Цереброваскулярная патология в клинической практике. Резолюция Экспертного совета Российского научного медицинского общества терапевтов

В рамках программы междисциплинарного взаимодействия 16 декабря 2024 г. на площадке Первого медицинского канала в Москве состоялся Совет экспертов в области неврологии, кардиологии и терапии при поддержке Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов»: «Нарушения мозгового кровообращения и цереброваскулярная патология в клинической практике». На основе докладов и обсуждений экспертов в рамках мероприятия принята Резолюция Совета экспертов.

Цереброваскулярная патология — гетерогенная группа заболеваний, обусловленная поражением сосудистой системы мозга и объединенная едиными этиопатогенетическими механизмами развития заболевания. Медико-социальная проблема цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения (НМК), характеризующихся высокими показателями инвалидизации и летальности, требует в первую очередь внимания к тем факторам, которые лежат в основе сосудистой патологии головного мозга.

Несмотря на то что за последние годы смертность, стандартизированная по возрасту, вследствие инсульта значительно снизилась, эта патология остается одной из ведущих проблем здравоохранения. С начала XXI в. сохраняется неутешительная динамика абсолютных показателей инсульта: в 1990 г. заболеваемость/смертность от инсульта составляли 7,2/4,3 млн человек, а к 2022 г. эта цифра достигла уже 15,0/7,2 млн человек соответственно, а значение потерянных лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (англ.: disability-adjusted life-years, DALYs) вследствие инсульта, увеличилось на 32,0%, что подчеркивает важность дальнейшего изучения этой проблемы. Встречаемость и распространенность инсульта (в абсолютных значениях) с 1990 по 2019 г. увеличились на 70 и 85% соответственно. Частично эту динамику можно объяснить ростом численности и старением популяции, однако настораживает тренд по увеличению количества инсультов у пациентов молодого возраста (18—50 лет), которое за последнее десятилетие возросло на 50% [1, 2]. При этом не только сам развившийся инсульт, но его последствия, такие как когнитивные нарушения и постинсультная эпилепсия, играют значимую роль в инвалидизации и нарушении социальной адаптации пациентов.

Ведущая роль в снижении заболеваемости, смертности и инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике сосудистых заболеваний головного мозга, включающей воздействие на регулируемые социальные, бытовые и медицинские факторы риска. В настоящее время происходит трансформация ведущих факторов риска ЦВЗ с постепенным выходом на лидирующие позиции метаболических маркеров, таких как повышенный индекс массы тела (ИМТ), ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена. Вклад метаболических факторов обеспечивает до 71% бремени и риска инсульта, а их комбинация повышает этот показатель до 87%. За период с 1990 по 2021 г. наибольшую динамику вклада в популяционно-атрибутивную долю DALYs от инсульта показал высокий ИМТ (88,2%), на третьем месте — гипергликемия (32,1%). Церебральные функции неразрывно связаны с регуляцией поступления и аккумуляции энергетических субстратов, оказывающих воздействие на нервную и сердечно-сосудистую системы, а механизмы возникновения метаболических и неврологических расстройств тесно сопряжены.

В ФГБНУ «Научный центр неврологии» предложена и активно разрабатывается супранозологическая концепция «Цереброметаболическое здоровье» — двунаправленная взаимосвязь метаболических расстройств, альтерации церебрального макро- и микрососудистого русла с функциональными и структурными изменениями головного мозга, что приводит к развитию НМК и когнитивным расстройствам, определяя худшие исходы и смертность [3].

Основной задачей Экспертного совета явилось формирование мультидисциплинарного подхода к диагностике и терапии ЦВЗ, а также возможность эффективной коррекции метаболических и сосудистых механизмов их возникновения и прогрессирования.

В общемировом масштабе регистрируется возрастание распространенности метаболических расстройств, связанных с глобализацией, гиподинамией и гиперкалорийным питанием [4]. В число метаболических расстройств входят сахарный диабет 2 типа (СД2), артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени [5, 6]. Ожирение тесно ассоциировано с сосудистой патологией головного мозга. Распространенность ожирения у пациентов с ЦВЗ составляет от 18 до 50% [7, 8]. Вероятность развития инсульта связана с фенотипом ожирения и метаболическим «нездоровьем»: увеличением окружности талии и наличием двух факторов из следующих показателей: АГ, дислипидемии (снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышение содержания триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), а также гипергликемии [9]. При определении риска развития инсульта целесообразна оценка висцерального ожирения, которое является лучшим индикатором риска инсульта, чем ИМТ [10]. Риск постинсультных когнитивных расстройств при ожирении повышается: при оценке по ИМТ (ОР 1,45, 95% ДИ 1,06—1,98); для висцерального ожирения с оценкой по окружности талии (ОР 1,54, 95% ДИ 1,24—1,91) [11].

Многочисленные эпидемиологические исследования подтвердили роль СД в качестве заболевания, повышающего риск развития инсульта [12], повторных НМК и увеличения летальности [13], худшие результаты восстановления функциональных ограничений и больший неврологический дефицит [14]. Гипергликемия регистрируется примерно у ¹/₂ больных с инсультом и ухудшает прогноз [15]. Повышение уровня глюкозы, в том числе у лиц без СД в анамнезе, увеличивает риск смерти [16]. У пациентов с СД менее благоприятные исходы инсульта определяются наличием инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и воспаления, которые нарушают ключевые пути, поддерживающие целостность цереброваскулярной системы, сокращающие воспаление после НМК, стимулирующие нейрональную пластичность и предотвращающие нейродегенерацию [17].

Ожирение, СД, инсулинорезистентность и АГ ведут к макрососудистому поражению, проявляющемуся атеросклерозом и атеротромбозом, и к поражению мелких сосудов, сопряженному с церебральной васкулярной дисфункцией и нарушением сосудистой ауторегуляции, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), нарушением церебральной перфузии. Эти функциональные изменения ведут к развитию церебрального повреждения в виде таких регистрируемых при нейровизуализации феноменов, как гиперинтенсивность белого вещества, лакуны, церебральные микрокровоизлияния, расширение периваскулярных пространств и церебральная атрофия [18].

Метаболическое воспаление как хроническое системное воспалительное состояние является основным патофизиологическим механизмом, ведущим к возникновению, прогрессированию и тромботическим осложнениям атеросклероза и сосудистых расстройств при ожирении и СД. Нейровоспаление или глиоз у пациентов с ожирением связаны с действием адипокинов, высоким уровнем липидов и глюкозы, которые увеличивают выработку свободных радикалов. Протромботические изменения играют важную роль в развитии ЦВЗ, при этом значимый вклад вносит гипергликемия [19]. Увеличение содержания висцерального жира оказывает негативное влияние на метаболические показатели и сопровождается протромбогенными изменениями крови [20]. Хроническое слабовыраженное воспаление в долгосрочной перспективе может привести к нейродегенеративным заболеваниям.

Когнитивные расстройства (КР) представляют значимую проблему современного здравоохранения как по росту распространенности, так и по социально-экономическим последствиям. Известно, что на сегодняшний день в мире насчитываются более 55 млн пациентов, страдающих деменцией. Ожидается, что это число к 2050 г. возрастет до 139 млн [21]. В структуре деменций во всех возрастных группах превалирует болезнь Альцгеймера, на втором месте — сосудистая деменция. При этом в большинстве возрастных групп распространенность умеренных (т.е. додементных) КР почти в 2 раза выше, чем деменции [22]. Результаты крупных когортных, а также фундаментальных исследований свидетельствуют об общем паттерне факторов риска и патогенетических аспектов сосудистых когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера. Среди основных следует выделить: возраст, АГ, СД, дислипидемию, ожирение, гиподинамию, курение, а также загрязнение окружающего воздуха. Далее указанные факторы могут реализоваться как через нейродегенеративные механизмы, связанные с тау-протеинопатией и накоплением патологического β-амилоида, так и через цереброваскулярные расстройства — за счет развития церебральной микроангиопатии и альтерации нейроваскулярной единицы, прогрессирования острой или хронической гипоперфузии, ассоциированной с церебральным (экстра и/или интракраниальным) атеросклерозом, и ишемического поражения вещества мозга, связанного с кардиальной патологией (например, фибрилляция предсердий). Итогом указанных патологических процессов становятся очаговые изменения вещества головного мозга, инфаркты различной локализации (в том числе стратегические), атрофия коры больших полушарий, микрокровоизлияния [23].

КР, ассоциированные с нарушением цереброметаболического здоровья, имеют поликомпонентную основу. Такие расстройства, как нарушения липидного обмена, стойкие гипергликемические состояния, АГ, метаболическое воспаление и нарушения кишечной микробиоты, способствуют снижению когнитивных функций за счет нейровоспаления, дисфункции церебральной микроциркуляции, нарушению церебрального клиренса и накоплению патологических белков [24]. Частота постинсультных КР у больных СД2 также повышается (ОР 5,83, 95% ДИ 2,07—16,41) [25]. Наличие СД негативно влияет на перспективы восстановления пациента после НМК, усугубляет постинсультное снижение когнитивных функций и увеличивает риск деменции. Худшее восстановление после инсульта у больных СД реализуется даже с учетом поправки на тяжесть инсульта и возраст. Множественные исследования, посвященные влиянию интенсификации гликемического контроля на риск сосудистых расстройств при СД, показали, что меры, направленные на поддержание показателей углеводного обмена в более низком диапазоне, ассоциированы со снижением некоторых сложных макро- и микрососудистых исходов, риска нефатального инфаркта миокарда, ретинопатии и нефропатии и не показали влияния на развитие инсульта [26], что определяет необходимость поиска мер, позволяющих снизить риск и негативные последствия инсульта при СД за счет негликемических факторов.

Вышеуказанные аспекты патогенеза КР формируют предпосылки для их таргетной профилактики, одним из главных направлений в которых является коррекция модифицируемых факторов риска и назначение соответствующей терапии (антиагрегантная, гиполипидемическая, антигипертензивная и т.п.). Развитие представлений о формировании и прогрессировании КР постепенно изменяет концептуальное видение их профилактики — так, новые парадигмы включают повышение/сохранение когнитивного резерва (на доклиническом этапе) для уменьшения степени выраженности дефицита в будущем. Фармакологические стратегии включают использование холинергических препаратов (галантамин, донепезил), мемантина, нейрометаболических средств [27]. Немаловажной траекторией лечения пациентов с сосудистыми КР являются немедикаментозные подходы [28].

Эпилепсия — это болезнь головного мозга, уступающая по распространенности лишь инсульту, что является не только большой медицинской, но и социально значимой проблемой современного здравоохранения. Учитывая чрезвычайно высокую распространенность эпилепсии, а также медико-социальную значимость проблемы, носящей междисциплинарный характер, в 2019 г. Всемирная организация здравоохранения выпустила бюллетень с рекомендациями, направленными на снижение бремени эпилепсии [29]. Было принято решение о том, что это заболевание должно стать глобальным приоритетом в мировом здравоохранении, интегрирующим результатом мероприятий по борьбе с эпилепсией должно стать значительное улучшение качества жизни этих больных. Это способствовало выделению изучения эпилепсии в качестве самостоятельной медицинской дисциплины, созданию в различных странах мира ассоциаций больных эпилепсией, выходу проблемы эпилепсии на государственный уровень и созданию специальных национальных программ [30].

Стойкая предрасположенность к эпилептическим приступам, а также нейробиологические, когнитивные, нейропсихологические и социальные последствия отражены в классификации эпилепсии. На сегодняшний день это алгоритм диагностики, который предусматривает верификацию типа приступа, эпилепсии, эпилептических синдромов, этиологию и коморбидность, т.е. сопутствующие заболевания [31, 32]. Эпилепсия значимо снижает качество жизни пациентов и является одним из ведущих факторов, оказывающих негативное влияние на когнитивное здоровье. Важной проблемой является постинсультная эпилепсия. В настоящее время врачи занимаются также и постиктальными очаговыми изменениями мозга, которые визуализируются после эпилептических приступов и наиболее часто выявляются с помощью МРТ в режиме диффузионно-взвешенных изображений. Цереброваскулярные заболевания являются причиной 25% случаев структурной эпилепсии у пациентов старше 60 лет [33]. У лиц молодого возраста причиной эпилепсии в 10% случаев является инсульт. Острые эпилептические приступы наблюдаются у 1,4% пациентов с ишемическим инсультом, у 16% — с внутримозговыми кровоизлияниями, и риск развития неспровоцированных эпилептических приступов в течение 1-го года после ишемического инсульта составляет 3,6%, а в течение последующих 10 лет — 12% [34]. Для пациентов пожилого и старческого возрастов характерна гиподиагностика постинсультной эпилепсии, которая связана со стертой клинической картиной, тяжестью состояния пациентов, и это очень часто приводит к несвоевременному назначению противоэпилептической терапии.

Не все судорожные приступы свидетельствуют о наличии эпилепсии, и не все приступы, возникающие после инсульта, требуют назначения противоэпилептической терапии. Поздние эпилептические приступы являются критерием диагностики постинсультной эпилепсии. Риск развития повторных неспровоцированных приступов после острого симптоматического приступа составляет около 30%, поэтому ранние приступы не считаются и не являются эпилепсией [35]. При этом один поздний эпилептический приступ (через 7 сут после инсульта) увеличивает риск развития повторных неспровоцированных приступов на 60% и является критерием диагностики постинсультной эпилепсии.

На сегодняшний день большая проблема — диагностика фармакорезистентных форм височной эпилепсии, вызванных склерозом гиппокампа, при которых эффективно нейрохирургическое вмешательство [36]. Для хирургии является чрезвычайно важным выделение эпилептогенной области, ее границ, локализации, а также учет функционально значимых зон, к которым относятся первичная моторная кора, первичная сенсорная кора, зрительная кора и области Брока и Вернике.

Проблеме улучшения исходов инсульта посвящено мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ЭПИКА, результаты которого продемонстрировали эффективность и безопасность длительной последовательной терапии Мексидолом у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного инсульта, в том числе у пациентов с СД. Результаты субанализа в параллельных группах исследования ЭПИКА показали эффективность Мексидола у пациентов с полушарным ИИ и СД в возрасте 60—75 лет в остром и раннем восстановительном периодах. На фоне терапии Мексидолом по сравнению с плацебо у пациентов 60—75 лет с СД статистически значимо повысился уровень повседневной активности, который оценивался с помощью индекса Бартел и по модифицированной шкале Рэнкина. Терапия Мексидолом у пациентов 60—75 лет с СД по сравнению с плацебо показала значимое снижение когнитивно-аффективных симптомов депрессии; зарегистрировано улучшение качества жизни по сравнению с группой плацебо. У этой категории больных на фоне приема Мексидола показано достоверное увеличение доли пациентов с отсутствием затруднений при выполнении повседневных дел [37]. Собственный опыт использования Мексидола у больных с хроническими ЦВЗ свидетельствует об улучшении состояния пациентов и уменьшении выраженности клинических проявлений: астеноневротического, цефалгического и вестибуломозжечкового синдромов. При оценке биохимических проявлений (инсулинорезистентности, нарушений углеводного и липидного обменов) у пациентов с метаболическими расстройствами отмечено уменьшение явлений гиперинсулинизма и инсулинорезистентности [38].

Недооценена роль дефицита кобаламина у больных СД2, получающих длительно сахароснижающую терапию препаратами метформина. Клинические проявления дефицита B₁₂ неспецифичны, наиболее ранние и частые среди них — неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические. При дефиците витамина B₁₂ происходит поражение периферических нервов, спинного и головного мозга, что проявляется сенсорными, двигательными и когнитивными нарушениями, которые часто протекают без явных гематологических осложнений [39, 40]. Дефицит витамина B₁₂ ассоциирован с увеличением скорости атрофии головного мозга с глобальным снижением когнитивных функций с избирательным нарушением речи, ориентации и умственной деятельности. Преимущественная атрофия в лобных областях является основным признаком, выявляемым при нейровизуализации [41]. Для деменции, обусловленной дефицитом витамина B₁₂, характерно быстрое прогрессирование когнитивных нарушений с депрессией и преходящими эпизодами возбуждения и спутанности. При длительном приеме метформина следует учитывать возможность наличия дефицита витамина B₁₂, развитие которого возможно уже через 4 мес после начала приема метформина, но, как правило, дефицит витамина B₁₂ появляется после 4—5 лет приема метформина [42]. При отсутствии изменений в анализе крови в виде макроцитоза происхождение когнитивных расстройств может трактоваться неверно.

Важным аспектом эффективности любого вида лечения, особенно медикаментозного, является приверженность пациентов выполнению рекомендаций лечащего врача, которая значимо влияет на течение и прогноз заболевания. Низкая приверженность терапии по-прежнему остается общемедицинской проблемой, сопровождающейся ее низкой эффективностью, прогрессированием заболевания и появлением осложнений, что в свою очередь приводит к повторным госпитализациям и посещениям врача, снижению удовлетворенности пациента оказываемой медицинской помощью, а также к назначению дополнительных лекарственных препаратов и экономическим затратам на больного в целом [43]. Плохая приверженность долгосрочным методам лечения существенно снижает эффективность лечения, что делает эту проблему критически важной для здоровья населения с позиции как качества жизни, так и экономики здравоохранения.

Приверженность лечению в медицине является не в полной мере учтенным аспектом достижения клинического эффекта. Основными факторами, формирующими приверженность выполнению врачебных рекомендаций, являются возраст пациентов (у молодых людей, как правило, приверженность ниже), цена препарата (снижение комплаенса при назначении более дорогих), длительность заболевания (максимальная — при установлении диагноза), наличие осложнений в анамнезе и коморбидных состояний (при наличии осложнений повышается), выраженность симптомов болезни (при отсутствии клинических проявлений пациенты менее комплаентны), количество применяемых препаратов (при назначении нескольких препаратов повышается риск пропусков приема). При оценке приверженности терапии в России целесообразно использовать опросники, адаптированные к российской популяции. Одним из них является шкала количественной оценки приверженности (КОП-25), которая определяет 4 основные позиции: приверженность лекарственной терапии, изменению образа жизни, медицинскому сопровождению и лечению в целом [44]. Другой отечественной шкалой, показавшей статистически значимую корреляцию данных с показателями приверженности, является опросник приверженности терапии (ОПТ), направленный главным образом на диагностику общей приверженности приему лекарственных препаратов [45].

У пациентов с ЦВЗ отмечается недостаточный уровень приверженности медицинскому сопровождению, лекарственной терапии, модификации образа жизни и общей приверженности лечению. Каждый 5-й пациент с ЦВЗ был малоприверженным терапии. Когнитивные нарушения играют роль в низкой приверженности пациентов лечению, что в свою очередь может способствовать худшей коррекции фоновой и сопутствующей патологии и усугублять клиническое течение ЦВЗ. Наличие целого спектра фоновой и коморбидной патологии, требующей назначения ряда препаратов в совокупности, способствует снижению приверженности лечению больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Факторами, способствующими снижению приверженности у больных ЦВЗ, являются: АГ, абдоминальное ожирение, выраженность нарушений углеводного обмена, особенно сочетание АГ и СД2 [46].

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. Они характеризуются пролиферацией одной клеточной линии миелопоэза в костном мозге или более с признаками сохранной терминальной дифференцировки и сопровождаются изменением показателей периферической крови. В основную группу входят три нозологические единицы: истинная полицитемия (ИП) с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, с увеличением количества эритроцитов и повышением уровня гематокрита, в 98% случаев пациенты являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации; эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным количеством крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450·10⁹/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений; первичный миелофиброз (ПМФ) — возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствием экстрамедуллярного гемопоэза [47].

Одной из причин инвалидизации и смерти пациентов с МПЗ являются тромбогеморрагические осложнения. Зачастую НМК развивается до верификации гематологического заболевания. Это обусловливает актуальность информирования амбулаторного звена о возможных причинах инсульта на фоне МПЗ. Гематологические заболевания являются редкой причиной инсульта, однако цереброваскулярные осложнения часто встречаются у пациентов с гематологическими заболеваниями, негативно влияя на их прогноз [48, 49]. Комплексное лечение инсульта в контексте различных гематологических заболеваний требует тесного сотрудничества между гематологами, неврологами, нейрорадиологами, а иногда и нейрохирургами. Риск развития инсульта у пациентов с МПЗ включает следующие основные параметры: повышение вязкости крови — при ИП избыточная эритроидная масса приводит к увеличению вязкости крови и нарушает работу микроциркуляторного русла, при ЭТ избыток тромбоцитов также создает предпосылки для макро- и микротромбообразования; аномальная функция тромбоцитов — при МПЗ тромбоциты могут не только быть в избытке, но и иметь структурно-функциональные изменения мембран, что также способствует тромбообразованию; воспаление — при МПЗ, в частности при ПМФ, в костном мозге происходит индукция экспрессии провоспалительных цитокинов, повреждая эндотелий и способствуя тромбообразованию.

Профилактика инсульта у молодых пациентов с МПЗ требует комплексного подхода, включающего оценку и контроль факторов риска, регулярные медицинские осмотры. По данным отечественных и зарубежных исследований, постоянное поддержание гематокрита ниже 45% является наиболее оправданной стратегией для профилактики инсульта [50]. Пациенты с МПЗ больше подвержены риску развития раннего каротидного атеросклероза, в связи с чем требуется более ранний старт начала мониторинга атеросклеротического поражения магистральных артерий головы с помощью ультразвукового исследования. Медикаментозная терапия: антиагреганты, циторедуктивные препараты (например, гидроксимочевина, интерферон альфа, ингибитор янус-киназ — руксолитиниб) используются для снижения количества клеток крови (эритроцитов при ИП и тромбоцитов при ЭТ) и, следовательно, вязкости крови, что в свою очередь позволяет снизить риск тромбозов. Антикоагулянты показаны в некоторых случаях, особенно при высоком риске тромбозов или наличии рецидивирующих тромбов в анамнезе. Выбор препарата и дозы определяется врачом в зависимости от конкретного случая.

В своем заключительном слове эксперты подчеркнули важность и актуальность для практического здравоохранения затронутых вопросов. Одним из основных фокусов заседания стало расширение междисциплинарного взаимодействия в отношении понимания цереброметаболических рисков и их роли в сохранении высоких показателей инвалидизации и смертности от инсульта. Тесно связанной с данной глобальной проблемой является когнитивная дисфункция, имеющая в основе многофакторную природу — экспертами были обсуждены вопросы ее таргетной коррекции и профилактики. Отдельно был подробно рассмотрен такой недостаточно оцененный вопрос, как приверженность лечению пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, сформирован пул рекомендаций для практических специалистов. Клиническая направленность Совета была также подчеркнута тщательным обсуждением отдельных коморбидных состояний: эпилепсии, заболеваний крови, дефицитарных состояний (в том числе ассоциированных с терапией. Вызовы для современного здравоохранения, которые создают сосудистые заболевания головного мозга, являются важной проблемой, требующей комплексного подхода, учитывающего возможности персонифицированной терапии, внедрения мер массовой и индивидуальной профилактики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.