Возможности реализации адаптивных эффектов стресса после черепно-мозговой травмы

Проблема эндокринной патологии после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) находится в фокусе постоянного внимания врачей различных специальностей, имеющих дело с повреждением головного мозга [1-11]. Травмой, в частности, определяется расстройство синтеза гормонов переднего гипофиза, как следствие, возникает и гипофункция соответствующих периферических эндокринных желез [4-11]. Большинство авторов обсуждают при этом вероятность повреждения тех или иных эндокринных осей, метаболические проявления различных вариантов гипопитуитаризма, перспективы восстановления нарушенных функций, эффективность заместительной терапии [4-13].

В то же время любая значительная травма стимулирует комплекс нейроэндокринно-метаболических реакций, характерных для экстремальных состояний различного генеза и подчиняющихся общим законам стресса [14-28]. Афферентные импульсы, возникающие в связи с повреждением тканей, активируют комплекс гипоталамо-гипофизарных структур, осуществляющих интеграцию метаболических эффектов стресса [14-16, 19, 27]. Этот интегральный неспецифический ответ на повреждение затрагивает, как правило, все гипофизарные механизмы и в острой стадии практически всегда носит приспособительный характер [14-16, 19, 26, 27].

Основными эффекторами стресса принято считать симпато-адреналовую и гипофизарно-надпочечниковую системы. Именно с ними связаны основные физиологические реакции, обеспечивающие немедленную адаптацию: увеличение минутного объема сердца и частоты сердечных сокращений, системного артериального давления, расслабление гладких мышц бронхов и активизация внешнего дыхания, ускорение проведения нервных импульсов, повышение тонуса неспецифической активности центральной нервной ситемы [14, 15, 19, 28].

Однако адаптивный ответ не сводится лишь к активации жизненно важных функций. Стрессовая реакция не только стимулирует, но и обеспечивает возможность более напряженной деятельности основных систем жизнеобеспечения. Так, стрессовая реакция обязательно включает повышение биологической доступности субстратов энергетического метаболизма - глюкозы, жирных кислот, аминокислот, кетонов, а также и оптимизацию тканевого метаболизма. Такой эффект достигается, с одной стороны, мобилизацией энергоресурсов, с другой - ограничением их утилизации на периферии, в органах, не связанных с обеспечением жизненно важных функций (см. рисунок). Таким образом, нервная ткань, сердечно-сосудистая и иммунная системы, клетки крови получают метаболические субстраты в большем количестве [5, 14, 15, 20, 23, 29].

Мобилизация энергоресурсов в первую очередь реализуется в стрессорной гипергликемии, которая является результатом сочетанного действия нескольких так называемых контринсулярных гормонов. Концентрация глюкозы в крови начинает увеличиваться в первые же часы после начала острого стресса под влиянием катехоламинов и глюкагона, стимулирующих гликогенолиз в печени и мышцах [14, 16, 19, 27]. Глюкагон при этом выделяется несколько позже, чем катехоламины, дублируя и подкрепляя эффект последних. Однако запасы гликогена в стрессовых ситуациях истощаются достаточно быстро - в течение нескольких часов [30]. На этом этапе гипергликемия должна поддерживаться за счет дополнительного синтеза глюкозы; ферменты глюконеогенеза в печени стимулируют глюкагон и глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды обеспечивают и контринсулярный эффект, как и гормон роста, секреция которого также увеличивается. Синтез инсулина снижается. Цитокины (фактор некроза опухоли-α, интерлейкины), синтез которых интенсифицируется в ответ на повреждение и за счет специфических стрессорных механизмов, поддерживают инсулинорезистентность тканей и усиливают синтез контринсулярных гормонов [16, 19, 26, 27, 29, 31].

Параллельно происходит мобилизация липидов. Активация липаз жировой ткани, скелетных мышц и сердца происходит под влиянием катехоламинов, глюкагона, кортизола, гормона роста и, возможно, цитокинов [16, 19, 20, 29, 31]. При этом, как и для глюкозы крови, катехоламины и глюкагон обеспечивают быстрый и кратковременный эффект, а кортизол и соматотропный гормон (СТГ) - более длительный. В результате увеличивается сывороточная концентрация продуктов гидролиза триглицеридов - свободных жирных кислот и глицерола [11, 16, 29, 30].

В качестве субстратов энергетического метаболизма могут выступать и аминокислоты, образующиеся в результате катаболизма белков скелетных мышц и рыхлой соединительной ткани под влиянием кортизола [19, 27].

Таким образом, в мобилизации энергоресурсов ведущая роль принадлежит гормону роста и кортизолу (см. рисунок).

Ограничение метаболических процессов на периферии достигается ограничением синтеза гонадотропных гормонов (лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего) и тиреотропного гормона (ТТГ), что сопровождается снижением активности соответствующих эндокринных желез и органов-мишеней [20, 23, 27]. С этими эффектами согласуются и особенности функционирования соматотропной оси при стрессе. Так, в обычных условиях высвобождение глюкозы и жирных кислот под влиянием СТГ сопровождается активацией синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Поэтому доступные субстраты «подхватываются» анаболическими процессами, индуктором которых служит ИФР-1. При стрессе синтез ИФР-1, напротив, угнетен (предположительно, благодаря провоспалительным цитокинам) [20, 22, 23]. Как видим, глюкоза крови преимущественно направляется к инсулинонезависимым тканям: в первую очередь - к нейронам и клеткам крови; жирные кислоты служат метаболическим субстратом для миокарда, почек и печени, а также важным субстратом глюконеогенеза [15, 16, 22, 27].

Аминокислоты - продукты белкового катаболизма могут, с одной стороны, включаться в глюконеогенез или метаболизироваться до жирных кислот, с другой - служить субстратами синтеза острофазных белков в печени [14, 19, 26]. Особенности функционирования соматотропной оси при стрессе преимущественно также сводятся к направлению энергоресурсов на обеспечение жизненно важных функций.

Таким образом, комплексной реакцией со стороны всех эндокринных систем, берущих начало в клетках переднего гипофиза (а не только гипофизарно-надпочечниковой оси), достигается многогранный и гармоничный адаптивный эффект оптимизации энергетического метаболизма в острой стадии стресса.

При гипопитуитаризме, даже частичном, такая гармония не может не нарушаться.

ЧМТ является одной из ведущих причин гипопитуитаризма [5-9, 11]. Повреждение различных ядер переднего гипофиза происходит при травме в 25-50% случаев (данные очень различаются в зависимости от способов оценки гормонального дефицита, в этом вопросе нет полного единства). Поражение гипофиза, как полагают, полиэтиологично, и помимо прямой травмы может включать геморрагические или ишемические механизмы, элементы воспаления и аутоиммунные процессы; велика роль и наследственной предрасположенности. Корреляции между тяжестью ЧМТ и вероятностью развития гипопитуитаризма установить не удается [4, 5, 7-11].

Так или иначе, поражение различных ядер переднего гипофиза сопровождается расстройством секреции соответствующих гормонов на периферии; по такому пути развивается дефицит в системах одной или нескольких, реже - всех одновременно эндокринных осей [4-11]. Как следствие, адаптивные реакции острой фазы стресса не могут реализоваться в полной мере. Логично предположить, что в первую очередь процессы оптимизации энергетического метаболизма должны страдать при расстройстве синтеза гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси и СТГ. Согласно данным литературы, травматическое повреждение в этих системах происходит достаточно часто - до 1/3 всех случаев острых расстройств (данные очень различны в зависимости от способа оценки недостаточности той или иной системы) [5, 6]. Синтез кортизола может поддерживаться и в отсутствие адренокортикотропного гормона за счет прямого влияния катехоламинов и цитокинов на клетки пучковой зоны коры надпочечников [34, 35], однако неизвестно, способен ли этот альтернативный путь регуляции синтеза кортизола обеспечить адекватную адаптацию. В результате дефицит энергоресурсов может развиться сразу вслед за угасанием эффектов гормонов «короткого действия». Не исключено, что это состояние можно уподобить «синдрому истощения», более характерному для хронического течения стресса [20, 22, 23].

Сложнее интерпретировать состояние эндокринных систем, в которых уровень гормонов при стрессе и травматическом гипопитуитаризме претерпевает однонаправленные изменения. Таковы снижение секреции гормонов щитовидной железы и половой сферы, а также повышение секреции пролактина [4-6, 32]. На первый взгляд, может показаться, что гипопитуитаризм не противоречит, а лишь усугубляет эффекты стресса.

Возможно, это предположение справедливо для гормонов тиреоидной оси. Действительно, угнетение функции щитовидной железы на ранних стадиях стрессовой реакции трудноотличимо от расстройства синтеза ТТГ в результате ЧМТ [5, 6, 21]. Однако в системе половых стероидов между названными состояниями прослеживаются вполне определенные различия. Так, в общем случае гипогонадизм критических состояний развивается в результате снижения частоты пиков секреции ЛГ. В то же время травматическое повреждение сопровождается снижением амплитуды, но не частоты пиков [5]. При травматическом повреждении тканей цитокины оказывают эффект, угнетающий синтез тестостерона непосредственно в клетках Лейдига, минуя гипофизарные механизмы [5].

Вместе с тем известна способность эстрадиола ограничивать повреждение ткани мозга. Тот же эффект может оказывать и тестостерон после конверсии в эстрадиол [5]. Эстрогены также способны блокировать секрецию медиаторов воспаления, таких как оксид азота, простагландин Е2, матриксная металлопротеиназа-9, а также рецепторов к С3-компоненту комплемента. Андрогены оказывают системное анаболическое действие. Таким образом, складывается впечатление, что при ЧМТ, не осложненной гипопитуитаризмом, половые стероиды могли бы выступить в роли нейропротекторов. Не исключено, что подавление гонадотропной оси при поражении гипофиза снижает репаративные и компенсаторные ресурсы других отделов поврежденного мозга.

Таким образом, явления посттравматического гипопитуитаризма предположительно могут существенно ограничивать реализацию адаптивных эффектов стресса. Наиболее вероятно, что при этом будут страдать процессы:

- мобилизации субстратов энергетического метаболизма и перераспределения их в организме; при этом жизненно важные органы, и в первую очередь поврежденная ткань мозга, скорее всего, не будет обеспечиваться энергоресурсами в той мере, в которой это необходимо для полноценного восстановления;

- реализации нейропротекторных эффектов стероидов.

С этой точки зрения, нейроэндокринная патология при ЧМТ в научно-медицинской литературе не рассматривается. Нам представляется важным привлечь внимание практикующих врачей к несостоятельности перечисленных механизмов адаптации. Углубленное исследование этих процессов с последующим применением его результатов в клинической практике, возможно, могло бы способствовать как снижению частоты осложнений общего характера, так и более эффективному восстановлению деятельности головного мозга после ЧМТ.

Конфликт интересов отсутствует.