Введение
Интрамедуллярные метастазы (ИММ) в клинической практике встречаются редко, сложны в лечении и приводят к выраженному неврологическому дефициту. По данным литературы, метастазы в спинной мозг составляют 8,5% всех метастазов центральной нервной системы и от 1 до 3% всех интрамедуллярных новообразований [1]. Медиана общей выживаемости (ОВ) — 4 мес с момента постановки диагноза [1, 2]. Учитывая редкость встречаемости ИММ, оптимальные алгоритмы ведения таких пациентов четко не определены. Основными методами лечения являются микрохирургическое удаление, химиотерапия и лучевая терапия; возможно, в будущем в лечении будет применяться иммунотерапия [3]. В литературе имеются ограниченные данные по применению стереотаксического высокодозного облучения (СВО) для лечения ИММ.
Цель исследования — изучить результаты лечения ИММ методом СВО с анализом локального контроля метастазов, неврологического статуса и продолжительности жизни пациентов.
Материал и методы
1. Общая характеристика пациентов
С декабря 2016 г. по декабрь 2022 г. в нейрорадиологическом отделении лучевой терапии Медицинского института им. Сергея Березина пролечены 19 пациентов (12 (63%) женщин и 7 (37%) мужчин, средний возраст 54 года (от 29 до 83 лет)), у которых было выявлено 29 интрамедуллярных метастазов — у 6 пациентов количество ИММ варьировало от 2 до 4. Чаще всего ИММ возникали при раке молочной железы (53%), меланоме (21%), почечно-клеточном раке (16%). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
| Характеристика | Значения |
| Общее число пациентов, n | 19 |
| Общее количество ИММ, n | 29 |
| Пол: мужской, n (%)/женский, n (%) | 7 (37)/12 (63) |
| Средний возраст, годы | 54 (от 29 до 83) |
| Рак молочной железы, n (%) | 10 (53) |
| Злокачественная меланома, n (%) | 4 (21) |
| Почечно-клеточный рак, n (%) | 3 (16) |
| Рак желудка, n (%) | 1 (5) |
| Рак легкого, n (%) | 1 (5) |
| Медиана индекса Карновского, n (%) | 70 (от 50 до 90) |
| Двигательные нарушения, n (%) | 14 (88) |
| Чувствительные нарушения, n (%) | 11 (69) |
| Нарушения функции тазовых органов, n (%) | 9 (56) |
| Боль в спине, n (%) | 5 (31) |
| ИММ шейного отдела, n (%) | 9 (31) |
| ИММ грудного отдела, n (%) | 18 (62) |
| ИММ поясничного отдела, n (%) | 2 (7) |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ИММ — интрамедуллярные метастазы.
До начала СВО хирургическое удаление ИММ или его биопсия не проводились. Клинический диагноз устанавливался на основании известного первичного источника опухоли и данных магнитно-резонансной томограммы с контрастным усилением.
У всех пациентов, кроме 2, на момент лечения ИММ были обнаружены метастазы в головной мозг, и у всех, кроме 1, — экстракраниальные метастазы. Средний интервал от постановки первичного онкологического диагноза до выявления ИММ составил 40,4 мес (от 5,3 до 97,3 мес). До СВО 1 пациенту было проведено краниоспинальное облучение с локальным повышением дозы на очаги в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, 2 — выполнялась лучевая терапия, охватывающая уровень спинного мозга на один позвонок выше и ниже метастатического поражения. Для остальных пациентов СВО было первичным методом лечения ИММ.
2. Предлучевая подготовка и дозиметрическое планирование
Большая часть пациентов (85%) получили лечение на аппарате CyberKnife, 3 (15%) — на аппарате TrueBeam STx. Стереотаксическое облучение ИММ происходило в положении лежа на спине с применением индивидуальных средств иммобилизации. Перед лечением выполнялись топометрическая компьютерная томография (КТ) и тонкосрезовая магнитно-резонансная томография (МРТ) в режимах T1- и T2-взвешенных последовательностей без контрастного усиления и с ним. Полученные данные импортировались в планирующую станцию MultiPlan для CyberKnife G4 и Eclipse для TrueBeam STx, где выполнялось совмещение (Image Fusion) КТ и МРТ, оконтуривание опухоли и критических структур, дозиметрическое планирование с учетом размеров метастатических очагов и их локализации по отношению к критическим структурам.
Радиохирургическое лечение (РХЛ) было проведено 7 пациентам с 12 ИММ. Предписанная доза облучения составила от 14 до 18 Гр, предписанная изодоза — от 70 до 81%. В режиме гипофракционирования 7 пациентам с 8 ИММ было проведено 3-фракционное лечение, предписанная доза облучения составила от 18 до 24 Гр по изодозе от 75 до 90% (доза за фракцию — 6, 6,5 и 8 Гр). Девять пациентов с 8 ИММ были пролечены за 5 фракций, предписанная доза облучения составила от 24 до 25 Гр по изодозе от 79 до 91% (доза за фракцию — 4,8 и 5 Гр). Один пациент с 1 ИММ получил 35 Гр за 10 фракций по изодозе 84%. Параметры лечения представлены в табл. 2. В качестве сопроводительной терапии использовались невысокие дозы системных глюкокортикоидных препаратов.
Таблица 2. Параметры стереотаксического высокодозного облучения
| Режим лечения | ||||||
| радиохирургическое лечение 12 ИММ | гипофракционирование 17 ИММ | |||||
| параметр | среднее значение | медиана | диапазон | среднее значение | медиана | диапазон |
| Количество фракций | 1 | 1 | 1 | 4,4 | 5 | 3—10 |
| Объем, см3 | 0,4 | 0,2 | 0,05—1,4 | 1,5 | 1,3 | 0,31—3,0 |
| Предписанная доза облучения, Гр | 15,7 | 16 | 14—18 | 23,3 | 24 | 18—35 |
| Предписанная изодоза, % | 78,7 | 79,5 | 70—81 | 81,4 | 80,0 | 75—91 |
| Индекс конформности | 1,5 | 1,3 | 3,35—1,04 | 1,3 | 1,2 | 1,02—2,83 |
| Индекс гомогенности | 1,3 | 1,3 | 1,43—1,23 | 1,3 | 1,3 | 1,09—1,49 |
| Покрытие, % | 95 | 98 | 76,36—100 | 97,3 | 98,7 | 84,9—100 |
Наблюдение после лечения
После лечения пациенты находились под динамическим наблюдением. Информация о неврологическом статусе и продолжительности жизни была получена от пациента или его родственников с помощью дистанционных методов связи, а также в ходе очной консультации. МРТ спинного мозга выполнялась с периодичностью 1 раз в 2 мес в течение всего срока наблюдения.
Продолжительность жизни пациентов, локальный контроль и появление новых метастазов в спинной мозг изучались с помощью метода анализа цензурированных данных с использованием функции вероятности Каплана‒Мейера. Статистический анализ проводился в программах Microsoft Excel 2016 и Statistics («StatSoft Inc.», США). Во всех случаях значение p<0,05 принималось как статистически значимое.
Результаты
Из 19 пациентов с 29 ИММ, включенных в исследование, у 7 (37%) человек с 8 ИММ не было данных контрольной МРТ после лечения. Двенадцать (63%) пациентов с 21 ИММ имели возможность контрольной нейровизуализации. Медиана и средний период наблюдения составили 5,3 и 9,8 мес соответственно.
Из доступного наблюдению 21 интрамедуллярного поражения 2 показали продолженный рост, в то время как в отношении 19 ИММ отмечалось уменьшение или стабилизация. Оценка методом Каплана—Мейера показала, что 6-месячный уровень локального контроля составил 91%, 12-месячный — 78% (рис. 1). Продолженный рост ИММ был выявлен через 4 и 11 мес после СВО у 2 пациенток с раком молочной железы на фоне прогрессирования заболевания: в первом случае краевой рецидив был диагностирован в очаге с исходным объемом 2,67 см3, к которому подведена доза 24 Гр по 91% за 5 фракций на линейном ускорителе TrueBeam STx; рецидив через 11 мес зафиксирован в очаге объемом 0,8 см3, который был пролечен дозой 18 Гр, предписанной к 80% изодозе за 3 фракции на CyberKnife («Accuray Inc.», США). Появление новых ИММ отмечено у 4 (33%) из 12 пациентов. Выявление новых метастазов в спинном мозге после первого СВО варьировало от 2,37 до 10,43 мес. В случае обнаружения новых метастазов 3 пациентам рекомендовано повторное СВО. Четвертому пациенту выполнена лучевая терапия на все отделы спинного мозга.
Рис 1. Локальный контроль для интрамедуллярных метастазов после стереотаксического высокодозного облучения (метод Каплана—Мейера).
Здесь и на рис. 2: СЛТ — стереотаксическая лучевая терапия.
Среди доступных для клинической оценки 8 пациентов у 4 (50%) при последнем осмотре наблюдалось клиническое улучшение в виде нарастания мышечной силы, тогда как у 2 (25%) не было выявлено каких-либо существенных изменений. Ухудшение неврологической симптоматики отмечалось у 2 (25%) пациентов в связи с появлением новых метастазов в спинной мозг. Медиана состояния по шкале Карновского после лечения составляла 80 баллов, а по шкале McCormick — 2 балла.
Продолжительность жизни пациентов после лечения составила от 0,5 до 48,4 мес. Медиана ОВ после лечения составила 7,3 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 3,9—10,7), а 6- и 12-месячная ОВ — 58 и 37% (рис. 2). К моменту написания статьи были живы 2 человека, 17 — умерли на фоне прогрессирования основного онкологического заболевания. Избирательное метастатическое поражение центральной нервной системы было только у 1 пациентки с раком молочной железы (ER+, PR+, Her2neu+), продолжительность ее жизни после лечения ИММ составила 19,6 мес.
Рис. 2. Общая выживаемость 19 пациентов с интрамедуллярными метастазами после стереотаксического высокодозного облучения (метод Каплана—Мейера).
Лучевого некроза, кровотечения, миелопатии или других острых или отсроченных осложнений, связанных с лечением, не наблюдалось.
Однофакторный анализ продолжительности жизни пациентов после СВО позволил выявить прогностически значимые факторы, которыми оказались возраст пациента и объем опухоли. Другие доступные для оценки факторы статистически значимо не влияли на выживаемость (табл. 3).
Таблица 3. Однофакторный анализ общей выживаемости
| Фактор | Медиана ОВ (95% ДИ) (мес) | Статистическая значимость p* |
| Возраст, годы | 0,002 | |
| ≤60 (12 пациентов) | 15,3 (2,9—27,7) | |
| >60 (7 пациентов) | 2,4 (1,2—3,7) | |
| Пол | 0,954 | |
| мужской (7 пациентов) | 7,3 (0—16,6) | |
| женский (12 пациентов) | 6,0 (0—14,7) | |
| Шкала Карновского, баллы | 0,737 | |
| >70 (7 пациентов) | 11,5 (0—24,5) | |
| ≤70 (12 пациентов) | 6,0 (2,57—9,5) | |
| Локализация первичной опухоли | 0,178 | |
| рак почки (3 пациента) | 48,4 | |
| рак молочной железы (10 пациентов) | 7,3 | |
| меланома (4 пациента) | 6,0 | |
| рак легкого (1 пациент) | 1,3 | |
| рак желудка (1 пациент) | 0,47 | |
| Наличие метастазов в головном мозге | 0,521 | |
| не выявлены (2 пациента) | 2,7 и 48,4 | |
| выявлены (17 пациентов) | 7,3 (4,2—10,4) | |
| Объем опухоли | 0,016 | |
| <1 см3 (7 пациентов) | 19,6 (3,1—36,1) | |
| ≥1 см3 (12 пациентов) | 4,3 (0,9—7,7) |
Примечание. * — логарифмический ранговый тест (log-rank test). ДИ — доверительный интервал.
Клинический случай
Женщина 42 лет поступила с диагнозом «инвазивный протоковый рак правой молочной железы IIB стадии pT2N1M0, РЭ 8 баллов, РП 0 баллов, Her2/neu 3+, Ki67 30%». Комплексное лечение в течение 5 лет. В плановом порядке выполнена позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ, всего тела с 18-ФДГ, по данным которой выявлены метаболические активные очаги в головном мозге и интрамедуллярный очаг вторичного генеза на уровне ThI позвонка. Магнитно-резонансная томограмма с контрастным усилением подтвердила метастазы в головной и спинной мозг (рис. 3). На момент первичной консультации при неврологическом осмотре выявлена гипалгезия с уровня ThIX—ThX справа. Спустя 6 дней отмечалась отрицательная динамика в виде появления пареза в ногах до 3 баллов и нарушения функции тазовых органов. Учитывая, что метастазы в головной мозг были на тот момент клинически незначимы, первым этапом проведено СВО ИММ на уровне ThI позвонка объемом 0,95 см3 в режиме гипофракционирования на аппарате CyberKnife. Предписанная доза составила 25 Гр за 5 фракций, предписанная по 79% изодозе (рис. 4—6). Затем пациентке проведено РХЛ интракраниальных метастазов на аппарате Gamma Knife («Elekta», США). Через 2 нед после лечения наблюдалось улучшение силы в ногах до 4 баллов. Контрольная МРТ выполнена через 3, 7 и 11 мес соответственно, наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения очага (рис. 7). Отмечалось нарастание мышечной силы до 5 баллов с восстановлением функции тазовых органов.
Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма на момент лечения на CyberKnife — визуализируется очаг на уровне ThI позвонка.
а — Т1-взвешенное изображение с контрастным усилением; б — T2-взвешенное изображение.
Рис. 4. Дозовое распределение при облучении метастаза на уровне ThI позвонка, магнитно-резонансная томограмма с контрастным усилением.
а — аксиальная проекция, Т1-взвешенное изображение; б — коронарная проекция, Т1-взвешенное изображение; в — сагиттальная проекция, Т1-взвешенное изображение.
Рис. 5. Гистограмма «доза—объем».
1 — кривая покрытия предписанной изодозой и дозового распределения внутри опухоли; 2 — кривая нагрузки на спинной мозг.
Рис. 6. Направления пучков ионизирующего излучения CyberKnife при облучении метастаза в спинном мозге.
Рис. 7. Магнитно-резонансные томограммы через 11 мес — очаг не определяется, структура спинного мозга не изменена.
а — Т1-взвешенное изображение с контрастным усилением; б — T2-взвешенное изображение.
Обсуждение
ИММ являются редким осложнением онкологического заболевания. Наиболее частая локализация ИММ — грудной отдел спинного мозга, затем следуют шейный, поясничный отделы и конский хвост [2]. Наиболее распространенными первичными опухолями при ИММ считаются рак легкого, молочной железы, но встречаются и более редкие варианты, такие как почечно-клеточный рак, рак желудочно-кишечного тракта, меланома и лимфома [1, 2]. Клинические симптомы соответствуют поражению серого и белого вещества спинного мозга. Время от обнаружения первичной опухоли до выявления ИММ составляет в среднем 12 мес [2].
В настоящее время оптимального алгоритма ведения пациентов с ИММ не существует. Основной задачей лечения является предотвращение ухудшения неврологического статуса или стабилизация состояния.
Нейрохирургическое вмешательство проводят с целью гистологической верификации, осуществления декомпрессии спинного мозга и сохранения неврологического статуса. В нескольких исследованиях рассматривалась ранняя хирургическая резекция для быстро ухудшающихся пациентов, которые все еще сохраняли удовлетворительный неврологический статус [4, 5]. Так, по данным обзора M. Kalayci и соавт., суммирующего результаты лечения 95 пациентов с ИММ, наиболее высокая продолжительность жизни (9,4 мес) достигнута после хирургического удаления, в то время как у пациентов с консервативным лечением она составила в среднем 5 мес. Улучшение функционального статуса было достигнуто в 66% случаев после операции и в 50% — после консервативного лечения [4]. В исследовании P. Dam-Hieu и соавт. из 19 пациентов 13 подверглись микрохирургической резекции ИММ. Медиана выживаемости у них составила 7,4 мес. После оперативного вмешательства в течение 1 нед улучшение неврологической функции составило 53% [5]. Основная проблема хирургического лечения — выбор между радикальностью удаления ИММ и риском повреждения спинного мозга с развитием тяжелых неврологических осложнений [6]. В исследовании S. Payer и соавт. отмечено, что максимальное удаление ИММ должно быть главной целью хирургического вмешательства, в то время как ранняя декомпрессия может привести к сохранению или даже улучшению неврологической функции. Так, после проведения хирургического лечения общая выживаемость составила 11,6 мес, а стабилизация неврологического статуса достигнута в 58% случаев [7].
Таким образом, по мнению большинства авторов, хирургическое лечение ИММ можно рассматривать в качестве возможного метода лечения при одиночном ИММ с ограниченным объемом при быстро прогрессирующем ухудшении неврологической функции и удовлетворительном общем состоянии [8, 9].
Пациенты, которые не подходят для хирургического вмешательства, нуждаются в альтернативных вариантах лечения.
Одним из первых среди них была паллиативная лучевая терапия. В исследовании H. Hashii и соавт. проводилось паллиативное облучение ИММ, охватывающее спинномозговой канал при уровне на один позвонок выше и ниже метастатического поражения. Доза облучения варьировала от 20 до 40 Гр за 5—20 фракций. У 56% пациентов наблюдалось улучшение неврологической функции или купирование болевого синдрома. Медиана ОВ составила 4 мес [10]. Авторы отмечают, что недостатком данного вида лечения является длительное время, которое требуется для лечения пациента, имеющего выраженный неврологический дефицит.
На сегодняшний день облучение в режимах радиохирургии и гипофракционирования все чаще используется при лечении метастатического поражения головного и спинного мозга. Стереотаксическое лучевое воздействие является неинвазивным, краткосрочным по времени и позволяет во многих случаях добиться локального контроля и улучшения неврологической симптоматики. Однако данные о применении стереотаксической лучевой терапии ИММ весьма ограниченны. До настоящего времени о результатах этой методики сообщалось только в нескольких российских и зарубежных исследованиях [10—15]. Согласно базе PubMed, имеется 4 публикации о результатах лечения ИММ с помощью стереотаксической лучевой терапии в группах от 5 до 33 пациентов [11—14].
Эти исследования объединили результаты лечения 53 пациентов с 68 ИММ. Наиболее распространенными гистологическими вариантами основного заболевания были рак молочной железы (n=23), рак легкого (n=9) и меланома (n=5). Из 68 ИММ 28 (41%) располагались в шейном отделе, 27 (40%) — в грудном, 13 (19%) — в поясничном. Средний объем опухоли варьировал от 0,48 до 3,4 см3. Большинство поражений (91%) лечили с помощью CyberKnife, 6 (9%) ИММ — с помощью линейного ускорителя. Суммарные дозы облучения колебались от 6 до 36 Гр, количество фракций — от 1 до 6 (табл. 4).
Таблица 4. Обзор результатов исследований интрамедуллярных метастаз, в которых пациенты получали стереотаксическое высокодозное облучение
| Статья | Год | Пациенты (n) | ИММ (n) | Аппарат | Фракция: Me (интервал) | Предписанная доза: Me (интервал) (Гр) | Медиана наблюдения (мес) | Рецидив/ИММ с радиологическим контролем (n) | Локальный контроль* (%) | Медиана общей выживаемости |
| F. Ehret и соавт. | 2021 | 33 | 46 | СК | 1 (1—3) | 16 (6—24) | 8,5 | 9/42 | 79 | 11,7 |
| A. Veeravagu и соавт. | 2012 | 9 | 11 | СК | 3 (1—5) | 21 (14—27) | Н/д | 0/11 | 100 | 4,1 |
| D. Shin и соавт. | 2009 | 9 | 11 | Линейный ускоритель | 1 | 14 (10—16) | 10 | 1/9 | 89 | 8 |
| M. Tonneau и соавт. | 2021 | 5 | 5 | СК | 6 (5—6) | 30 (25—36) | 23 | 0/5 | 100 | от 5,9 до 72 мес ОВ не достигнута |
| Наше исследование | 2024 | 19 | 29 | СК/ТВ | 3 (1—10) | 18 (14—35) | 5,3 | 2/21 | 91 | 7,3 |
Примечание. ИММ — интрамедуллярный метастаз; CK — CyberKnife; TB—TrueBeam; НД — нет данных; Me — медиана. * — количество рецидивов/количество ИММ с радиологическим контролем.
Наиболее крупное исследование было проведено в Германии [11]. Это ретроспективное многоцентровое исследование объединило данные о СВО ИММ на CyberKnife у 33 пациентов. Преимущественно проводилось РХЛ (89%) с дозой облучения от 6 до 24 Гр (медиана 16 Гр), предписанной по изодозе от 60 до 80% (медиана 70%). ИММ у 1 пациента был пролечен дозой в 6 Гр в связи с неоднократным проведением лучевой терапии в пораженной области и предстоящим паллиативным лечением. Трем пациентам с 3 ИММ было проведено 3-фракционное лечение предписанной дозой от 15 до 21 Гр. Локальный контроль составил 79% при медиане наблюдения 8,5 мес. Неврологический статус улучшился или стабилизировался у 57% пациентов. Медиана ОВ составила 11,7 мес, что намного выше, чем при паллиативном лечении.
Исходы лечения были благоприятными в большинстве исследований, с улучшением или стабилизацией симптомов [11—14, 16]. Отсутствие роста опухоли или ее уменьшение в размере отмечалось также в большинстве сообщений [11—14].
По результатам настоящего исследования, локальный контроль на сроке наблюдения в 6 мес составил 91% при медиане продолжительности жизни 7,3 мес, что согласуется с другими опубликованными данными [10, 12]. Лучевого некроза, кровотечения, миелопатии или других острых или отсроченных осложнений, связанных с лечением, не наблюдалось, что характерно для всех наблюдений, ассоциированных с применением высокоточного обучения [11—15].
Кроме того, стоит отметить, что в настоящем исследовании продолжительность жизни статистически значимо различалась среди пациентов в зависимости от возраста и объема ИММ. Так, медиана ОВ у больных до 60 лет составила 15,3 мес, а в более старшей группе — 2,4 мес. При объеме опухоли <1 см3 медиана ОВ составила 19,6 мес, при объеме >1 см — 4,3 мес. Таким образом, высокодозное стереотаксическое облучение наиболее целесообразно у более молодых пациентов с небольшими ИММ.
Заключение
Лечение метастазов в спинной мозг является одной из самых сложных проблем в онкологической и нейрохирургической практике. Высокодозное стереотаксическое облучение представляется перспективным подходом к лечению данной группы больных. Применение этой методики должно быть основано на детальной тонкосрезовой топометрической визуализации патологического очага и структур спинного мозга, использовании оборудования, которое позволяет выполнять облучение со стереотаксической точностью малыми полями, обеспечивает контроль доставки дозы и высокий градиент спада дозы за пределами мишени, что позволяет добиться высокой эффективности лечения и избежать осложнений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Гончаров Я.Э., Иванов П.И.
Сбор и обработка материала — Гончаров Я.Э.
Статистический анализ данных — Зубаткина И.С.
Написание текста — Гончаров Я.Э., Зубаткина И.С.
Редактирование — Зубаткина И.С., Иванов П.И.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.