Церебральная амилоидная ангиопатия

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) относится к прогрессирующим неврологическим заболеваниям, возникающим вследствие накопления β-амилоида в стенках лептоменингеальных и корковых артерий малого калибра, а также капилляров. Описаны спорадические и наследственные случаи ЦАА [1]. У пациентов с отложением β-амилоида в стенке церебральных артерий широко распространены когнитивные нарушения (КН), что позволяет рассматривать их как одно из ведущих проявлений ЦАА.

Распространенность ЦАА достаточно широка. По результатам ряда исследований, было продемонстрировано, что отложение β-амилоида в стенке церебральных артерий выявляется примерно в 40% секционных исследований [2]. С увеличением возраста распространенность ЦАА возрастает и достигает 58% у лиц старше 65 лет [3]. Патолого-анатомические исследования, проведенные в когортах пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), позволили выявить различной степени выраженности признаки ЦАА в 90% случаев [4]. Тесная связь между некоторыми значимыми патогенетическими механизмами цереброваскулярных и нейродегенеративных процессов, в частности патологическое накопление в тканях амилоида, обусловливает высокую частоту коморбидности ЦАА и БА [4, 5].

Накопление β-амилоида в стенках малых лептоменингеальных и корковых артерий приводит к нарушению структуры сосудистой стенки, включая дегенерацию гладкомышечных клеток, фибриноидный некроз и формирование микроаневризм [6]. Развивающиеся изменения сосудистой стенки со временем создают значительное повышение вероятности развития как геморрагического (микрокровоизлияния и лобарные кровоизлияния), так и ишемического (лакунарные инфаркты с последующим формированием гиперинтенсивности белого вещества преимущественно перивентрикулярной локализации) инсульта [7]. Важными следствиями перестройки структуры сосудистой стенки являются повышение ее жесткости, снижение способности к дилатации и ограничение возможности ауторегуляции мозгового кровообращения. Отложение β-амилоида в стенке капилляров способно оказать негативное влияние на структуру и функциональное состояние перицитов, которые являются одним из ключевых компонентов нейроваскулярной единицы и принимают непосредственное участие в формировании и деятельности гематоэнцефалического барьера [8].

На сегодняшний день генетические механизмы рассматриваются в качестве одного из ключевых факторов риска развития ЦАА. Специфические аллели гена аполипопротеина E (ApoE) связаны преимущественно со спорадическими вариантами ЦАА [9]. Точные механизмы, с помощью которых определенные аллели ApoE повышают риск развития ЦАА, оказывают влияние на ее развитие и прогрессирование, в настоящее время активно изучаются. Высказывается предположение, что ApoE, помимо других функций, связан с регуляцией метаболизма и клиренса из тканей β-амилоида, повышением риска формирования амилоидных бляшек, в значительной степени определяя риск нарушения целостности кровеносных сосудов головного мозга [10]. Также имеются данные о том, что в патогенезе ЦАА принимают участие гены, связанные с экспрессией трансформирующего фактора роста-β1, пресенилина 1, α1-антихимотрипсина, неприлизина, белка, родственного рецептору липопротеинов низкой плотности, и ангиотензинпревращающего фермента [11].

Неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ) рассматривается в качестве исключительно важного фактора риска развития ЦАА [11]. АГ может способствовать прогрессированию васкулопатии, связанной с ЦАА, ремоделированию сосудистого русла. Стойкое значительное повышение артериального давления (АД) с течением времени способно привести к повреждению стенок кровеносных сосудов, в первую очередь артерий малого диаметра, делая их более восприимчивыми к неблагоприятным последствиям накопления амилоида. Нередко это проявляется в форме фибриноидного некроза, наличие которого статистически значимо ассоциировано с повышенным риском развития внутримозговых кровоизлияний [12]. Вероятность изменений сосудистого русла головного мозга у пациентов с АГ значительно возрастает при наличии метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа.

В настоящее время активно обсуждается концепция приобретенной ЦАА, в том числе ятрогенной. Данное понятие включает случаи ЦАА, возникающие не только и не столько вследствие генетической предрасположенности, а в результате медицинского вмешательства. Развитие спорадических, не связанных с генетической предрасположенностью случаев ЦАА, возможно у пациентов молодого возраста, ранее перенесших нейрохирургические вмешательства. Таким образом, развитию ЦАА способствует значительное количество факторов риска [13]. В частности, описаны случаи развития ЦАА, подтвержденной клиническими, радиологическими методами диагностики, а также иммуногистохимическим исследованием фрагментов мозговых сосудов, у пациентов, которым ранее проводилась трансплантация лифилизированных фрагментов твердой мозговой оболочки [14].

Таким образом, на сегодняшний день ЦАА можно рассматривать как поражение церебральных артерий и капилляров, возникающее на фоне генетической предрасположенности при наличии факторов сердечно-сосудистого риска. Кроме того, существуют достаточно четко ограниченные генетически детерминированные формы заболевания, клинические проявления которых развиваются даже в отсутствие средовых факторов риска или их минимальной представленности.

Клиническая картина ЦАА характеризуется в первую очередь наличием и прогрессированием КН [15]. Также характерны повторные лакунарные инфаркты и внутримозговые кровоизлияния с очаговым неврологическим дефицитом. Лакунарные инфаркты нередко носят асимптомный характер («тихие» инфаркты) и не проявляются очаговым неврологическим дефицитом. Аналогичным образом возможно развитие асимптомных микрокровоизлияний, что обусловлено их малым объемом и расположением вдали от функционально значимых структур головного мозга. Несмотря на то что острый период заболевания не проявляется очаговой симптоматикой, наличие как асимптомных инфарктов, так и кровоизлияний ассоциировано с последующим прогрессированием атрофических изменений в головном мозге и нарастанием КН. Следует отметить, что в Международной классификации болезней 11-го пересмотра в разделе 8 «Болезни нервной системы» предусмотрен раздел 8B21 «Цереброваскулярная болезнь без острой мозговой симптоматики», включающий следующие формы заболевания: 8B21.0 «Бессимптомный церебральный инфаркт»; 8B21.1 «Бессимптомное церебральное микрокровоизлияние»; 8B21.Y «Другая уточненная цереброваскулярная болезнь без острой мозговой симптоматики»; 8B21.Z «Цереброваскулярная болезнь без острой мозговой симптоматики, неуточненная».

Результаты недавно выполненного систематизированного обзора и метаанализа серии исследований свидетельствуют о высокой представленности умеренных КН (УКН) и деменции у пациентов с ЦАА (50 и 48% соответственно) [16]. У пациентов с ЦАА наблюдаются нарушения нейродинамических когнитивных функций: замедление скорости сенсомоторных реакций и расстройство эпизодической памяти [17].

Результаты исследований P. Boyle и соавт. [18] продемонстрировали не только повышенный риск развития деменции [ОШ 1,237; 95% ДИ 1,082—1,414] у пациентов с ЦАА, но и более высокие темпы прогрессирования снижения скорости обработки информации, нарушений исполнительных функций и эпизодической памяти по сравнению с пациентами без отложения β-амилоида в сосудистой стенке. Соответственно, более высокая вероятность раннего развития КН и более быстрое их прогрессирование следует ожидать у пациентов с ЦАА с сочетанием факторов сердечно-сосудистого риска, в том числе с АГ, сахарным диабетом.

ЦАА зачастую сложно диагностировать, особенно на субклинических стадиях и при атипичных проявлениях. В случае развития лобарных внутримозговых кровоизлияний диагностика, как правило, не вызывает затруднений с учетом клинической картины и результатов нейровизуализационного обследования (КТ). Наибольшие диагностические трудности возникают при неспецифических проявлениях, связанных с КН, которые часто расцениваются как следствие нейродегенеративного процесса сосудистой патологии головного мозга или проявление других, не связанных с отложением амилоида, форм поражения головного мозга. Пациенты с эпизодами обратимого очагового неврологического дефицита, имитирующими транзиторные ишемические атаки (ТИА), могут страдать другими заболеваниями, которые в еще большей степени усложняют диагностику (фибрилляция предсердий, АГ, сахарный диабет 2-го типа) [19]. На сегодняшний день ЦАА недостаточно часто рассматривается в качестве ведущей потенциальной причины КН у данной категории пациентов, прежде всего потому, что большинство инструментальных исследований, проводимых при подозрении ТИА, включая проведение ЭКГ и холтеровское мониторирование, эхокардиографическое обследование и ультразвуковую допплерографию, КТ и МРТ головного мозга, не обладает достаточной чувствительностью для выявления типичных структурных изменений, характерных для ЦАА. Также следует отметить, что используемые на сегодняшний день методы нейровизуализации позволяют установить наличие ЦАА на достаточно развернутых стадиях, когда имеются относительно выраженные структурные изменения ткани головного мозга (последствия лакунарных инфарктов и микрокровоизлияний, расширение периваскулярных пространств, гиперинтенсивность белого вещества, их сочетание), что затрудняет раннюю диагностику заболевания и ограничивает возможность своевременного профилактического начала лечения.

МРТ занимает центральное место в диагностике ЦАА. Для постановки диагноза используют Бостонские критерии, пересмотренные в 2022 г. (версия 2.0) [20]. Указанные Бостонские критерии предлагают учитывать новые МРТ-маркеры ЦАА для повышения чувствительности без ущерба для их специфичности для пациентов в возрасте 50 лет и старше со спонтанными внутримозговыми кровоизлияниями, КН или преходящими очаговыми неврологическими эпизодами (см. таблицу).

Бостонские критерии ЦАА, версия 2

На сегодняшний день не существует специфической терапии ЦАА, поэтому долгосрочная стратегия ведения пациентов с ЦАА сосредоточена на предотвращении первичных и/или повторных внутримозговых кровоизлияний и прогрессирования КН. Рекомендован строгий контроль АД в пределах нормального диапазона, особенно у пациентов, уже перенесших внутримозговые кровоизлияния. Результаты проведенных многочисленных исследований убедительно свидетельствуют о необходимости строгого и постоянного контроля АД у пациентов с ЦАА, что может повлиять на такие исходы, как рецидив внутримозговых кровоизлияний, прогрессирование КН, которые способны достигать степени тяжелой деменции [21, 22].

Принимая во внимание, что ядро клинической картины ЦАА составляют КН, оправданным является назначение препаратов, способных улучшить когнитивные функции и замедлить прогрессирование КН. В связи с этим значительный интерес представляет Проспекта (ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ») оригинальный препарат отечественного производства, относящийся к ноотропной группе. Действующее вещество препарата Проспекта — технологически обработанные аффинно очищенные антитела к мозгоспецифическому белку S100, модифицированные. Способность препарата модулировать функциональную активность белка S100B обеспечивает широкий спектр клинических эффектов, включая нейропротективный, нейрорепаративный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий [23].

Высокий терапевтический потенциал препарата Проспекта подтвержден в серии многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований. Убедительно продемонстрирована способность препарата статистически значимо, по сравнению с плацебо, уменьшать выраженность постинсультных КН у пациентов в острейшем [23] и раннем восстановительном [24] периодах ишемического инсульта в сочетании с хорошим профилем безопасности. Как показали результаты проведенных исследований, применение препарата Проспекта сопровождалось сопоставимым с плацебо количеством нежелательных явлений, а также отсутствием негативного влияния на витальные показатели, значения лабораторных анализов. Важно отсутствие зарегистрированных случаев лекарственных взаимодействий при применении Проспекты, что обеспечивает возможность для проведения различных типов терапии, необходимой для пациентов с ЦАА (антиагреганты, антигипертензивные и сахароснижающие препараты, статины и др.)

Применение препарата Проспекта при лечении пациентов с КН сосудистого генеза позволило установить значимое, по сравнению с плацебо, уменьшение их выраженности наряду со снижением двигательного беспокойства и агрессивного поведения. Вместе с положительной динамикой состояния включенных в исследование пациентов ухаживающие за ними лица дополнительно отмечали существенное улучшение своего психоэмоционального состояния [25]. Отсутствие случаев негативного лекарственного взаимодействия препарата Проспекта с лекарственными средствами других фармакологических групп свидетельствует о возможности его безопасного применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями [26].

При проведении лечения пациентов с ЦАА важное значение имеет купирование эмоциональных и поведенческих нарушений, снижающих качество жизни больных и ограничивающих их адаптацию к повседневной жизни, в частности астении. Антиастенический эффект препарата был продемонстрирован в ходе рандомизированного исследования с двойным слепым плацебо-контролем, в которое были включены пациенты с постковидной астенией. Было установлено, что статистически значимое уменьшение выраженности астенического синдрома более чем на ¹/₃ имело место у подавляющего большинства пациентов. Наступление антиастенического эффекта было зарегистрировано в течение 1 мес терапии препаратом Проспекта [27].

Результаты неинтервенционных исследований с участием более 11 000 пациентов с УКН различного происхождения, получавших лечение в амбулаторных условиях, подтвердили способность препарата уменьшать выраженность КН как сосудистого, так и нейродегенеративного (преимущественно обусловленного БА) генеза [28]. Также была продемонстрирована возможность снижения риска прогрессирования КН до уровня деменции в 19 раз.

Применение препарата Проспекта в комплексном лечении пациентов с цереброваскулярной патологией способствует значительному улучшению отдаленного прогноза заболевания и препятствует трансформации КН в тяжелую деменцию или значительно замедляет такой переход [29]. Результаты коррекции КН при БА представляют несомненный интерес, требуют дальнейшего изучения в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях.

Таким образом, отличиями препарата Проспекта от других препаратов своего класса являются мультимодальность действия и связанный с этим широкий спектр клинических эффектов, что позволяет применять препарат в терапии КН различного генеза и степени выраженности, включая пациентов с ЦАА.

Несмотря на убедительно установленную широкую распространенность случаев отложения β-амилоида в церебральных сосудах, широкий круг вопросов патогенеза данного заболевания требует дальнейшего всестороннего изучения. В настоящее время отсутствуют патогенетически обоснованные методы лечения пациентов с ЦАА, которые могли бы коренным образом изменить течение заболевания. Вместе с тем коррекция факторов сердечно-сосудистого риска и оптимальным образом подобранная симптоматическая терапия способны сделать течение заболевания более благоприятным, в значительной степени купировать наиболее значимые для пациента симптомы и повысить качество жизни пациентов.

Поскольку понимание ЦАА продолжает развиваться, крайне важно расширять диагностические возможности, разрабатывать эффективные терапевтические вмешательства и улучшать результаты лечения пациентов. Совместные усилия исследователей, врачей и лиц, осуществляющих уход, необходимы для обеспечения поддержки пациентам, пострадавшим от заболевания.

Работа выполнена при поддержке ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».

The work was supported by OOO «NPF «MATERIA MEDICA HOLDING».