Кардиогенная деменция

Как правило, говоря о сосудистых заболеваниях головного мозга, практикующие врачи имеют в виду болезни крупных (цервикоцефалических) и мелких (перфорантных) артерий с дифференцированными подходами к диагностике, лечению и профилактике. Анатомическое и функциональное единство сердечно-сосудистой системы делает такой подход довольно условным. К сожалению, нередко ускользает от внимания тот факт, что важнейший компонент сердечно-сосудистой системы (сердце) и его патология играют важную, зачастую главенствующую роль в развитии «цереброваскулярной» патологии, в том числе когнитивных нарушений и деменции. Современные данные свидетельствуют о гораздо более широком понимании патогенеза клинической ситуации, которая почти полвека назад получила название «кардиогенная деменция» (КД).

КД определяется как прогрессирующее ухудшение когнитивных функций вследствие сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий. Термин «кардиогенная деменция» был впервые использован в журнале «Lancet» в 1977 г. для описания когнитивных нарушений (КН), вызванных различными заболеваниями сердца [1]. Функции сердца и головного мозга тесно взаимосвязаны и необходимы для поддержания жизнедеятельности человека. Ось «сердце—мозг» представляет сложную взаимосвязь между сердцем и головным мозгом, а симпатическая и парасимпатическая иннервация кортикальных и подкорковых областей головного мозга влияет на функцию сердечно-сосудистой системы. Метаболизм и функции головного мозга обеспечиваются в том числе сердечной деятельностью и мозговым кровотоком [2].

КН часто встречаются у пациентов с острой или хронической сердечной недостаточностью вследствие снижения мозгового кровотока [3]. Было замечено, что острая сердечная недостаточность может вызывать легкие или тяжелые КН [4]. Увеличение сердечно-сосудистого риска ассоциировано с ухудшением памяти и скорости актуализации словарного запаса из-за развития сосудистых нарушений и ассоциированной с ними дегенерации головного мозга [5], а КН в свою очередь могут увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Тяжесть КН рассматривается как независимый фактор риска высокой смертности у пациентов с острой сердечной недостаточностью [2]. Распространенность КН у пациентов с сердечной недостаточностью находится в диапазоне 20—80% [7]. Эти колебания могут быть объяснены различиями скрининговых тестов, размеров выборки и методов исследования, которые влияют на выявление распространенности КН у пациентов с сердечной недостаточностью.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) связана с развитием КН. ИБС и снижение сократительной способности миокарда снижают мозговой кровоток и повышают риск развития деменции по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы [8]. У пациентов с ИБС в сыворотке крови выявлен низкий уровень нейротрофического фактора головного мозга, который усиливает когнитивные способности и отрицательно коррелирует с риском КН и болезни Альцгеймера (БА) [9].

Фибрилляция предсердий, повышая риск повторного ишемического инсульта, предрасполагает к развитию КН и деменции [9], активация тромбоцитов при фибрилляции предсердий ассоциирована с КН и развитием БА либо непосредственно за счет высвобождения белка-предшественника амилоида, либо косвенно за счет высвобождения провоспалительных цитокинов [10]. Кроме того, фибрилляция предсердий вызывает нарушение мозговой гемодинамики из-за снижения мозгового кровотока [11], а антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты смягчают прогрессирование КН у пациентов с фибрилляцией предсердий [12].

Инфаркт миокарда и последующая нестабильность системной гемодинамики способствуют развитию и прогрессированию КД. Многоцентровым исследованием установлено, что у 29,8% пациентов с инфарктом миокарда развиваются КН [13]. Периферическая вазоконстрикция и гипоперфузия у пациентов с инфарктом миокарда снижают мозговой кровоток и обусловливают развитие ишемических изменений головного мозга. Инфаркт миокарда увеличивает риск развития сосудистой деменции из-за нарушений гемоциркуляции головного мозга [14].

Наличие фиброза сердца связано с прогрессированием инфаркта миокарда и угрозой смерти. Кардиальный фиброз распространен практически при всех типах сердечных заболеваний, в частности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных как с ишемическими, так и с неишемическими кардиомиопатиями [15, 16], и обусловливает истощение жизнеспособности миокарда. Нейродегенеративные и цереброваскулярные заболевания могут вызывать инфаркт миокарда и сердечную дисфункцию [17]. Систематизированный обзор и метаанализ показали, что инсульт увеличивает риск развития инфаркта миокарда [18], а работа сердца влияет на когнитивные функции и память [15]. Биомаркеры повреждения миокарда коррелируют с повреждением головного мозга и КН у пожилых пациентов [19].

Цель обзора — рассмотрение потенциальных механизмов, участвующих в патогенезе кардиогенной деменции.

Поиск осуществлялся по базам eLibrary.ru, КиберЛенинка, PubMed, Scopus и Google Scholar по ключевым словам: «инфаркт миокарда», «сердечная недостаточность», «болезни миокарда», «когнитивные нарушения», «деменция». Глубина поиска составила 50 лет. Полученная информация проанализирована, систематизирована и представлена по разделам: общие сведения о кардиогенной деменции, патофизиологические механизмы кардиогенных КН (хроническая гипоперфузия головного мозга (ХГГМ), хроническое воспаление, окислительный стресс, повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гиперактивация симпатической нервной системы).

В патогенезе КД участвуют различные механизмы, как определяемые хронической церебральной гипоперфузией, так и от нее не зависящие. ХГГМ может быть обусловлена сердечной недостаточностью, атеросклерозом, стенозом сонных артерий и хронической артериальной гипотензией. ХГГМ обусловливает развитие и прогрессирование нейродегенерации и нейрокогнитивных расстройств, развитие КН еще до развития симптоматики БА. Факторы сердечно-сосудистого риска (кардиометаболические нарушения и низкая фракция выброса) усугубляют церебральную гипоперфузию и способствуют развитию БА и прогрессированию КД [20]. ХГГМ усугубляет нейропатологию БА и развитие КН за счет увеличения выработки амилоида-бета (Аβ) и образования амилоидных агрегатов, которые еще больше нарушают микроциркуляцию в мозге и работу ГЭБ [21, 22]. Результаты посмертного исследования мозга человека и экспериментальной церебральной амилоидной ангиопатии на моделях у мышей показали, что тяжесть ХГГМ коррелирует с накоплением агрегатов Аβ в артериальной стенке. При экспериментальном двустороннем стенозе сонной артерии концентрация агрегатов Аβ была больше у трансгенных мышей по белку-предшественнику амилоида по сравнению с группой контроля. Кроме того, ишемия и гипоксия головного мозга при ХГГМ повышают активность β-секретазы за счет индукции экспрессии кодирующего гена [23].

Ишемия головного мозга увеличивает восприимчивость нейронов к нейротоксичному действию Аβ из-за нарушения регуляции кальциевого гомеостаза при БА и других типах деменции [24]. ХГГМ после ишемического инсульта нарушает выведение Аβ по глимфатическому пути, что приводит к развитию постинсультной деменции на животной модели [25]. Таким образом, ХГГМ способствует развитию нейропатологии БА, активируя амилоидогенный путь и ингибируя клиренс Аβ. Кроме того, ХГГМ способствует развитию болезни церебральных мелких сосудов, усугубляющей ишемию головного мозга, обусловливающей лакунарные инфаркты, поражение белого вещества и прогрессирование сосудистой деменции [26], а при застойной сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и ИБС индуцирует развитие БА [27]. Поэтому сердечную недостаточность в пожилом возрасте и фибрилляцию предсердий следует лечить, чтобы предотвратить развитие деменции.

У пациентов с сердечной недостаточностью нарушается реактивность сосудов, что приводит к нарушению мозгового кровотока [28]. Гиперактивация РААС и вазопрессина при сердечной недостаточности может вызвать сужение сосудов головного мозга, усугубляющее ХГГМ [29, 30]. Хроническая церебральная гипоперфузия может привести к гипометаболизму глюкозы в мозге и нарушению энергетических процессов, апоптозу нейронов и атрофии мозга, повреждению ГЭБ, эндотелиальной дисфункции и образованию Аβ [31].

Хроническое слабовыраженное воспаление часто встречается при сердечной недостаточности из-за стойкой активации инфламмасомы NLRP3, которая опосредует прогрессирование сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений у пожилых людей [32]. Сердечная недостаточность вызывает развитие хронического слабовыраженного воспаления, а подавление воспаления моноклональными антицитокиновыми препаратами улучшает клинические исходы у пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда [33, 34 ].

Хроническое низкой интенсивности воспаление ассоциировано с ИБС и фибрилляцией предсердий (у пациентов с фибрилляцией предсердий повышен уровень биомаркеров воспаления) [35], усугубляет деменцию, вызывая таупатию и накопление Аβ [36]. Хроническое низкоинтенсивное воспаление при ожирении и метаболическом синдроме может индуцировать развитие БА путем повреждения ГЭБ, нарушения синаптической пластичности, индукции синаптического повреждения и апоптоза нейронов [37, 38]. Уровни биомаркеров воспаления в плазме крови коррелируют с функциональными нарушениями у пациентов с БА или смешанной деменцией [39, 40]. Систематизированный обзор и метаанализ результатов 14 исследований показали, что высокий уровень C-реактивного белка является предиктором деменции [41], так как индуцирует нейровоспаление через влияние на микроглии с последующим развитием КН [42].

Окислительный стресс — это состояние окислительно-восстановительного дисбаланса, характеризующееся избыточным образованием реактивных форм кислорода и истощением эндогенного антиоксидантного потенциала. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция являются значимыми факторами развития и прогрессирования сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и ИБС [35, 43]. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается повышение уровня биомаркеров окислительного стресса (NADPH-оксидаза, миелопероксидаза) и конечных продуктов гликирования [44], величина их концентрации коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии.

При сердечной недостаточности увеличивается выработка реактивных форм кислорода, в то время как механизм антиоксидантной защиты миокарда снижается, чему способствуют как воспаление, так и дисфункция эндотелия. Системный окислительный стресс ускоряет прогрессирование КН при БА с поздним началом. Содержание в крови биомаркеров перекисного окисления липидов увеличивается, а антиоксидантная способность плазмы снижается у пациентов с умеренными КН, предшествующими позднему началу БА, по сравнению со здоровыми [45]. Применение эффективных антиоксидантов может замедлить прогрессирование деменции [46].

Окислительный стресс способен индуцировать системное воспаление и нейровоспаление, ускоряющие развитие деменции за счет увеличения образования Аβ и нейрофибриллярных клубочков, которые в дальнейшем ингибируют антиоксидантную защиту [47]. Окислительный стресс вызывает повреждение ДНК и клеточных структур непосредственно или за счет активации микроглии и развитие нейровоспаления, Аβ также индуцирует активацию микроглии, являющейся основным источником реактивных форм кислорода в головном мозге [48].

ГЭБ играет важнейшую роль в регуляции церебрального метаболизма и поддерживает гомеостаз межклеточной среды [49]. Системное воспаление при врожденных пороках сердца в сочетании с окислительным стрессом и гипоксией приводит к повреждению ГЭБ у новорожденных [50]. Проспективное исследование пациентов, перенесших операцию на сердце, показало: увеличение уровня альбумина в цереброспинальной жидкости на 13%, снижение сывороточного альбумина на 27%, возрастание соотношения альбумина ликвора и альбумина сыворотки на 61% [51]. Таким образом, искусственное кровообращение и связанная с ним гипоксия во время операции на сердце приводят к повреждению ГЭБ и нейронов. Кроме того, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность могут вызывать повреждение ГЭБ различными путями, включающими гипоксию, гипоперфузию головного мозга, развитие системного окислительного стресса и воспаления, активацию глии, нейрогормональную активацию и развитие нейровоспаления [15]. Повреждение ГЭБ способствует проникновению иммунокомпетентных клеток в мозг, что приводит к аутоиммунному нейровоспалению, окислительному стрессу и развитию деменции [52]. Более того, повреждение ГЭБ усугубляет течение коронарного атеросклероза и ишемически-реперфузионное повреждение, усиливая элиминацию Аβ из головного мозга в системный кровоток [53]. Установлено, что Аβ1—42 может вызывать повреждение коронарного эндотелия и оказывать цитотоксический эффект на кардиомиоциты [54]. Таким образом, между мозгом и сердцем существует тесная взаимосвязь по оси «сердце—мозг».

Тромбозы и гипоперфузия усугубляют повреждение ГЭБ при сосудистой деменции посредством индукции окислительного стресса и воспаления [55]. Следовательно, повреждение ГЭБ, вызванное заболеваниями сердца, может быть одним из потенциальных механизмов развития и прогрессирования деменции.

РААС — нейроэндокринная система, участвующая в регуляции артериального давления, содержания соли и воды в тканях, сократительной способности сердца, когнитивных функций. Снижение сердечного выброса, в том числе при сердечной недостаточности, запускает активацию РААС. Белок ангиотензиноген, синтезированный в печени, превращается в ангиотензин I (AngI) под действием ренина, вырабатываемого почками. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) преобразует AngI в AngII, который посредством активации рецептора ангиотензина 1-го типа (AT1R) приводит к сужению сосудов, активации кардиомиоцитов и стимуляции высвобождения альдостерона корой надпочечников [56].

Кардиальная РААС также оказывает местное и системное воздействие, она избыточно активируется при гипертонии и сердечной недостаточности, что приводит к местным и системным воспалительным последствиям [57]. Активация РААС рассматривается как компенсаторный механизм для сохранения сердечной функции и артериального давления при сердечной недостаточности. Провоспалительная роль РААС нейтрализуется противовоспалительными субстратами, такими как аламандин, AngI—VII и AngI—IX. Кроме того, РААС участвует в патогенезе острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Следовательно, повышенная активность РААС при многих заболеваниях сердца может вызывать системную воспалительную реакцию и реакцию окислительного стресса [58].

Гиперактивация РААС при заболеваниях сердца может вызывать развитие и прогрессирование КН и деменции [59]. Активация AT1R связана с повреждением ГЭБ и нейровоспалением у мышей, AngII вносит свой вклад в патогенез сосудистой недостаточности, вызывая окислительный стресс, нейровоспаление, повреждение синапсов и эндотелиальную дисфункцию [60]. Как центральная, так и периферическая РААС могут способствовать усугублению морфологических изменений мозга при БА, увеличивая выработку и препятствуя клиренсу Аβ [61]. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) могут снизить риск КН и деменции за счет уменьшения воспаления и окислительного стресса [62]. Ретроспективное когортное исследование и метаанализ показали, что БРА более эффективны, чем ингибиторы АПФ, в снижении риска КН и деменции у пациентов с артериальной гипертензией [63]. Таким образом, активация воспалительного механизма РААС при заболеваниях сердца ассоциирована с развитием КН и КД.

Симпатическая активация при сердечной недостаточности рассматривается как компенсаторный механизм усиления сердечных сокращений и сердечного выброса для обеспечения периферической перфузии, однако может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности и увеличению летальности [64]. Активность фактора роста нервов, который противодействует симпатическому воздействию на миокард, значительно снижается после его инфаркта, что повышает чувствительность сердца к эффекту симпатического возбуждения [64]. Таким образом, снижение симпатической активности может быть эффективным средством защиты сердца при сердечной недостаточности. β-Адреноблокаторы могут быть полезны при лечении сердечной недостаточности, вызванной застойной кардиомиопатией, что впервые было показано примерно за 15 лет до первого клинического испытания, посвященного применению карведилола при сердечной недостаточности [65]. Гиперактивация центральной и периферической симпатической систем при сердечной недостаточности обусловлена активацией РААС [66]. Кроме того, симпатическая активация провоцирует фибрилляцию предсердий и инфаркт миокарда, обусловливающие нарушение мозгового кровотока [67], приводит к нарушению регуляции автономной нервной системы, подавляя противовоспалительную активность парасимпатической нервной системы [64]. Длительная симпатическая активация индуцирует иммунные клетки для высвобождения провоспалительных цитокинов и развития системного воспаления и нейровоспаления [68]. В свою очередь нейровоспаление активирует кардиорегуляторный центр мозга, что приводит к дальнейшей активации симпатической нервной системы, чему также способствует активация РААС. Системный окислительный стресс и вызванное воспалением повреждение ГЭБ способствуют переносу AngII в мозг с активацией симпатического центра и последующим усилением симпатического возбуждения у мышей с сердечной недостаточностью, а физические упражнения корректируют как трансцитоз, так и парацеллюлярный транспорт, а также улучшают вегетативный контроль даже при персистирующей сердечной дисфункции [69]. Таким образом, гиперактивация симпатической системы при сердечных заболеваниях в результате окислительного стресса и воспаления может привести к повреждению ГЭБ, что обусловливает усугубление деменции. Таким образом, гиперактивация симпатической системы при заболеваниях сердца играет важную роль в развитии и прогрессировании КД.

Кардиогенные когнитивные нарушения и деменция являются клинической реальностью повседневной медицинской практики. В дополнение к ведущему сосудистому механизму (снижение перфузии из-за сердечно-сосудистой недостаточности) повреждения головного мозга и развития КН изучаются иные механизмы повреждения нейронов, которые действуют как самостоятельно, так и усугубляя нарушение гемоциркуляции. Развитие КН затрудняет коммуникацию «врач—пациент», приводит к недостаточно точному исполнению врачебных рекомендаций по медикаментозной терапии и модификации образа жизни, осложняет эффективную вербализацию жалоб у пациентов. Своевременная диагностика КН у пациента с болезнью миокарда позволит активизировать медикаментозные и немедикаментозные превентивные мероприятия для продления активной жизни пациента. Изученные механизмы повреждения оси «сердце–мозг» и непрерывный поиск препаратов для защиты нейронов и активации нейрогенеза поврежденного мозга позволяют надеяться на появление эффективных нейропротекторов и методик реабилитации в ближайшей перспективе.

Необходимо отметить, что диагностика КН у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в обязательном порядке не проводится, даже в формате скрининга. Низкая изученность изменений в когнитивном статусе у пациентов с КД обусловливает необходимость активизации исследований в данной области, особенно связанных с их способностью к вербализации ощущений, необходимых для дифференциальной диагностики причин боли, головокружения и депрессии. В Казанском федеральном университете изучается специфика этой вербализации у пациентов с КН сосудистого генеза, оценивается возможность применения существующего диагностического инструментария в данной группе, а также разрабатываются специализированные опросники и шкалы для указанной нозологии. Так, оценена эффективность применения: Опросника центральной сенситизации, шкалы тревоги, депрессии и стресса (DASS-42), шкалы Б. Кэролла для оценки постинсультной депрессии, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, Краткой гериатрической шкалы депрессии, шкалы депрессии Бека, шкалы Цунга для самооценки депрессии. Разработаны две авторские шкалы для оценки боли с учетом данных о наиболее выраженных проявлениях КН, полученных в результате комплексного нейропсихологического обследования и исследования речевого статуса пациентов с КН сосудистого генеза.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №25-28-01421, https://rscf.ru/project/25-28-01421/

The study was supported by a Russian Science Foundation Grant No. 25-28-01421, https://rscf.ru/project/25-28-01421/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare there is no conflict of interest.