормональная терапия, у двух отмечался транзиторный несахарный диабет, у одного — транзиторная гипонатриемия [20].

K.-H. Kwon и соавт. применяли радиохирургическую гипофизэктомию у 7 пациентов с фармакорезистентной онкологической болью. У большинства пациентов диагностировано множественное метастазирование с поражением легких, головного мозга, толстой кишки и желудка. Длительность болевого синдрома составила в среднем 9,9 мес (2—42 мес). В исследование включены только пациенты с оценкой состояния по шкале Карновского выше 40 баллов и незначительным (менее 50%) ответом на морфин. Максимальная доза составила 150—160 Гр и подводилась одним изоцентром с коллиматором 8 мм. У пациентов с короткой гипофизарной ножкой применяли 2 изоцентра с коллиматором 4 мм с целью предотвращения поражения зрительных трактов. У всех пациентов удалось добиться значительного обезболивающего эффекта — более 50% по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) — и снижения доз принимаемых опиоидных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств. В среднем эффект наступал через 4 дня после процедуры. У двух пациентов через несколько месяцев произошло утяжеление симптомов с возвращением болевого синдрома. При этом в обоих случаях интенсивность этой боли не достигла дооперационного уровня и хорошо контролировалась опиоидами. У остальных пациентов рецидива болевого синдрома не наблюдалась. Эндокринологический дефицит не развился ни у одного пациента, что, возможно, связано с низкой продолжительностью жизни: самая большая длительность наблюдения составила 13 мес [22].

S. Utsuki и соавт. описали клиническое наблюдение 62-летнего мужчины, страдающего от таламического болевого синдрома вследствие поражения левого таламуса лимфомой центральной нервной системы, получившего радиохирургическое лечение опухоли. Целью радиохирургического лечения болевого синдрома был гипофиз — нижняя часть воронки, максимальная дозовая нагрузка составила 180 Гр, дозовая нагрузка в области зрительных структур — 10 Гр. После лечения отмечалось значительное уменьшение болевого синдрома, позволившее снизить дозу опиоидных анальгетиков. Пациент умер через 6 мес от рецидива лимфомы, на аутопсии выявлен массивный некроз половины гипофиза на границе с воронкой гипоталамуса; зрительный нерв и гипоталамус были интактны [23].

M. Hayashi и соавт. опубликовали результаты радиохирургической абляции гипофиза у 8 пациентов с метастатическим поражением костей. К критериям включения пациентов относились:

1) состояние пациента по шкале Карновского более 40 баллов;

2) наличие костных метастазов;

3) чувствительность к терапии морфином.

Максимальная доза составила 160 Гр, нагрузка на зрительные структуры ограничена до 8 Гр. По результатам контрольных осмотров спустя 1—4 мес у всех пациентов отмечалось значительное снижение выраженности болевого синдрома, тяжелые побочные эффекты не наблюдались [24].

Б.В. Кондратьев и соавт. опубликовали данные о серии из 98 пациентов с раком предстательной железы. Всем пациентам проводилась лучевая «гипофизэктомия» узким пучком протонов на синхроциклотроне СЦ-1000 МэВ. Использовался ротационно-конвергентный метод облучения «напролет». Облучение было однократным в поглощенной дозе 80—100 Гр. В результате у 66% пациентов удалось достичь 100% обезболивающего эффекта и полностью купировать болевой синдром, у 27,5% — снизить интенсивность болевого синдрома на 50%. У 3 (3%) больных отмечен регресс очагов поражения в костях, у 8 (8%) — уменьшение очагов гиперфиксации радиофармпрепарата при остеосцинтиграфии, еще у 3 (3%) произошла трансформация остеолитических метастазов в остеосклеротические [25]. Противоопухолевое действие гипофизэктомии у больных с гормонозависимым раком показано и в других работах оте-чественных авторов: Ф.М. Лясса, Г.Д. Монзуль, Т.Г. Ратнер. При этом описаны случаи более чем 18-летнего наблюдения без гормонального дефицита [26].

В 2017 г. D.G. Roberts и N. Pouratian опубликовали результаты систематического обзора эффективности методов радиохирургии в лечении болевых синдромов. Проанализированы результаты 6 исследований радиохирургической таламотомии и гипофизэктомии. Стойкого обезболивающего эффекта удалось добиться у 51% пациентов, которым выполнена радиохирургическая гипофизэктомия, и у 23% после радиохирургической таламотомии. Осложнения наблюдались у 21% пациентов, при этом большую часть составили осложнения, обусловленные гормональным дефицитом, чаще лютеинизирующего и гонадотропного гормонов. Необходимо отметить, что в большинстве случаев гормональный дефицит развивался через некоторое время после операции, в среднем спустя 10 мес, и при применении дозы 180 Гр и более.

Полученные этими авторами общие результаты представлены на рис. 1. В столбцах слева указан вид процедуры (таламо- или гипофизэктомия), по горизонтали — вид болевого синдрома [27].

Рис. 1. Результаты систематического обзора эффективности методов радиохирургии в лечении болевых синдромов.

а — количество (%) пациентов, получивших радиохирургическое лечение болевого синдрома; б — количество (%) пациентов, у которых достигнут контроль болевого синдрома (длительность контроля 1—48 месяцев) [27].

Механизм анальгетического действия гипофиз-эктомии до сих пор мало изучен. Существует три основных гипотезы обезболивающего эффекта [28, 29], согласно которым гипофизэктомия:

1) нарушает проведение болевой импульсации путем воздействия на гипоталамо-гипофизарные связи;

2) стимулирует работу антиноцицептивной системы за счет увеличения высвобождения эндорфинов;

3) приводит к изменениям уровней эстрогена и прогестерона и таким образом влияет на сенсорные пути.

Высказывается предположение, что гипофизэктомия может оказывать морфиноподобный эффект за счет β-эндорфина, предшественник которого — проопиомеланокортин — синтезируется нейронами аденогипофиза и гипоталамуса (аркуатное ядро) и действует аналогично морфину, подавляя сильную боль. В нескольких сообщениях упоминалось о том, что у пациентов после гипофизэктомии уровень β-эндорфина увеличивался как в крови, так и в цереброспинальной жидкости. Вероятно, при этом инициируется выброс избыточного количества пропиомеланокортина в кровь и цереброспинальную жидкость [28]. В ряде работ показана эффективность радиохирургической гипофизэктомии и у пациентов с плохим ответом на опиоидные анальгетики, в то время как другие авторы отмечают чувствительность к терапии морфином в ряду основных предикторов ответа на терапию [26—28].

M. Hayashi и соавт., основываясь на своем клиническом опыте, сделали следующие предположения об эффектах радиохирургической гипофизэктомии:

— причиной гормонального дефицита, возможно, является неправильный подбор дозы облучения, а противоболевой эффект гипофизэктомии связан с процессами нейромодуляции, так как у некоторых пациентов даже при длительном наблюдении не развивался эндокринологический дефицит;

— у пациентов наблюдается быстрое восстановление общего состояния и повышение аппетита, что может косвенно свидетельствовать о стимулирующем эффекте радиохирургической гипофизэктомии на гипоталамус;

— с помощью магнитно-резонансной спектроскопии показан стимулирующий эффект на гипоталамо-гипофизарную систему: наблюдается увеличение NAA/Cr (численного показателя соотношения уровня N-ацетил-L-аспартата к уровням креатина и фосфокреатина) через 24 ч после радиохирургической гипофизэктомии, что потенциально может быть связано с процессами нейронального возбуждения.

Таким образом, авторы считают, что радиохирургическое лечение оказывает стимулирующий, а не деструктивный эффект. При этом в ряде исследований показано влияние гипофизэктомии не только на висцеральную и соматическую боль, но и на нейропатические болевые синдромы, что особенно важно для пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых может наблюдаться смешанный характер боли [28].

В середине 60-х годов прошлого века японскими учеными высказано предположение о существовании гипофизарной ингибиторной системы, которая потенциально играет роль в процессах ноцицепции [30]. Гипофиз может оказывать влияние на боль и косвенно, за счет выброса адренокортикотропного, тиреотропного, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и их воздействия на процессы иммунореактивности, клеточной защиты, воспаления и тканевой регенерации [31].

В последнее время разрабатывается теория о влиянии на болевую перцепцию мощнейшего эндогенного антианальгетика — ноцицептина. Рецепторы ноцицептиновой системы широко представлены в различных структурах нервной системы, прежде всего в амигдале, таламусе и гипофизе [32—35], при этом активация ноцицептиновой системы может оказывать как проанальгетическое, так и антианальгетическое действие.

Клиническое наблюдение

Пациентка Ф., 77 лет, обратилась по поводу фармакорезистентного висцерального онкологического болевого синдрома. Год назад при комплексном обследовании по поводу боли в спине выявлено новообразование поджелудочной железы. При биопсии образования головки поджелудочной железы установлен диагноз умеренно дифференцированной протоковой аденокарциномы, по поводу чего проведены пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция, холецистэктомия и три курса химиотерапии (гемцитабин и капецитабин). Несмотря на проводимое лечение, наблюдалась прогрессия заболевания, появились метастазы в печени и легких, усилился болевой синдром.

При осмотре пациентка отмечала ноющую боль в эпигастральной области с интенсивностью болевого синдрома до 57 мм по цветохроматической ВАШ 100 мм, приступы жгучей боли, ежедневные, с интенсивностью болевого синдрома до 68 мм по ВАШ 100 мм на фоне ежедневного приема наркотических анальгетиков (трамадол до 600 мг/сут в капсулах и морфин 10 мг на ночь). Повышение дозы морфина не приводило к значительному клиническому улучшению, но способствовало развитию выраженных побочных эффектов в виде констипации и тенденции к гипотонии. Болевой синдром значительно ухудшал качество жизни больной, она отказывалась принимать пищу, так как боль усиливалась после еды, и практически не вставала с постели, боясь усиления болевого синдрома.

Радиохирургическое лечение проведено на аппарате Гамма-нож модели Icon (Elekta, Швеция) с использованием стереотаксической рамы. Длительность облучения составила 112,5 мин. Максимальная доза — 150 Гр. При планировании в 50% изодозу (75 Гр) включены 0,174 см³ гипофиза и нижние 2 мм стебля (рис. 2). Для снижения нагрузки на оптические структуры (зрительные нервы, хиазму и тракты) облучение проведено двумя изоцентрами с коллиматорами 8 и 4 мм с блокированием секторов (рис. 3). Суммарный объем оптических структур, получивших дозу свыше 8 Гр, составил 0,088 см³ с максимальной дозой 14,1 Гр. Дозу свыше 12 Гр получила только часть зрительных нервов объемом 0,003 см³ (рис. 4).

Рис. 2. Взаимное расположение структур в области облучения. Прозрачный желтый «шар» — 50% изодоза (75 Гр).

Рис. 3. Параметры изоцентров. X, Y, Z — координаты центра, W — «вес» (относительное время), G — угол наклона головы относительно вертикали. Цветом указаны диаметры использованных секторов (взгляд со стороны ног), B — заблокированные секторы.

Рис. 4. План облучения. Желтая линия — 50% изодоза (75 Гр), зеленые линии снаружи от нее — изодозы 8, 12 Гр, внутри — 140 Гр. Синие линии — 50% изодозы отдельных изоцентров, малиновая линия — гипофиз, зелено-голубая линия — стебель гипофиза, красные линии — структуры оптического анализатора.

На следующий день после проведения процедуры пациентка отметила значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома. Интенсивность постоянной боли по цветохроматической ВАШ 100 мм составила 30 мм, интенсивность при прорывах боли достигала 34 мм по ВАШ. Максимальный эффект отмечен на 5-е сутки после проведения лечения, интенсивность постоянной боли уменьшилась до 12 мм по ВАШ, интенсивность при прорывах боли уменьшилась до 17 мм (рис. 5). Пациентка отказалась от приема трамадола, но отменить морфин полностью не удалось из-за выраженной аддикции и обеспокоенности пациентки насчет возможного возвращения болевого синдрома. Наблюдалось значительное улучшение качества жизни: пациентка начала принимать пишу и активно передвигаться. Рецидива болевого синдрома, развития гормонального дефицита, зрительных нарушений за все время наблюдения не было. Пациентка скончалась от основного заболевания через месяц после лечения.

Рис. 5. Динамика интенсивности болевого синдрома у пациентки Ф. по визуально-аналоговой шкале 100 мм после радиохирургической гипофизэктомии по сравнению с исходным уровнем.

Заключение

Таким образом, по данным литературы и нашего первого опыта можно констатировать, что радио-хирургическая гипофизэктомия с использованием Гамма-ножа является эффективной противоболевой процедурой, которую за счет малой инвазивности можно проводить даже у отягощенных пациентов с минимальным риском развития соматических и неврологических осложнений.

Механизмы, лежащие в основе анальгетического эффекта, изучены недостаточно, обсуждается влияние гипофизэктомии на интенсивность ноцицептивной и нейропатической боли, что особенно важно для пациентов со смешанным характером болевого синдрома.

Показано, что при правильно выстроенных показаниях и дозе облучения в максимуме менее 180 Гр количество осложнений незначительно и нивелируется эффективностью процедуры. Потенциальный гормональный дефицит развивается примерно в 21% случаев в среднем через 10 месяцев после начала терапии, что позволяет применять процедуру у пациентов с ожидаемо низкой продолжительностью жизни.

Для уточнения критериев отбора пациентов, определения показаний и противопоказаний к проведению радиохирургической гипофизэктомии, изучения механизмов противоболевого эффекта, возможности применения при этой процедуре других аппаратов для прецизионного облучения необходимо проведение дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Комментарий

В статье представлен подробный обзор литературных данных, посвященных лечению болевых синдромов с помощью радиохирургического воздействия на гипофиз. Исчезновение или значительное ослабление боли после транскраниальной гипофизэктомии, проводимой для лечения метастатических поражений при гормонозависимых злокачественных новообразованиях, таких как рак предстательной и молочной железы, стало неожиданной и интригующей находкой. Впоследствии транскраниальные вмешательства полностью замещены более щадящими методиками с использованием различных модификаций трансназального подхода, и разрушение аденогипофиза достигалось хирургической резекцией, радиочастотной деструкцией и химической абляцией путем дробного введения этилового спирта. Эти менее инвазивные деструктивные процедуры, сопровождавшиеся значительным ослаблением болевого синдрома и улучшением общего состояния пациентов, использовали как при метастазирующих формах злокачественных опухолей других органов, так и при деафферентационной боли, вызванной поражением зрительного бугра. В настоящее время радиохирургическая абляция гипофиза представляет собой методику, выгодно объединяющую высокую точность лучевого воздействия на гипофиз и нижние отделы его стебля с отсутствием непосредственной хирургической инвазии. Достоинства современной радиохирургической процедуры представлены низкой частотой эндокринных нарушений и отсутствием повреждения зрительных путей, что позволяет использовать предлагаемую методику у пациентов с онкологическими заболеваниями, находящихся в тяжелом или терминальном состоянии. Механизм ослабления боли после гипофизэктомии, в том числе в результате радиохирургической абляции, остается неопределенным, и в статье детально рассматриваются возможные нейрогуморальные аспекты анальгетического эффекта процедуры. Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует эффективность радиохирургической абляции гипофиза с отсутствием эндокринных и зрительных нарушений. Вследствие короткого срока наблюдения оценить регресс имеющихся метастатических очагов невозможно, хотя анальгетический результат процедуры оказался высоким. Значительное снижение приема анальгетиков и изменение поведенческих реакций пациентки указывает на достижение планируемого авторами результата. Следует отметить, что использование различных опросников и визуально-аналоговой шкалы оценки интенсивности болевого синдрома остается весьма субъективным, полностью зависимым от психоэмоционального состояния пациента в момент исследования. Ослабление боли в большинстве онкологических случаев не может быть доказано объективными способами даже при уменьшении размеров и количества метастатических поражений. Настоящая публикация показывает, что при тщательном отборе пациентов, основанном на четких критериях, современная методика радиохирургической абляции гипофиза может занять важное место в лечении фармакорезистентных болевых синдромов у онкологических больных.

Ю.А. Григорян (Москва)