Патоморфоз болезни Паркинсона на фоне стимуляции субталамического ядра

Патоморфоз (от др.-греч. πάθος — страдание, μορφή — вид, форма) означает изменение признаков отдельной болезни, т.е. изменчивость болезни, а также изменение заболеваемости и причин смертности под влиянием различных воздействий и внешних факторов (биологических, социальных). Термин «патоморфоз» предложен около 90 лет назад немецким патологом W. Doeer [1], а в 1962 г. выдающимся отечественным патологоанатомом проф. Я.Л. Рапопортом опубликована статья «Проблема патоморфоза» в журнале «Архив патологии» [2]. В большей степени работы Я.Л. Рапопорта были посвящены изучению патоморфоза новообразований. Данный термин использовался как в частной патологии (например, в онкологии, включая изменения биологии, биохимии и физики новообразования как первичного очага, так и метастазов), так и в общей — в отношении изменчивости болезни, например под влиянием демографических, экологических, лечебных, профилактических и других факторов. Изменение клинической картины заболевания под влиянием лечения также является патоморфозом заболевания [3]. Тем не менее анализ зарубежной литературы показывает, что термин «патоморфоз» в настоящее время практически не используется. В российской литературе термин широко применяется не только в отношении новообразований патоморфологами, но и в различных дисциплинах, в том числе в отношении ревматологических, неврологических и психических заболеваний [4—6].

Клинический патоморфоз болезни Паркинсона (БП) был впервые описан в работах Н.В. Федоровой [7] и связан с внедрением в широкую практику препаратов леводопы, которые изменили клиническую картину заболевания, привели к появлению моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, повлияли на качество и продолжительность жизни пациентов. Внедрение нейростимуляции подкорковых структур в широкую практику лечения БП в начале 2000-х гг. снова изменило клиническую картину болезни.

Цель работы — изучить клинический патоморфоз БП на фоне стимуляции субталамического ядра (DBS STN).

Всего в исследование был включен 401 пациент, из которых 233 в разные годы были прооперированы в НМИЦ нейрохирургии Н.Н. Бурденко (1-я группа). Группу медикаментозной терапии (2-я группа) составили 168 больных, наблюдающихся на кафедре неврологии с курсом рефлексотерапии и мануальной терапии и клинике ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, а также в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

С целью изучения клинического патоморфоза БП проводился анализ динамики основных моторных симптомов БП, а также анализ выживаемости пациентов обеих групп. Состояние пациентов обеих групп оценивалось перед включением в исследование: 1-й группы — непосредственно перед операцией; 2-й — после первого амбулаторного приема, если пациент соответствовал критериям включения, далее — через 3, 6 мес, 1, 3, 5, 7, 10 и 15 лет.

Критерии отбора на нейрохирургическое лечение: возраст не старше 80 лет; стадия болезни по шкале Хен и Яра 2,0 и выше; длительность БП более 5 лет; наличие инвалидизирующих моторных флюктуаций; наличие инвалидизирующих лекарственных дискинезий; высокая эффективность однократной дозы леводопы.

Критерии включения в группу медикаментозной терапии (группа сравнения): возраст не старше 80 лет; стадия болезни по шкале Хен и Яра 2,0 и выше; длительность заболевания более 5 лет; наличие инвалидизирующих моторных флюктуаций; наличие инвалидизирующих лекарственных дискинезий.

Критерии невключения в обе группы: наличие острых и обострение хронических соматических заболеваний; наличие острых нарушений мозгового кровообращения на момент включения и в анамнезе; выраженные структурные нейровизуализационные изменения головного мозга по данным МРТ, препятствующие имплантации электродов в головной мозг; наличие деменции; наличие тяжелой депрессии и других психических заболеваний; прием препаратов с выраженным седативным действием; злоупотребление алкоголем; нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству.

Оценка моторных симптомов осуществлялась с помощью общепринятой Унифицированной рейтинговой шкалы БП 3 части (UPDRS) в двух периодах: периоде включения — на фоне наилучшего действия препаратов леводопы, периоде выключения — через 12 ч после последнего приема препаратов леводопы. Для оценки ведущих симптомов паркинсонизма использовалась сумма баллов по отдельным пунктам шкалы UPDRS: для оценки тремора применялись пункты 2.16, 3.20, 3.21; ригидности — 3.22, 3.28; гипокинезии — 3.19, 3.23, 3.24, 3.25, 3.26, 3.27, 3.29, 3.31; ходьбы (показатель PIGD — Postural Instability and Gait Disorder) — 2.13, 2.14, 2.15, 3.29, 3.30, включающий оценку осанки, наличие падений, застываний, оценку походки. В таблице представлены базовые характеристики обеих групп.

Базовые характеристики обеих групп

Статистический анализ проведен с использованием параметрического и непараметрического методов. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016 с использованием программного пакета SPSS Statistics v.26 («IBM Corp.», США). Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. Для оценки выживаемости использовался метод Каплана—Мейера.

У больных 1-й группы отмечалось улучшение к 1-му году на 57,3%, к 15-му — на 23,7%, но тем не менее тяжесть двигательных симптомов не вернулась к дооперационному уровню (p<0,05) (рис. 1). Во 2-й группе имело место прогрессирующее нарастание двигательных симптомов на 67,5% к 15-му году наблюдения (p<0,05). В периоде включения в 1-й группе отмечалось улучшение в среднем на 40%, этот показатель оставался стабильным на протяжении 3 лет, однако далее тяжесть симптомов нарастала, и к 15-му году ухудшение составило 20,9% (p<0,05), что свидетельствует о прогрессировании заболевания, вероятнее всего, за счет нарастания тяжести недофаминергических симптомов. Во 2-й группе отмечалось только прогрессирующее нарастание тяжести двигательных нарушений в периоде включения, и к 15-му году ухудшение составило 64,5% (p<0,05).

Рис. 1. Динамика моторных симптомов по шкале UPDRS (3-я часть) в периоде выключения в обеих группах на протяжении 15 лет наблюдения (% по сравнению с исходным уровнем).

Здесь и на рис 2: изменения показателей статистически значимы (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем на всем протяжении наблюдения.

Динамика основных моторных симптомов (тремор, ригидность, гипокинезия, ходьба) представлена на рис. 2—6.

Рис. 2. Динамика моторных симптомов по шкале UPDRS (3-я часть) в периоде включения в обеих группах на протяжении 15 лет наблюдения (% по сравнению с исходным уровнем).

Рис. 3. Динамика выраженности тремора в периодах включения и выключения в двух группах больных на всем протяжении наблюдения.

Примечание. Здесь и на рис. 3—6: ° — выбросы; * — экстремальные выбросы.

Рис. 4. Динамика выраженности гипокинезии в периодах включения и выключения в двух группах больных на всем протяжении наблюдения.

Рис. 5. Динамика выраженности ригидности в периодах включения и выключения в двух группах больных на всем протяжении наблюдения.

Рис. 6. Динамика выраженности нарушений ходьбы в периодах включения и выключения в двух группах больных на всем протяжении наблюдения.

Было отмечено уменьшение тремора после нейрохирургического лечения в 1-й группе, и, несмотря на некоторый прирост баллов по шкале UPDRS к 15 годам наблюдения, улучшение в периоде выключения составило 50%, этот показатель не вернулся к дооперационному уровню (p<0,05). Во 2-й группе к 15-му году отмечалось нарастание тремора на 70% (p<0,05). Аналогичная динамика наблюдалась в отношении ригидности и гипокинезии (рис. 4, 5).

При анализе ходьбы в 1-й группе в периоде выключения отмечалось улучшение показателей практически в 2 раза на протяжении 7 лет, далее — рост баллов, тем не менее по этому показателю он не достиг дооперационного уровня. В периоде включения начиная с 3-го года отмечалось постепенное нарастание нарушений ходьбы. Во 2-й группе отмечалось нарастание нарушений ходьбы в период как включения, так и выключения (рис. 6).

DBS STN у 90,2% больных уменьшилась тяжесть дискинезий через 3 мес после операции, и эта тенденция сохранялась на протяжении 15 лет. Во 2-й группе отмечалось нарастание дискинезий к 1-му году у 36,8% больных, к 15 годам у 88,8% (p<0,05 для обеих групп). У 82,3% больных DBS STN уменьшила выраженность моторных флюктуаций через 3 мес, и эта тенденция сохранялась на протяжении многих лет, через 15 лет у 66,6% больных все еще отмечалась положительная динамика по сравнению с исходным уровнем. Улучшение в среднем составило 60% на всем протяжении наблюдения. Во 2-й группе у 35,1% больных отмечалось нарастание флюктуаций к 1-му году наблюдения, к 15-му году у 89,3% больных отмечалось ухудшение. Ухудшение через 3 года составило 100%, через 15 лет — 300%. Все изменения были статистически значимы.

Эквивалентная суточная доза леводопы (LEDD) также была снижена в 1-й группе. Максимальным снижение LEDD было к 1-му году (на 58,3%, p<0,05). Далее отмечалось некоторое нарастание дозы леводопы. К 3-му и 5-му годам снижение составило 37,5% (p<0,05) и 20,8% (p<0,05) соответственно. Через 15 лет LEDD была снижена по сравнению с исходным уровнем на 16,6%. Во 2-й группе, напротив, отмечался рост LEDD на всем протяжении заболевания, к 15-му году он составил 62,5% (p<0,05).

Помимо оценки моторных симптомов, проводилось сравнение выживаемости больных двух групп. Из 233 пациентов 1-й группы, которые были первоначально включены в исследование, достаточные данные для анализа выживаемости и ключевых этапов инвалидизации удалось получить у 71 больного (пациенты оперированы до 2014 г.). Сложности анализа заключались в том, что часть прооперированных пациентов проживали в разных регионах нашей страны, часть — выбыли из исследования из-за невозможности приехать в центр, утраты контакта. Лишь часть пациентов на поздних стадиях госпитализировались в ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, ГКБ им. С.П. Боткина или НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, где осуществлялись полноценное обследование и документирование состояния пациентов. Смерть была установлена на основании информации, полученной от родственника, либо учитывалась, если произошла в вышеперечисленных лечебных учреждениях. Причины смерти указывались те, которые либо были зафиксированы в справке о смерти (предоставляемой по данным родственника), либо по информации, полученной от родственников, либо указанные в истории болезни.

Средний возраст больных 1-й группы составил 55,9±7,4 года, при этом большинство (61,9%) пациентов были мужчины. Во 2-й группе средний возраст на момент включения в исследование составил 59,4±6,6 года (48,2% мужчин). Возраст дебюта заболевания в обеих группах также был сопоставим — 45 [40; 51] и 47 [41,5; 51,5] лет. Выживаемость пациентов обеих групп была представлена с помощью кривой Каплана—Мейера на рис. 7.

Рис. 7. Кривая выживаемости Каплана—Мейера.

Таким образом, одномерный анализ выживаемости показал, что пациенты, получавшие DBS STN, имели значительно более длительную выживаемость, чем те, кто получал только медикаментозное лечение (p=0,008).

В настоящее время опубликован ряд метаанализов эффектов нейростимуляции на моторные проявления БП [8—10]. Показано, что выраженность моторных симптомов в период выключения (3-я часть шкалы UPDRS) в рандомизированных исследованиях уменьшалась на 28,6—41%, в неконтролируемых исследованиях эти показатели были выше — 52—50,5%. Наши данные соответствуют этим результатам, в течение первых 3 лет (ранние и отсроченные результаты) отмечалось улучшение показателей в среднем на 59%, в отдаленном периоде к 5-му году отмечалось нарастание симптомов, однако не достигло дооперационного уровня, и даже через 15 лет сохранялась разница в 23,7%, что свидетельствует о долгосрочном эффекте нейростимуляции на моторные симптомы. Данные исследования четко демонстрируют существенное уменьшение ригидности, тремора и гипокинезии как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периодах по сравнению с неоперированной группой. Тяжесть осложнений фармакотерапии — лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций — даже через 15 лет не возвращается к дооперационному уровню. DBS STN позволяет увеличить выживаемость больных с БП. Таким образом, можно сделать выводы об изменении клинической картины (клинический патоморфоз) заболевания под действием DBS STN, что проявляется меньшей тяжестью основных противопаркинсонических симптомов и осложнений фармакотерапии даже через много лет на фоне стимуляции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.