Метастатическое поражение головного мозга — широко распространенное проявление системного онкологического процесса. Средняя продолжительность жизни после обнаружения метастазов в головном мозге (МГМ) составляет около 4—6 мес [3, 16]. Большинство пациентов умирают от осложнений, связанных с МГМ, или от распространенности онкологического процесса [98]. МГМ обнаруживаются на поздних стадиях заболевания. Симптомы, которые они вызывают, оказывают серьезное негативное влияние на качество жизни. МГМ — отдаленные метастазы, т.е. всегда являются проявлением IV стадии онкологического заболевания, что означает плохой прогноз [3]. Необходимы новые эффективные подходы к диагностике и лечению МГМ, для развития которых требуются глубокие знания биологии, морфологии и патофизиологии МГМ.

Частота встречаемости МГМ высока, но точно неизвестна [62, 85]. Первичные опухоли головного мозга в развитых странах обычно регистрируются в специализированных базах данных, например, SEER в США. Регистров, специализирующихся на документировании МГМ, на сегодня не существует. Проблема эпидемиологии МГМ еще недостаточно изучена, данные литературы недооценивают частоту их встречаемости [30, 41, 80]. Распространенность МГМ значительно выше, что можно объяснить рядом причин:

1. Многие случаи МГМ протекают скрыто, не вызывая существенных жалоб у пациентов и подозрений у клиницистов.

2. Развитие неврологической симптоматики при далеко зашедшем онкологическом заболевании не всегда отмечается или игнорируется.

3. У пациентов с множественными метастазами в разных органах наличие МГМ часто не отражено в медицинской документации [99].

Частота встречаемости МГМ лучше изучена в работах с аутопсийными исследованиями, где она существенно выше, чем по данным прижизненных исследований.

J. Posner и N. Chernik [84] обнаружили МГМ в 24% случаев аутопсий 12 610 пациентов, умерших от рака. На большом количестве аутопсий МГМ обнаруживаются не менее чем в 8,7% случаев [81]. В наши дни повсеместно отмечается снижение числа патологоанатомических вскрытий, и повторение подобных масштабных исследований маловероятно [22, 90]. В развитых странах отмечается рост частоты встречаемости МГМ в последние десятилетия [95]. Лишь в 60—70% случаев МГМ проявляются неврологическими симптомами [21]. Возможно, возросшая частота встречаемости МГМ является следствием более широкого применения МРТ, как это наблюдалось в США во второй половине 80-х годов XX века [29]. Реальный рост частоты встречаемости МГМ связан с увеличением сроков выживаемости при многих злокачественных новообразованиях, т.е. с увеличением времени для развития МГМ [14]. Согласно данным Американского противоракового общества (ACS) [39], 5-летняя выживаемость при всех диагностируемых с 1995 по 2001 г. случаев рака составила 65% по сравнению с 50% — для периода с 1974 по 1976 г. МРТ головы обычно не проводится всем онкологическим пациентам, за исключением пациентов с раком легкого, у которых плановое выполнение МРТ черепа выявляет бессимптомные МГМ [29, 89]. Новые методы визуализации (ПЭТ — позитронная эмиссионная томография) способны улучшить диагностику скрытых метастазов [60]. Диагностика скрытых МГМ при помощи ПЭТ уточняет эпидемиологические данные, а примерно в 10% случаев помогает диагностировать первичный источник МГМ [60]. Ранее большинство клинических исследований и химиотерапевтических протоколов в онкологии запрещало включать в них пациентов с МГМ [3, 6]. Это увеличило применение МРТ скрининга и улучшило диагностику бессимптомных МГМ [39]. По мере накопления данных этих исследований появляется возможность точнее говорить о сроках возникновения и частоте встречаемости бессимптомных МГМ.

Злокачественные новообразования разных локализаций существенно отличаются друг от друга по частоте МГМ. Выделяют определенные опухоли, чаще других являющиеся источниками МГМ, наиболее яркий пример — рак легкого [62, 87, 89]. Рак легкого в качестве первичного источника обнаруживается в 18—24% случаев МГМ [84]. Другие опухоли, часто поражающие головной мозг: рак молочной железы, почечно-клеточный и колоректальный рак, злокачественная меланома [84]. J. Barnholz-Sloan и соавт. [4] за 28 лет наблюдали 16 210 пациентов с МГМ при раке легкого, молочной железы, кишки, почки и меланоме кожи. При раке легкого метастазы выявлены в 19,9% наблюдений, при меланоме — в 6,9%, при раке почки — 6,5%, при раке молочной железы — в 5,1% и колоректальном раке — в 1,8%. В другой работе [99] исследования проведены за 10-летний период с аналогичными вышеназванными опухолями. МГМ встретились у 16% больных раком легкого, у 9,8% — с раком почки, у 7,4% — с меланомой, у 5% — с раком молочной железы и у 1,2% — с раком толстой кишки. Несмотря на абсолютное «лидерство» рака легкого, меланома, на долю которой приходится не более 1% всех злокачественных опухолей, обладает наибольшей предрасположенностью к развитию МГМ [3, 22]. На вскрытиях умерших от меланомы МГМ встречаются с частотой до 90% [69].

Примерно у 80% пациентов МГМ встречаются в виде метахронной опухоли — на момент обнаружения поражения головного мозга известна локализация первичной опухоли [49]. Реже первичный рак и МГМ диагностируются одновременно (синхронная опухоль). Наиболее редкими являются случаи, когда поражение головного мозга обнаруживается раньше первичного источника метастазирования (предшествующая опухоль) [49]. Примерно у 15% пациентов, оперированных по поводу МГМ, первичный источник остается не выявленным на момент завершения нейрохирургической операции [6, 75]. Ситуации с синхронной и предшествующей опухолями чаще других связаны с раком легкого [75, 82]. Для МГМ не отмечено предрасположенности по полу [9, 81]. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза МГМ обычно 50—70 лет, что согласуется с данными о пике развития инвазивного рака в возрасте от 60 до 80 лет [4]. Среди раков одной локализации имеются морфологические варианты, чаще связанные с МГМ [98]. Мелкоклеточный рак легкого метастазирует в головной мозг чаще других вариантов [13, 82, 89, 98]. У женщин молодого возраста с гормонально-негативным раком молочной железы МГМ встречаются чаще, чем у пожилых пациенток или молодых с гормонально-активными опухолями [95]. Рак молочной железы с гиперэкспрессией гена HER2/neu обладает бо`льшим метастатическим потенциалом (в том числе для МГМ), чем HER2/neu-негативный вариант [38]. Меланомы кожи головы и шеи чаще других локализаций являются источниками МГМ [20]. МГМ могут быть одиночными или множественными [3]. МГМ без признаков метастатического поражения других органов называют солитарным (solitary). Если МГМ сопровождается другими признаками метастатической болезни, то это — одиночный (single) метастаз. Данные определения клинически существенны из-за разницы в подходах к лечению [3, 74]. Рак молочной железы, рак почки и рак кишечника имеют тенденцию чаще вызывать солитарные поражения, а рак легкого и меланома — одиночные и множественные МГМ [22]. При «солитарном» МГМ возможны диагностические ошибки. Примерно у 11% пациентов с раком и солитарным поражением головного мозга за метастаз ошибочно принимаются глиома или абсцесс [79]. Современные неинвазивные методы диагностики (магнитно-резонансная томография — МРТ и т.д.) позволяют достаточно точно диагностировать МГМ. Тем не менее окончательное слово в подтверждении и уточнении этого диагноза остается за стереотаксической биопсией с морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями.

Общие механизмы процесса метастазирования

Метастазирование — динамический процесс, состоящий из ряда этапов. Важны две группы факторов: свойства самих опухолевых клеток и совокупность влияний на орган, в котором развивается метастаз, в данном случае на головной мозг.

Метастатическая клетка

Большинство раков имеет клональный характер, т.е. происходит из одной клетки-предшественницы. Существует гипотеза происхождения рака из стволовых клеток, способных к самообновлению и перестройке функциональных элементов в пределах своей клеточной линии [88]. Трансформация стволовой клетки приводит к появлению «опухолевой стволовой клетки», предположительно устойчивой к лечению и ответственной за возникновение рецидивов. Со временем дочерние клетки накапливают мутации, растет генетическая нестабильность и гетерогенность [40]. Предположительно лишь 15% клеток опухоли способны к метастазированию, но необходимые генетические изменения присутствуют в опухолевых клетках уже на ранних стадиях заболевания [27]. Другая гипотеза предполагает появление в процессе прогрессирования онкологического процесса особой популяции клеток [34]. Обе гипотезы могут отчасти объяснить различие в сроках появления метастазов при разных опухолях. Раннее метастазирование предполагает наличие особых характеристик у большого количества опухолевых клеток на ранних этапах их развития и наоборот [77]. Метастатические клетки должны приобрести свойства, позволяющие им открепляться от основной опухоли, циркулировать по кровеносной и/или лимфатической системе и внедряться в окружающие ткани. Раки (карциномы) состоят из эпителиальных клеток, обладающих выраженной полярностью, мономорфностью и способностью к адгезии. Данные качества не дают клеткам свободно инфильтрировать прилежащие ткани. Мезенхимальные клетки полиморфны, лишены признаков полярности и плотных контактов между собой, т.е. лучше приспособлены для миграции [63]. В эмбриогенезе клетки могут трансформироваться из эпителиальных в мезенхимальные. Этот феномен — эпителиально-мезенхимальная трансформация обнаруживается в норме во время перестройки тканей при заживлении ран [44]. Центральное событие в эпителиально-мезенхимальной трансформации — потеря клеточной адгезии, ведущая к мобильности клеток. Опухолевые клетки, «трансформируясь», мигрируют из первичного очага в отдаленные органы. Данный процесс запускается и поддерживается множеством факторов, один из которых — активация фосфатидил-инозитол-3-киназы [39, 61].

Роль микроокружения в метастатическом процессе

Перемещение большинства опухолевых клеток происходит по кровеносным или лимфатическим сосудам. Дальнейшее направление движения оторвавшейся от первичной опухоли клетки определяется рядом факторов.

J. Ewing [24] выдвинул механическую, или гемодинамическуюгипотезу метастазирования. Согласно этой гипотезе, «пути метастазирования опухолевых клеток отражают тип и маршрут кровяного или лимфатического тока из первичной опухоли». Опухолевые клетки механически застревают в первом встреченном им капиллярном ложе или лимфатическом узле, где дают начало развитию метастазов. Данный механизм объясняет многие, но не все случаи метастазирования. Скелетные мышцы, кожа и почки — хорошо васкуляризированные органы, но в них крайне редко встречаются метастазы [28]. S. Paget [76] отметил частое поражение печени при раке молочной железы, несмотря на обильное кровоснабжение других органов, что нельзя было объяснить только гемодинамическими явлениями. Это привело к возникновению гипотезы«семени и почвы», которая утверждает, что «…место вторичного роста — не случайно... подобно семенам растения, которые распространяются в различные стороны; но смогут жить и расти только, если упадут в предназначенную для них почву» [28, 76]. Опухолевая клетка («семя») может начать самостоятельный рост и развитие только при встрече с «благоприятным» для нее органом («почва»). Примером в защиту гипотезы «семени и почвы», или молекулярного распознавания, может служить тот факт, что меланома часто метастазирует в головной мозг, а рак предстательной железы — крайне редко [26]. «Почва» головного мозга благоприятна для «семени» меланомы [67].

У больных раком яичников перитонеально-венозный шунт дренировал асцитическую жидкость, богатую опухолевыми клетками, в воротную вену, однако метастатическая болезнь развивалась крайне редко, в противовес гемодинамической гипотезе [94]. В наши дни обе теории не претендуют на исключительность, а дополняют друг друга. Опухолевые клетки попадают в другие органы по сосудистым и лимфатическим путям, а после достижения конкретного органа развитие метастазов зависит от свойств «почвы» [19]. С гемодинамической гипотезой связано развитие 70—80% метастазов, а с гипотезой молекулярного распознавания — 20—30% [100]. Регионарные и локальные метастазы проще объяснить с позиций гемодинамической теории, а отдаленные — с позиции теории молекулярного распознавания [93].

«Метастатический каскад»

Для проявления диссеминированного онкологического процесса необходимо завершение сложной последовательности молекулярно-биологических событий, называемой «метастатический каскад» [71]. Не все механизмы, участвующие в этом процессе, изучены детально, но известен большой список принимающих в нем участие факторов [71, 86]. Последовательность событий метастатического каскада показана на схеме.

Генетические изменения и открепление опухолевых клеток

Для приобретения способности к метастазированию опухолевая клетка должна накопить генетические изменения, сообщающие ей свойства, позволяющие открепляться от опухолевой массы [40]. Адгезия опухолевых клеток в основном опосредуется кадгеринами [18]. Кадгерины — группа клеточных поверхностных белков, относящихся к молекулам клеточной адгезии (cell adhesion molecules — CAM). Эти молекулы осуществляют связывание клеток друг с другом и экстрацеллюлярным матриксом. Центральный белок межклеточных взаимодействий — эпителиальный кадгерин (Е-кадгерин), который, словно «клей», удерживает клетки вместе. «Выключение» Е-кадгерина в опухолевых клетках — ключевое событие в процессе открепления. Одновременно с потерей Е-кадгерина в клетках «включается» нейрональный кадгерин (N-кадгерин), запускающий процессы, которые дают возможность клеткам опухоли прикрепляться к подлежащей строме и инфильтрировать ее [92]. Потеря адгезии, вызванная снижением экспрессии Е-кадгерина и повышением N-кадгерина, — ключевые моменты эпителиально-мезенхимальной трансформации. Клетки, не экспрессирующие Е-кадгерин, имеют более высокий метастатический потенциал [18, 47]. Считают, что и сама по себе гиперэкспрессия N-кадгерина способна вызывать открепление и подвижность опухолевых клеток [64, 73].

Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда

После открепления от первичной опухоли клетки будущего метастаза должны попасть в просвет кровеносного (лимфатического) сосуда [101]. Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда начинается с высвобождения ряда факторов, разрушающих базальную мембрану эндотелия. Главную роль в данном процессе играют протеолитические ферменты — матриксные металлопротеиназы (ММП), которые разрушают коллагены, ламинин, фибронектин. В норме ММП участвуют в перестройке эндоцеллюлярного матрикса активно делящихся клеток для адаптации их дочерних форм. ММП классифицируются в соответствии со способностью расщеплять определенные протеины. Наибольшее значение в развитии метастатического процесса принадлежит ММП-2 и ММП-9. Увеличение экспрессии ММП-9 обнаруживается и в метастазах, и в первичных опухолях головного мозга [1]. ММП-2 экспрессируется в МГМ самых разных первичных опухолей, а новообразования без экспрессии ММП-2 имеют лучший прогноз [51]. ММП присуще большое разнообразие функций, они действуют и на других этапах «метастатического каскада», включая пролиферацию и миграцию клеток, ангиогенез и апоптоз, могут расщеплять Е-кадгерин [18]. Другой важный фермент метастатического каскада — активатор урокиназы плазминогена (АУП). Его гиперэкспрессия связана с более агрессивным течением и худшим прогнозом [10, 71]. Кроме разрушения базальной мембраны, ММП-2 и АУП стимулируют онкогенез за счет активации хемокинов [33].

Транспорт и эмболизация

Взаимодействия со стромой обеспечивают выживание и развитие опухолевых клеток. Оказавшись в просвете сосуда, клетки не связаны с подлежащим матриксом и подвергаются особому виду апоптоза — аноикису (от греч. — бездомность). Устойчивость метастатических клеток к аноикису связана с интегринсвязанной киназой, подавляющей Е-кадгерин [2]. Имеются данные о роли молекулы TrkB, являющейся рецептором многих факторов роста и дифференцировки опухолевых клеток [23]. Устойчивость к клеткам иммунной системы (NK-клеткам, макрофагам и др.) и механической деструкции у циркулирующих опухолевых клеток обусловлена их связью с тромбоцитами и лейкоцитами [42]. Селектины — группа молекул САМ, принадлежащих к лейкоцитам (L-селектин), тромбоцитам (P-селектин) и эндотелиальным клеткам (E-селектин). Они обеспечивают транспорт опухолевых клеток, прикрепленных к тромбоцитам и лейкоцитам [8]. Такой транспорт увеличивает возможности опухолевых клеток застревать в капиллярном русле органа-мишени, образуя микроэмболы [25]. Кроме того, вокруг опухолевых клеток образуется «защитная мантия», защищающая от макрофагов и моноцитов [8, 15]. МГМ имеют гематогенное происхождение, опухолевые клетки достигают ткани мозга по кровеносным сосудам. Через венозный кровоток и правые отделы сердца опухолевые клетки попадают в ближайшее капиллярное ложе — в легкие, а оттуда заносятся кровотоком в левые отделы сердца, а затем — в другие органы. Около 20% сердечного выброса попадает в сосуды головного мозга, объясняя факт, что опухоль легких, первичная или вторичная, часто является источником МГМ. Распространение через спинномозговую жидкость встречается реже. МГМ может возникнуть при прямом распространении опухолей основания черепа [85]. Большинство МГМ встречается на границе между серым и белым веществом, где диаметр сосудов существенно сужен, что способствует опухолевой эмболии [22, 50]. Мозговой кровоток омывает преимущественно гемисферы (80%), затем — мозжечок и ствол мозга. Поэтому в 85% случаев МГМ обнаруживаются в больших полушариях, 10—15% — в мозжечке и 3% — в стволе мозга [22]. Опухоли органов пищеварительного тракта и малого таза преимущественно поражают заднюю черепную ямку [17, 22], что вызвано, вероятно, молекулярным «сродством» клеток опухоли и окружающей среды. Область повреждения тканей представляет собой благоприятное место для развития метастазов [48]. Описано развитие МГМ в зоне инфаркта мозга [72]. Усиление пролиферации опухолевых клеток связывают с высвобождением факторов роста в месте повреждения. Отдельные опухоли отличаются по характеру метастазирования в головной мозг [91]. Меланома развивается преимущественно в сером веществе, а не на границе между серым и белым веществом, как МГМ многих других опухолей [62, 69].

Адгезия — прикрепление опухолевых клеток в органе-мишени

Развитие опухолевой эмболии в капиллярном ложе зависит от размеров опухоли и действия молекул на поверхности эндотелия — аддрессинов. Они специфичны для каждого органа, их действие подобно «ложу» для циркулирующих опухолевых клеток [12, 78, 96]. Опухолевые клетки экспрессируют на плазматической мембране интегрины — комплементарные аддрессинам протеины, передающие сигналы от эндоцеллюлярного матрикса к клетке [96]. Интегрины участвуют в процессе адгезии опухолевых клеток к тромбоцитам, индуцируют протеазы (металлопротеиназы и др.) [25, 37]. CD44 — интегральный мембранный протеин, участвующий в адгезии опухолевых клеток к эндотелию сосудов головного мозга. Гиперэкспрессия CD44 часто обнаруживается в МГМ, преимущественно рака молочной железы и меланомы [43].

Экстравазация — выход из сосудистого просвета в орган-мишень

Для реализации этого процесса необходимо разрушение эндоцеллюлярного матрикса, многие из факторов способствуют процессу интравазации (металлопротеиназы, активатор урокиназы плазминогена и др.). Ключевой этап — разрушение базальной мембраны и матрикса. Протеогликан-сульфаты базальной мембраны и эндоцеллюлярного матрикса разрушаются гепариназой [59]. Данный фермент продуцируется нормальными тромбоцитами и лейкоцитами и некоторыми опухолями [59, 86]. Металлопротеиназы также способствуют растворению базальной мембраны и активируют опухолевые факторы роста. Комплекс активатора урокиназы плазминогена с его рецептором участвует в активации других протеаз [86]. Опухолевые клетки могут достигнуть окружающих тканей за счет механического воздействия. Фрагмент опухоли, попав в просвет сосуда, растет до критического объема, способного «продавить» слой эндотелия и разрушить базальную мембрану.

Заселение опухолевыми клетками тканей органа-мишени

Выйдя из просвета сосуда в ткани органа-мишени, опухолевые клетки должны расти, чтобы накопить необходимую для развития метастаза массу. Без роста они остаются в латентном состоянии в виде микрометастазов — опухолевых фокусов <2 мм в наибольшем измерении [46]. Ранние этапы метастатического каскада достижимы легче, чем последний этап — заселение опухолевыми клетками органа-мишени, который реализуется не всегда, свидетельствуя об ограниченности «метастатического каскада». В эксперименте 80% клеток меланомы выживают на этапе их выхода из сосуда; микрометастазы формируются из 3%, а клинически значимые метастазы — из <1% клеток опухоли [65]. Наличие микрометастазов имеет прогностическое значение [11]. До нарушения равновесия и приобретения способности к неконтролируемому росту пролиферация клеток в микрометастазах контролируется усиленным апоптозом и ингибированием ангиогенеза [11, 55].

Ангиогенез

Опухоль не может вырасти до размеров более 1 мм³ без собственного адекватного кровоснабжения, приобретаемого через процесс новообразования сосудов — ангиогенез [35, 52]. В индукции ангиогенеза участвует множество факторов [36, 52, 55]. Наиболее значимый из них всех — VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) играет важную роль в образовании отека вещества мозга, индуцирует ангиогенез, повышает проницаемость и т.д. [52, 66, 83].

Ангиогенез — многоступенчатый процесс и схематично состоит из следующих этапов:

1. Пролиферация эндотелия с проникновением через эндоцеллюлярный матрикс, что опосредовано bFGF (фактор роста фибробластов), стимулирующим продукцию протеаз [36].

2. Пролиферировавшие эндотелиоциты формируют беспорядочно ориентированные новообразованные сосуды, в которых, в отличие от нормальной ткани, эндотелиальные клетки не так близко прилегают друг к другу, плотные контакты не характерны.

3. В новообразованных сосудах повышенная проницаемость способствует развитию и свободному проникновению опухолевых клеток, что ведет к метастазам [68].

Гипоксический ишемический фактор (HIF-1) — важный медиатор ангиогенеза. Гипоксия клеток ведет к гиперэкспрессии HIF-1 и других факторов оксигенации — VEGF и эритропоэтина [86]. Эндотелиальные клетки стромы, секретирующие стимулятор дифференцировки — ангиопоэтин, и макрофаги, экспрессирующие VEGF, TGF-b, интерлейкин-8, также участники ангиогенеза [7, 54]. Рост и развитие микрометастазов подавляется факторами антиангиогенеза [97]. Они выделяются первичной опухолью и выключаются при ее удалении, что ведет к прогрессированию и развитию метастазов [55].

Биология метастазов и микроокружения головного мозга

МГМ обычно растут в виде четко отграниченных округлых узлов, что позволяет проводить радикальное хирургическое вмешательство. Активированные клетки микроглии — тканевые макрофаги, формируют четкую границу в виде вала между опухолью и веществом мозга [45]. Метастаз часто окружен зоной отека в результате нарушения гематоэнцефалического барьера в опухоли. Белки проникают из опухолевой ткани в окружающее вещество мозга и увеличивают в нем содержание воды. Отеку способствует повышенная проницаемость сосудов в результате действия VEGF [34]. Биологическое поведение метастаза может значительно отличаться от первичной опухоли [56]. Несколько метастазов в одном головном мозге могут отличаться друг от друга. Это объясняет отсутствие одинакового ответа на лучевую или химиотерапию у МГМ и первичной опухоли или разных метастазов у одного пациента [67].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

Гематоэнцефалический барьер состоит из плотно расположенных эндотелиальных клеток, тесно связанных с отростками астроцитов. Непроницаемость для большинства химиопрепаратов в стандартных дозах делает головной мозг «убежищем» для микрометастазов. Возникновение МГМ из ранее удаленной первичной опухоли спустя годы характерно для рака молочной железы и меланомы [39].

Лимфатические пути ЦНС

Паренхима головного мозга не имеет путей оттока лимфы, но лимфатические сосуды присутствуют в центральной нервной системе (ЦНС) [31, 32]. Лимфатические каналы вдоль черепно-мозговых нервов дренируют мозговую интерстициальную жидкость из субарахноидального пространства в лимфатические узлы шеи [53, 57, 58]. Лимфатические каналы ЦНС имеют значение при диссеминации первичных опухолей головного мозга и мягкой мозговой оболочки в лимфатические узлы шеи [5, 12, 70], но в метастазировании экстракраниальных опухолей в головной мозг роли не играют [32, 58].

Диагностика и лечение МГМ представляет мультидисциплинарную проблему, которая может и должна решаться только при помощи комплексного подхода команды специалистов: онкологов, нейрохирургов, химиотерапевтов, морфологов, радиологов и др. Применительно к клинической практике, приоритетными клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими направлениями исследования МГМ являются следующие:

1. Поиск и выявление закономерностей биологического поведения МГМ в зависимости от локализации первичного очага, локализации и количества МГМ, степени дифференцировки и гистогенеза как первичной опухоли, так и МГМ.

2. Разработка дифференциально-диагностического алгоритма с учетом морфологии и иммуногистохимического профиля для МГМ без первично выявленного очага.

3. Изучение в клетках МГМ экспрессии маркеров, отражающих пролиферативную активность опухоли, уровень апоптоза, регуляторов клеточного цикла, ангиогенеза и других этапов «метастатического каскада», а также прогностических факторов МГМ (ММП, CD44, Her-2-neu, EGFR, VEGF и др.).