Клинико-морфологические факторы прогноза при метастазах рака легкого в головной мозг

Авторы:

Ротин Д.Л.,

Оксана Владимировна Паклина,

Григорий Львович Кобяков,

Шишкина Л.В.,

Кравченко Э.В.,

Степанян М.А.

Журнал: Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2013;77(1):24-29.

Прочитано: 6275 раз

Скачать PDF Скачать PDF (EN)

Резюме

Метастазы в головной мозг (МГМ) - самая частая внутримозговая опухоль, чрезвычайно гетерогенная в морфологическом отношении. Несмотря на это, работы, описывающие МГМ, до недавнего времени рассматривали их вне связи с гистогенезом первичного очага. Рак легкого - злокачественная опухоль, наиболее часто являющаяся источником МГМ. В свою очередь МГМ рака легкого также гетерогенная в прогностическом и морфологическом отношении группа. Цель настоящей работы - изучить клинические и морфологические факторы прогноза на материале, полученном от 126 пациентов, оперированных в НИИ нейрохирургии за период 2004-2010 гг. по поводу МГМ рака легкого. При статистическом анализе оказалось, что пол, возраст, количество и локализация МГМ, операция на первичной опухоли, гистологическое строение МГМ и т.д. не были значимыми в прогностическом отношении. Достоверными факторами более благоприятного прогноза явились: отсутствие экстракраниальных метастазов и индекс Карновского до операции "выше 70".

Ключевые слова

рак легкого
метастазы в головной мозг
прогноз

Дата публикации: 30.04.2020

Метастазы в головной мозг (МГМ) превышают по частоте злокачественные глиомы в 5—10 раз [8]. В настоящее время проблема МГМ изучена недостаточно, несмотря на ее актуальность для ряда медицинских дисциплин: нейрохирургии, онкологии, патологической анатомии и др. Традиционно вопросы диагностики, лечения и прогноза МГМ рассматриваются вне зависимости от гистогенеза и локализации первичной опухоли [9, 11]. Недавно в литературе [2, 5] появились немногочисленные работы, в которых МГМ изучают в неотъемлемой связи с гистогенезом и локализацией первичного очага.

Рак легкого (РЛ) прочно занимает первое место по частоте среди новообразований, метастазирующих в головной мозг [8, 12]. Распространенность МГМ РЛ объясняется кровоснабжением, анатомической близостью органа к головному мозгу и другими особенностями метастазирования РЛ в ЦНС [8, 12]. В свою очередь, высокий уровень заболеваемости РЛ в странах Западной Европы и Северной Америки, а также в нашей стране является причиной высокой частоты встречаемости метастазов РЛ в головной мозг.

В настоящее время известно, что РЛ — гетерогенная группа новообразований, различающихся по гистогенезу, биологическому поведению, иммуногистохимическим маркерам и прогнозу, что требует дифференцированных подходов при лечении пациентов [6]. Высокая социальная значимость РЛ определяет большое количество клинических исследований показателей эффективности различных протоколов лечения [1, 3]. Несмотря на то, что фенотип первичной опухоли и метастазов (в том числе МГМ) в отношении основных иммуногистохимических маркеров практически не различается [4, 5, 7, 10, 13], в настоящее время исследования, посвященные биологическому поведению МГМ РЛ, малосистематизированы и прогностические факторы достоверно не установлены.

Цель настоящей работы — изучение прогностического значения клинико-морфологических показателей при метастазах РЛ в головной мозг.

Материал и методы

Нейрохирургическое или комбинированное лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН по поводу МГМ за 7 лет (с 01.01.04 по 31.12.10) проведено 786 пациентам. Из них у 126 больных в качестве первичной опухоли был диагностирован РЛ. В исследование не включены случаи со спинальными метастазами и МГМ без выявленного первичного очага на момент выписки из стационара.

Проведено изучение значения следующих клинических показателей: пол, возраст больных, курение в анамнезе, индекс Карновского (ИК) при поступлении в стационар, первичная локализация опухоли и ее гистологический тип, локализация и количество МГМ, наличие экстракраниальных метастазов, количество нейрохирургических операций, проводимое ранее лечение по поводу основного заболевания и МГМ.

Для выяснения отдаленных результатов лечения выполнено анкетирование пациентов. С целью уточнения гистологического типа МГМ после нейрохирургических вмешательств архивные микропрепараты, окрашенные гематоксилином и эозином по стандартной методике, независимо исследовались двумя патологоанатомами.

В случаях неоднозначной трактовки заключений для дифференциальной диагностики и установления фенотипа опухоли проводилось иммуногистохимическое исследование с использованием панели антител: цитокератины 5/6 и 18, тиреоидный транскрипционный фактор-1 (TTF-1) и синаптофизин (DAKO), напсин А и р63 (Cell Marque) (см. таблицу).

Использовалась система визуализации En Vision Flex (DAKO). Для анализа выживаемости применен метод Каплана—Мейера. Достоверность различий между кривыми выживаемости подтверждалась с помощью лог-рангового теста с использованием пакета программ Statistica для Microsoft Windows, версия 8.0. За уровень статистической значимости принимался р<0,05.

Результаты

Среди 126 пациентов, оперированных по поводу верифицированных МГМ РЛ, преобладали мужчины (98 мужчин, 28 женщин), средний возраст 56 лет (28—79 лет). Одно оперативное вмешательство выполнено 106 (84,1%) больным, два — 18 (14,3%), три — 2 (1,6%). Злоупотребляли курением 80 (63,5%) пациентов. Общее состояние больных на момент поступления в стационар оценивалось с помощью ИК. Показатель варьировал от 30 до 100, в 67,5% случаев он составил 70 и выше.

Первичная опухоль была локализована в левом легком у 45 (35,7%) больных, в правом — у 71 (56,3%). В 4 случаях имело место билатеральное поражение, а у 6 пациентов данные о стороне первичного поражения отсутствовали. Результаты исследований пораженной доли имелись только в 61 случае. Несколько чаще поражалась верхняя доля (35 больных). Нижняя доля была локализацией РЛ у 23 пациентов. В 1 случае РЛ изолированно поражал среднюю долю правого легкого, в 2 наблюдениях имело место билатеральное поражение.

Хирургическое вмешательство на первичном очаге было выполнено 53 (42,1%) больным. У 50 пациентов имелись данные о проведенной химиотерапии и/или лучевой терапии по поводу первичной опухоли.

Клинически значимые экстракраниальные метастазы верифицированы у 44 (35%) больных. У 79 (63%) пациентов МГМ локализовались только над наметом мозжечка. Одиночные МГМ имели место у 76 (60,3%) больных. Два МГМ отмечено у 19 (15,1%) больных. Множественные МГМ (3 и более) диагностированы у 31 (24,6%) больного.

Лучевая терапия в послеоперационном периоде проводилась 46 (36,5%) больным. Повторные (рецидивные) МГМ с последующим их нейрохирургическим лечением зарегистрированы у 40 (31,7%) пациентов.

Верифицированные гистологические типы опухоли: аденокарцинома (АДК) с частотой 58,7% (74 больных) (рис. 1),

Рисунок 1. Иммуногистохимическая экспрессия TTF-1 в ядрах клеток метастаза АДК легкого в головном мозге. х200.

мелкоклеточный рак (МКР) — 23,8% (30), плоскоклеточный рак (ПКР) — 17,5% (22) (рис. 2).

Рисунок 2. Иммуногистохимическая экспрессия цитокератина 5/6 в цитоплазме клеток метастаза ПКР в головном мозге. х200.

Отмечено преобладание пациентов мужского пола при МГМ всех гистологических типов. В случаях ПКР соотношение было 10:1, при МКР — 6:1, при АДК — 2:1.

Курением злоупотребляли все пациенты с ПКР, 20 больных с МКР и 37 — с АДК. При МГМ РЛ установлена прямая взаимосвязь пола, возраста и курения — мужчины и лица старшего возраста чаще злоупотребляли курением.

Стойкая обратная корреляция выявлена между возрастом пациентов (до и после 50 лет) и ИК (до 70 и выше 70) (r=–0,25 при р<0,05). ИК ≥70 коррелировал с наличием в анамнезе другого нехирургического лечения по поводу основного заболевания. Также ИК ≥70 коррелировал с гистологическим типом — мелкоклеточный или немелкоклеточный РЛ.

Для статистической обработки больные были разделены на две группы двумя способами:

1) пациенты с ИК ≤70 (89 больных, 70,6%) и ИК >70 (37 больных, 29,4%);

2) пациенты с ИК <70 (41 больной, 32,5%) и ИК ≥70 (85 больных, 67,5%).

Первичное поражение правого легкого преобладало в обеих группах больных немелкоклеточным РЛ, а при МКР соотношение было почти равным (13 — левое и 12 — правое легкое). Билатеральное поражение легких отмечалось у 2 пациентов с МГМ МКР и у 3 — с АДК.

Согласно современным онкологическим стандартам лечения, 24 больным с МГМ МКР операция на первичном очаге не проводилась. В группе с ПКР предварительные операции на легком были выполнены большинству пациентов с МГМ — 12 (54,5%) больным. При АДК оперированы 37 (50,0%) больных. Двум пациентам (с ПКР и АДК) операции на легком проводились после нейрохирургического вмешательства.

Наличие выявленных клинически значимых экстракраниальных метастазов на момент нейрохирургической операции зарегистрировано у 10 (33,3%) больных МКР, у 9 (40,9%) — ПКР и у 24 (32,4%) — АДК.

Изолированное супратенториальное поражение было частым и примерно равным в процентном отношении при всех гистологических типах: АДК — 70,0% (51 больной), ПКР — 77,2% (17), МКР — 63,3% (19).

Изолированное инфратенториальное поражение встречалось нечасто — при АДК в 7 (9%) случаях, при ПКР — в 5 (21%). Сочетанное поражение чаще имело место при МКР — 9 (30%) случаев, что согласуется с количеством МГМ — множественные МГМ (3 и более) диагностированы у 13 (43,3%) больных МКР. Напротив, одиночные поражения преобладали при «немелкоклеточных» формах: ПКР — 68,2% (15 больных), АДК — 60,8% (45). Солитарные МГМ при МКР имели место в 14 (46,7%) случаях.

Наибольшее количество нейрохирургических операций было проведено при МГМ АДК: 61 (57,5%) больной среди пациентов, оперированных 1 раз; 10 (55,6%) больных среди пациентов с двумя операциями; 2 больных, которым нейрохирургическая операция была выполнена трижды.

Общая выживаемость достоверно выше в группе пациентов, не имевших экстракраниальные метастазы, по сравнению с группой больных, у которых были диагностированы данные поражения (p=0,00391) (рис. 3).

Рисунок 3. Общая выживаемость пациентов с МГМ РЛ в группах с наличием (1) и отсутствием (2) экстракраниальных метастазов.

Также достоверно выше была общая выживаемость в группе пациентов с повторными нейрохирургическими операциями по поводу МГМ по сравнению с больными, которым была проведена одна операция (p=0,03123) (рис. 4).

Рисунок 4. Общая выживаемость пациентов с МГМ РЛ в группах с наличием (1) признаков рецидива с нейрохирургическим лечением и без рецидивов МГМ (2).

Выживаемость пациентов с МГМ РЛ при значении ИК >70 была достоверно выше, чем при ИК ≤70 (p=0,008) (рис. 5).

Рисунок 5. Сравнение общей выживаемости больных с МГМ РЛ с ИК >70 (а) и ≤70 (б).

Примечательно, что в группах пациентов с ИК ≥70 и ИК <70 достоверных различий выживаемости не выявлено (p=0,42285).

Пол, возраст, курение в анамнезе, число нейрохирургических операций, особенности локализации первичного РЛ, локализация МГМ не оказывали влияния на общую выживаемость пациентов с МГМ РЛ. Гистологический тип опухоли также не влиял на прогноз. При этом сравнивались как все три варианта между собой (рис. 6),

Рисунок 6. Сравнение общей выживаемости больных МГМ РЛ с разными гистологическими типами опухоли.

так и АДК с остальными типами, а также МКР с другими «немелкоклеточными» — самые прогностически лучший и худший варианты, по данным литературы, соответственно (p=0,27537 и р=0,31651). Выявлена небольшая тенденция к повышению выживаемости при удаленной первичной опухоли, однако различия не имели достоверной значимости (p=0,27537). Нехирургическое лечение в анамнезе не оказывало влияния на прогноз.

Обсуждение

Рак легкого является наиболее частым источником внутримозгового поражения (16% всех МГМ), что отражает его лидирующие позиции в данной патологии. Особенностью нашей серии пациентов с МГМ РЛ явилось преобладание мужчин, злоупотребляющих курением, в отличие от работ из других стран. В группе больных ПКР «курильщики» вообще составили 100% больных МГМ.

Хирургическое вмешательство («циторедуктивная операция»), а также химиотерапевтическое и/или лучевое лечение по поводу основного заболевания не оказывало влияния на прогноз. Локализация МГМ (супра- или инфратенториальная) также не оказывала влияния на выживаемость. Наличие экстракраниальных метастазов достоверно является фактором худшего прогноза (p=0,00391). Более продолжительная выживаемость имела место у пациентов с повторными операциями (p=0,03123), что свидетельствует о высокой роли нейрохирургического метода лечения при МГМ РЛ.

Четкая обратная корреляция получена между возрастной группой «до и после 50» и ИК >70 (r=–0,25, р<0,05). ИК также коррелировал с наличием в анамнезе нехирургического лечения по поводу основного заболевания и с гистологическим типом МГМ.

Известно, что RPA классы являются надежным прогностическим показателем при опухолях головного мозга. Данный показатель складывается из значения ИК, возраста пациента и контроля за основным заболеванием (в нашем случае — наличием или отсутствием экстракраниальных метастазов).

ИК >70 был фактором более благоприятного прогноза. Выживаемость при значении ИК >70 (p=0,008) выше. Эти данные, а также лучшая выживаемость при отсутствии экстракраниальных метастазов согласуются с концепцией классов RPA и их важным прогностическим значением при МГМ. Выживаемость достоверно лучше в группе пациентов, не имевших экстракраниальных метастазов (p=0,00391). Тем не менее возраст пациентов как самостоятельный показатель не имел прогностического значения.

Преобладание АДК среди гистологических вариантов РЛ, по-видимому, связано с отбором пациентов для нейрохирургического лечения МГМ. МКР — быстро прогрессирующая опухоль с частым и скорым развитием метастазов, нередко обусловливающая бесперспективное нейрохирургическое вмешательство (тяжесть состояния, множественные МГМ). АДК — напротив, наиболее благоприятный в прогностическом отношении вариант РЛ. Именно при АДК достигнуты наибольшие успехи лечения метастатических форм РЛ, когда пациенты чаще «доживают» до развития у них МГМ.

Выявленное отсутствие прогностического значения гистологических вариантов МГМ нуждается в дальнейших исследованиях на молекулярном уровне.

Тенденция к лучшей выживаемости при удаленной первичной опухоли и отсутствие влияния химиотерапии и лучевой терапии на прогноз заболевания являются дополнительным подтверждением гетерогенности МГМ и необходимости более индивидуального подхода к лечению пациентов.

Выводы

1. МГМ РЛ — гетерогенная группа метастатических опухолей головного мозга с особыми прогностическими факторами.

2. Наличие экстракраниальных метастазов и ИК >70 — статистически достоверные независимые факторы прогноза для МГМ РЛ.

3. Целесообразно изучение молекулярно-биологических маркеров в пределах каждого гистологического варианта МГМ РЛ.

4. Нейрохирургическая операция является важным и существенным этапом в лечении больных с МГМ РЛ, позволяющим улучшить прогноз заболевания.

Комментарий

Работа посвящена исследованию клинико-морфологических признаков и их прогностическому значению при метастазах рака легкого в головной мозг. В отечественной литературе крайне скудно представлены исследования факторов прогноза вторичных (метастатические) опухолей ЦНС. Тем не менее с развитием таргетной «персонализированной терапии» прогрессом в лечении злокачественных опухолей практически всех локализаций данная проблема звучит все острее. Если ранее диагноз «метастазы в головной мозг» звучали как приговор для пациента, то в настоящее время в арсенале современной нейрохирургии и онкологии имеются ресурсы для увеличения выживаемости и улучшения качества жизни. Тем важнее собственные оригинальные исследования прогностических факторов при метастазах в головной мозг. Авторами подробно изучен ряд признаков с целью выявить из множества факторов значимые для прогноза заболевания.

Рак легкого является источником метастазов в головной мозг чаще всех остальных злокачественных новообразований. Кроме того, высокая частота рака легкого делает проблему изучения его биологического поведения не только сугубо медицинской, но еще и социальной.

Рак легкого — по сути группа опухолей, объединенных лишь первичной локализацией онкологического процесса. Авторами установлено, что наличие экстракраниальных метастазов — фактор плохого прогноза. Это важно, поскольку косвенно свидетельствует об успехах нейрохирургии в лечении метастазов.

Фактор благоприятного прогноза, согласно результатам настоящего исследования, индекс Карновского со значением выше 70. Не выявлено связи прогноза с гистологическим вариантом метастатической опухоли, и, безусловно, необходимы дальнейшие исследования с применением современных методов, в том числе на молекулярном уровне, что укладывается в современную концепцию «персонифицированной» медицины.

Е.А. Мороз (Москва)