Эффективность и безопасность двухлетней терапии дивозилимабом у пациентов с рассеянным склерозом в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-132-4/MIRANTIBUS

Рассеянный склероз (РС) — наиболее распространенное неврологическое заболевание среди взрослого населения трудоспособного возраста. От него страдают более 3 млн человек во всем мире [1], и число пациентов увеличивается на 5% каждые 10 лет [2]. Этиология РС рассматривается как взаимодействие генетических, эпигенетических, экзо- и эндогенных факторов, которое приводит к демиелинизации и нейродегенерации [3]. Несмотря на то что международная классификация 1996 г. выделяет ремиттирующий РС (РРС) и хронические прогрессирующие формы — первично-прогрессирующий РС (ППРС), вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) [4], в последние годы РРС и ВПРС с обострениями все чаще объединяют единым понятием «РС с обострениями» (РСО) [5].

В настоящее время достигнут большой прогресс в разработке препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). В ретроспективных когортных исследованиях подавление иммунных клеток на ранних стадиях РС приводило к снижению инвалидизации, что свидетельствует о ключевой роли иммунной системы в прогрессировании заболевания [6]. В понимании иммунной патологии РС произошел сдвиг от опосредованного исключительного влияния T-клеток к важнейшей роли B-клеток и микроглии/астроцитов в патогенезе РС [7, 8].

Дивозилимаб (ДИВ) — моноклональное антитело (АТ) против поверхностного антигена CD20, который экспрессируется B-лимфоцитами, пре-B-клетками, зрелыми B-клетками и B-клетками памяти (Ивлизи, производство АО «Биокад», Россия). ДИВ не влияет на врожденный иммунитет и общее количество T-лимфоцитов [9]. В марте 2023 г. он был одобрен к применению в Российской Федерации для лечения взрослых пациентов с РСО и активно используется как один из наиболее эффективных ПИТРС. Препарат изучен в рамках рандомизированных клинических исследований 1, 2 и 3-й фаз у пациентов с РСО [9—11]. В данной статье приводятся результаты 2 лет терапии ДИВ в сравнении с терифлуномидом (ТРФ) в рамках исследования 3-й фазы BCD-132-4/MIRANTIBUS у пациентов с РСО.

Цель исследования — оценить показатели эффективности и безопасности анти-B-клеточного ДИВ, используемого в виде внутривенных инфузий в дозе 500 мг каждые 24 нед в течение 100 нед терапии для лечения пациентов с РСО, включая РРС и ВПРС с обострениями.

Клиническое исследование (КИ) BCD-132-4/MIRANTIBUS — рандомизированное двойное слепое и двойное маскированное многоцентровое клиническое исследование фазы 3 длительностью 100 нед. КИ проводилось с апреля 2021 г. по сентябрь 2023 г., соответствовало этическим принципам и международным требованиям [12, 13]. Исследование было одобрено локальными Этическими комитетами 26 клинических центров и получило одобрение Совета по этике Минздрава России.

Критерии включения: наличие диагноза РС (в соответствии с критериями МакДональда в модификации 2017 г. [14]); наличие РСО, что подразумевало как РРС, так и ВПРС с обострениями; документально подтвержденное наличие не менее одного обострения в течение последнего календарного года или двух обострений в течение последних 2 лет или не менее одного выявленного на МРТ очага в головном мозге, накапливающего контраст (гадолиний) в T1-режиме, и одного обострения в течение последних 2 лет; неврологическая стабильность в течение последних 30 дней; общий балл по шкале EDSS 0—5,5 включительно.

Критерии невключения: ППРС или ВПРС без обострений; длительность РС более 10 лет с EDSS ≤2,0 балла; другие заболевания, которые могли повлиять на оценку выраженности симптомов РС; предшествующий прием анти-B-клеточной терапии.

Перед включением в КИ все пациенты подписали форму информированного согласия (ИС) и прошли скрининговое обследование. В скрининг был включен 381 пациент, из которых 338 соответствовали критериям включения и были рандомизированы в КИ (рис. 1). Исследование включало период скрининга (28 дней), основной период (48 нед) и дополнительный период (до 100-й недели включительно). Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в две группы: основную — ДИВ в/в по 500 мг каждые 24 нед (n=169) и ТРФ перорально (п/о) в дозе 14 мг 1 раз в день (n=169). При этом первая доза в рамках первого цикла (500 мг) вводилась в виде двух инфузий с 14-дневным интервалом (в 1-й и 15-й дни в дозе 250 мг). Ввиду различий в путях введения исследуемых препаратов с целью маскирования все субъекты в группе ДИВ ежедневно получали плацебо (ПБО) в таблетированной форме. Пациентам группы ТРФ выполнялись внутривенные инфузии ПБО с частотой и режимом дозирования, аналогичными таковым в группе ДИВ. Всего пациенты получили 5 циклов терапии. Все пациенты перед в/в введением исследуемого препарата/ПБО получали премедикацию для предупреждения инфузионных реакций.

Рис. 1. Схема выбывания.

Анализ эффективности производился на основании результатов МРТ головного мозга и регистрации данных об обострениях. Популяция для оценки включала всех участников исследования (338 пациентов). Первичной конечной точкой исследования являлась среднегодовая частота обострений (СЧО) через 48 нед лечения. Дополнительные конечные точки включали подтвержденное прогрессирование инвалидизации по шкале EDSS, динамику показателей МРТ в T1- и T2-режиме, оценку числа субъектов без подтвержденных обострений и время до первого обострения.

МРТ головного мозга с контрастированием проводилась на скрининге, на 8, 16, 24, 48 и 100-й неделях лечения, а также во всех случаях подозрения на развитие обострения у пациента, по мнению лечащего невролога. Оценка изображений МРТ, выполненных на плановых визитах, а также при подозрении на обострение проводилась центральным независимым специалистом по МРТ-диагностике. У ограниченного числа пациентов в качестве дополнительного критерия эффективности проводилась оценка атрофии головного мозга (изменение объема головного мозга по данным МРТ-исследования). Набор пациентов для данного вида анализа проводился только в тех центрах, где была техническая возможность выполнения такого вида МРТ-исследования.

Безопасность терапии была оценена на основании регистрации нежелательных реакций (НР) и серьезных нежелательных реакций (СНР), также учитывались данные оценки физиологических показателей, результатов общего анализа мочи, клинического и биохимического анализов крови, электрокардиограммы. Степень тяжести НР и лабораторных отклонений оценивалась по критериям CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [15]. Популяция для оценки включала данные всех 338 пациентов.

Статистический анализ проводился с использованием языков программирования для статистической обработки данных R и Python, а также программной среды SAS 9.4 (SAS Institute Inc.). Для сравнения данных, распределенных по нормальному закону распределения, применялся критерий Уэлча. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального, использовался критерий Манна—Уитни. СЧО и дополнительные количественные конечные точки per scan проанализированы с помощью пуассоновской регрессии с offset-параметром — натуральный логарифм количества МРТ-сканов у каждого субъекта. Дополнительные качественные конечные точки представлены описательными статистиками, а для сравнения групп использован критерий χ² Пирсона или точный тест Фишера.

Всего 308 из 338 пациентов завершили 100 нед терапии в соответствии с протоколом (158 — в группе ДИВ и 150 — в группе ТРФ). Наиболее частой причиной досрочного завершения участия в исследовании был отзыв ИС — 23/308 (6,8% субъектов), из которых 8 получали ДИВ и 15 — ТРФ (см. рис. 1).

Группы были уравновешены по демографическим характеристикам, характеристикам основного заболевания, неврологическому статусу и показателям МРТ. По типу течения доминировали пациенты с РРС (94,5% — в группе ДИВ и 95,5% — в группе ТРФ), но также в каждой группе были пациенты с ВПРС (5,3% — в группе ДИВ и 4,7% — в группе ТРФ). Предшествующее применение ПИТРС было отмечено у 58,3% пациентов (табл. 1). Ранее пациенты получали курсы препаратов интерферон-бета, глатирамера ацетат, реже лаквинимод, натализумаб, диметилфумарат, финголимод. Одно обострение в течение 12—24 мес до включения в КИ имели 59,5% пациентов, два и более — 40,5%.

Таблица 1. Демографические и базовые характеристики заболевания 338 пациентов

Результаты оценки эффективности. Оценка СЧО за 48 нед терапии, продемонстрировала превосходство ДИВ в дозе 500 мг над ТРФ. Результаты были опубликованы ранее [11]. Эта же тенденция сохранялась и через 100 нед терапии. Применение ДИВ было ассоциировано со статистически значимым снижением СЧО в сравнении с ТРФ (p=0,0001). СЧО¹ в группе ДИВ составила 0,057, в группе ТРФ — 0,164 с 95% доверительным интервалом (ДИ) для отношения частот [0,202; 0,593] (рис. 2, табл. 2). Дополнительно можно отметить СЧО для любых обострений: 0,063 в группе ДИВ и 0,210 в группе ТРФ с 95% ДИ для отношения частот [0,182; 0,496]. При этом ДИ СЧО для любых обострений составил [0,041; 0,098] и [0,164; 0,268] в группах ДИВ и ТРФ соответственно.

Рис. 2. Сравнение показателя СЧО через 100 нед лечения ДИВ и ТРФ.

Отличие между группами статистически значимо (p=0,0001).

Таблица 2. Параметры эффективности через 100 нед терапии у 338 пациентов

Отношение рисков (ОР) для показателя «время до первого обострения» между группами ДИВ и ТРФ составило 0,45, с двусторонним 95% ДИ между группами [0,25; 0,80]. Таким образом, в группе ДИВ риск развития обострения был в 2 раза ниже, чем в группе ТРФ. За время исследования у 150/169 (88,8%) пациентов в группе ДИВ и 130/169 (76,9%) — в группе ТРФ не было отмечено ни одного обострения (p=0,0039). Группы не различались по показателям подтвержденного усиления инвалидизации (ПУИ) и подтвержденного прогрессирования инвалидизации (ППИ). ППИ на фоне применения ДИВ было зарегистрировано у 3/169 (1,8%) пациентов, случаи ПУИ отсутствовали.

В исследовании не было статистически значимой разницы между ДИВ и ТРФ по изменению объема мозга. Прогрессирование по расширенной шкале инвалидизации EDSS было выявлено у 18 (10,7%) и 36 (21,3%) пациентов в группах ДИВ и ТРФ соответственно (p=0,0075). Прогрессирование определялось как увеличение значений по шкале EDSS, по сравнению с первым визитом, минимум на 1,0 балла (в случае, если на первом визите балл EDSS находился в диапазоне >0 и ≤5,5) или минимум на 1,5 балла (в случае, если на первом визите балл EDSS был равен 0).

В субпопуляции пациентов с ВПРС с обострениями не было случаев нарастания EDSS ни в одной из групп. Также в данной субпопуляции было выявлено одно МРТ-подтвержденное обострение на фоне применения ТРФ, при этом на фоне использования ДИВ обострений не обнаружено.

Количество T1 Gd+ очагов уменьшалось в обеих группах на протяжении всего исследования. Динамика ответа в группе ДИВ была более выраженной. Через 100 нед терапии среднее количество T1 Gd+ очагов (per scan) составляло 0,0±0,08 и 1,0±4,46 в группе ДИВ и группе ТРФ соответственно (p<0,0001) (рис. 3). Скорректированная частота T1 Gd+ очагов per scan в группе ДИВ составила 0,043 [95% ДИ: 0,033; 0,056], а в группе ТРФ — 0,099 [95% ДИ: 0,083; 0,119]. Отношение скорректированных частот T1 Gd+ очагов per scan (ДИВ/ТРФ) — 0,431 [95% ДИ: 0,323; 0,575]. По отношению скорректированных частот и ДИ для него можно сделать вывод о статистической значимости различий между группами. Частота в группе ТРФ выше, чем в группе ДИВ, поэтому величина отношения ниже 1. Следовательно, частота возникновения T1 Gd+ очагов в группе ДИВ была достоверно ниже, чем в группе ТРФ. Комплексный показатель CUA per scan был значимо выше в группе ТРФ (см. табл. 2, рис. 4). Отношение скорректированных частот per scan (ДИВ/ТРФ) составило 0,083 [95% ДИ: 0,348; 0,437]. Из этого можно сделать вывод, что скорректированная частота CUA в группе ДИВ была достоверно ниже, чем в группе ТРФ.

Рис. 3. Количество Gd+ очагов в T1-режиме, динамика в группах по неделям терапии (M±SD).

Здесь и на рис. 3—5: * — отличия между группами статистически значимы, p<0,0001.

Рис. 4. Значения CUA, динамика в группах по визитам (M±SD).

Отсутствие новых очагов, накапливающих контраст, отмечалось у 92,3% пациентов (n=156) в группе ДИВ и у 69,2% (n=117) — в группе ТРФ (p<0,0001), что говорит о подавлении воспалительной активности в головном мозге пациентов с РС через 100 нед терапии у большинства пациентов в группе ДИВ (см. табл. 2, рис. 5). При этом через 100 нед терапии в группе ДИВ был выявлен всего 1 (0,6%) пациент с очагами, накапливающими контраст, а в группе ТРФ таких пациентов было 30 (17,8%) (p<0,0001).

Рис. 5. Доля пациентов без Gd+ очагов в T1-режиме на протяжении 100 нед терапии.

Применение ДИВ было ассоциировано со статистически значимым снижением частоты новых или недавно увеличившихся гиперинтенсивных поражений на T2-взвешенном режиме к 100 нед. У пациентов в группе ДИВ наблюдалось меньшее количество новых и/или увеличивающихся поражений в T2-режиме по сравнению с субъектами в группе ТРФ. Новые или увеличившиеся очаги в T2-режиме в группе ДИВ не выявлялись начиная с недели 17 и вплоть до окончания исследования. В группе ТРФ первоначально отмечалось снижение показателя с достижением минимальных значений на неделе 25 и последующим нарастанием (см. табл 2).

Доля пациентов с обострениями представлена в табл. 3. В случае, если по результатам проведенной МРТ отмечались очаги, накапливающие контраст в T1-режиме, и новые и/или увеличившиеся очаги в T2-WI- и FLAIR-режимах, то такое обострение учитывалось как МРТ-подтвержденное. Через 100 нед терапии в группе ДИВ отмечалось одно МРТ-подтвержденное обострение (0,6%), тогда как в группе ТРФ доля таких обострений составила 15,4% (p<0,0001).

Таблица 3. Доля пациентов с обострениями/без обострений через 100 нед терапии 338 пациентов,n (%)

Результаты оценки безопасности. В группах ДИВ и ТРФ за 2 года терапии было выявлено по 1 (0,6%) случаю СНР. В группе ДИВ это был случай венозной эмболии, а в группе ТРФ — дорсопатия на фоне грыжи межпозвонкового диска. Оба случая имели 3-ю степень тяжести и разрешились улучшением состояния пациентов. В группе ДИВ чаще наблюдались инфекции: у 10,1% (n=17) пациентов в сравнении с 5,9% (n=10) в группе ТРФ. Инфекции дыхательных путей были самыми частыми в обеих группах: 4,1% в группе ДИВ и 2,4% в группе ТРФ. По тяжести связанные с терапией инфекции были 1—2-й степени, за исключением случая воспаления межпозвонковых дисков в группе ТРФ 3-й степени тяжести, описанного выше.

Частота НР, представленных снижением количества нейтрофилов, была ниже в группе ДИВ — 13,6% (n=23), в сравнении с группой ТРФ — 17,8% (n=30). Отклонения лабораторных и инструментальных данных были зарегистрированы у 32,5% (n=55) участников исследования, получавших ДИВ, и у 31,4% (n=53) — получавших ТРФ. Наиболее часто отмечались изменения параметров общего анализа крови (табл. 4). Инфузионные реакции (ИР) чаще отмечались на фоне применения ДИВ: у 9,5% (n=16) пациентов в сравнении с 4,7% (n=8) в группе ТРФ. Возникали они преимущественно во время инфузии первой дозы препарата. Длительность ИР в большинстве случаев составляла 1 день. Все ИР были 1—2-й степени тяжести, тяжелых ИР (3-я степень тяжести и более) не отмечалось. За 2 года на фоне применения ДИВ не было зарегистрировано случаев возникновения злокачественных новообразований. Не было случаев летальных исходов.

Таблица 4. Результаты оценки безопасности лечения в течение 100 нед у 338 пациентов, n (%)

Анализ эффективности за 2 года терапии ДИВ показал стойкое подавление МРТ и клинической активности заболевания в сравнении с ТРФ, что подтверждено всеми изученными МРТ-показателями (CUA; общее количество T1 Gd+ очагов per scan; количество новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме). На основании полученных результатов, можно говорить о снижении риска обострений и прогрессирования инвалидизации в сравнении с ТРФ. Оценка динамики состояния пациентов с РС с обострениями, включая ВПРС, не выявила случаев нарастания EDSS. Можно предположить, что ДИВ высокоэффективен у пациентов как с РРС, так и с ВПРС с обострениями.

Препарат ДИВ продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Наиболее часто регистрируемые НР, представленные лейкопенией, лимфопенией, нейтропенией и ИР, являются ожидаемыми для препаратов анти-CD20 в виде внутривенных инфузий. Наблюдаемые ИР в абсолютном большинстве случаев развивались после первой инфузии и значительно реже — при последующих инфузиях. Профиль безопасности препарата за 100 нед терапии соответствовал полученному в основном периоде исследования (48 нед). Таким образом, полученные результаты 2 лет терапии подтверждают, что ДИВ представляет собой эффективную и безопасную опцию для длительного лечения пациентов с РСО.

В статье представлены долгосрочные результаты клинического исследования 3-й фазы BCD-132-4/MIRANTIBUS, описывающие эффективность и безопасность применения ДИВ у взрослых пациентов с РСО. Продемонстрирована эффективность и безопасность препарата в течение 2 лет. Значительное и клинически значимое преимущество при терапии ДИВ в сравнении с ТРФ у пациентов с РСО, показанное в исследовании MIRANTIBUS, является устойчивым при продолжающемся лечении. ДИВ позволяет свести к минимуму неврологические повреждения и прогрессирование заболевания на длительное время, что в итоге приводит к стабильному клиническому улучшению у пациентов с РСО (как с РРС, так и с ВПРС с обострениями).

Исследование проведено при поддержке компании АО «Биокад».

The study was carried out with the support of Biocad JSC.

¹Для обострений, подтвержденных оценочной независимой неврологической комиссией (ОННК). ОННК не имела доступ к медицинским картам пациента или другой первичной документации, результатам МРТ. Целью оценки было повышение объективности полученных результатов.