Медленноволновой сон и возможности современной терапии инсомний

Бессонница — это состояние, характеризующееся недостаточной продолжительностью или неудовлетворительным качеством сна (отсроченное начало сна, частые ночные или ранние утренние пробуждения, нарушение дневного функционирования). Бессонница ухудшает качество жизни и связана с повышенным риском возникновения проблем с физическим и психическим здоровьем, включая тревогу, депрессию и злоупотребление алкоголем [1]. Согласно третьей редакции Международной классификации расстройств сна (ICSD-3), бессонница подразделяется на кратковременную (транзиторная инсомния), хроническую и другие виды [2]. Распространенность бессонницы в популяции составляет примерно 10—20%, из них примерно в 50% имеет хроническое течение [3]. Предыдущая нозологическая классификация инсомний (ICSD-2) продвигала концепцию, согласно которой бессонница может существовать как первичное расстройство или возникать как вторичная форма нарушения сна, связанная с лежащим в ее основе первичным психическим или неврологическим расстройством. Однако дифференциация между первичными и вторичными подтипами затруднена, если не невозможна. Важно, что даже если изначально бессонницу вызывает другое состояние, она часто развивается в самостоятельную патологическую единицу, требующую клинического внимания¹.

Большинство средств, официально зарегистрированных для лечения инсомний, предназначено для терапии транзиторной бессонницы. К ним относятся ГАМКергические средства, такие как бензодиазепины и z-гипнотики (золпидем, зопиклон, залеплон), а также антагонисты H1-гистаминовых рецепторов первого поколения (дифенгидрамин, доксиламин). Длительность применения их ограничена несколькими неделями по причине риска формирования зависимости (ГАМКергические препараты) или быстрой выработки толерантности к гипноседативному действию (антигистаминные средства) [4]. Кроме того, антигистаминные препараты первого поколения (включая гидроксизин, иногда также применяемый off-label для краткосрочного лечения бессонницы) также блокируют M-холинорецепторы и несут риск развития антихолинергических побочных эффектов, особенно у пожилых (когнитивные расстройства, спутанность сознания, запоры и задержка мочи). В США для лечения инсомнических расстройств одобрены лишь два препарата, не имеющих ограничений по продолжительности применения: suvorexant — антагонист рецепторов орексина и tasimelteon — агонист рецепторов мелатонина (в РФ не зарегистрированы).

В то же время наибольшие сложности представляет лечение хронической инсомнии ввиду отсутствия больших регистрационных клинических исследований эффективности лекарственных препаратов, официально не одобренных для долгосрочного лечения бессонницы, но обладающих ценным профилем побочного гипноседативного действия. В большинстве случаев эти средства не вызывают значительной толерантности и риска лекарственной зависимости при длительном применении. Так, для терапии инсомнии (в том числе хронической) чаще всего используют седативные антидепрессанты, антипсихотики и некоторые антиконвульсанты [2]. Широта их рецепторного профиля и возможность долгосрочного применения, по-видимому, определяют выбор многих клиницистов при лечении хронической бессонницы [1]. К примеру, в США тразодон является вторым по частоте лекарственным средством, назначаемым от бессонницы [1, 5, 6]. По некоторым данным, частота его назначения достигает 45% случаев [7]. Более того, для лечения инсомний в мире тразодон применяется чаще, чем для лечения депрессии [8].

Инсомнии и воздействие средств лечения бессонницы связаны с изменением архитектуры сна. Существует два типа сна: с быстрым (REM) и медленным (non-REM; NREM) движением глаз. NREM-сон делится на стадии 1, 2, 3 и 4, представляющие континуум относительной глубины (см. рисунок). Каждый из них имеет уникальные характеристики, в том числе вариации в паттернах мозговых волн и физиологических параметров. В течение периода сна циклически чередуются медленный и быстрый сон. Эпизод сна начинается с короткого периода фазы 1 NREM-сна, переходящей в стадию 2, за которой следуют стадии 3 и 4 и, наконец, фаза REM-сна. NREM-сон составляет от 75 до 80% от общего времени, проведенного во сне. Каждая из четырех стадий NREM-сна связана с определенной мозговой активностью. Стадии сна 3 и 4 совокупно называются медленноволновым сном, большая часть которого приходится на первую треть ночи. Стадия 3 длится всего несколько минут и составляет от 3 до 8% сна. Самой глубокой фазой NREM-сна является стадия 4, которая длится примерно от 20 до 40 мин в первом цикле и составляет от 10 до 15%. Порог пробуждения является самым высоким для всех стадий NREM-сна на стадии 4 [9].

Прогрессия фаз сна в течение ночи у молодых здоровых добровольцев (адаптировано из [9]).

Показано, что у пациентов с бессонницей снижена представленность стадий 3 и 4 NREM-сна и повышена пропорция высокочастотной активности на ЭЭГ в течение ночи [10]. Предполагается, что медленноволновая стадия сна является периодом коркового восстановления после деятельности во время предшествующего бодрствования [11]. Таким образом, медленноволновой сон представляет собой наиболее глубокую и едва ли не наиболее важную составляющую восстановительного сна, влияющего на чувство отдыха и энергетический потенциал в дневное время. Исследования показали, что фармакологическое увеличение пропорции медленноволнового сна уменьшает негативные поведенческие и физиологические последствия его депривации [10]. Действительно, исследования показали, что меденноволновой сон имеет решающее значение с точки зрения обучения, консолидации и восстановления памяти [12]. Большое значение медленноволнового сна также определяется его ролью в процессах очищения головного мозга от продуктов метаболизма, которое происходит именно в стадии 3 и 4 NREM-сна. Головной мозг не содержит лимфатических сосудов, и его очищение от продуктов метаболизма происходит за счет значительной (до 60%) потери клеточного объема астроцитами в фазу медленного сна. При этом в паренхиме мозга формируются глимфатические каналы, по которым движется цереброспинальная жидкость, смешиваясь с растворенными в интерстициальной жидкости веществами, и выходит через параваскулярные пространства дренирующих вен [13—15]. Продукты метаболизма, включая нейротоксичные продукты распада белков, такие как бета-амилоид, выводятся этим путем [16].

Цикл сон—бодрствование регулируется двумя противодействующими системами генерации сна и бодрствования под предводительством супрахиазмального ядра, определяющего циркадианную ритмику [17]. Ведущая гипотеза, связанная с патофизиологией бессонницы, постулирует, что в ее основе лежит общая гиперактивация центральной нервной системы (ЦНС), о чем свидетельствуют повышенное потребление кислорода телом, повышенная частота сердечных сокращений, уровень кортизола и активация метаболизма в ЦНС, а также увеличение высокочастотной активности на ЭЭГ по сравнению со здоровыми добровольцами [10]. Системы генерации бодрствования представлены главным образом восходящими стволовыми моноаминергическими (серотонинергическими, норадренергическими, дофаминергическими и гистаминергическими) путями [17]. Применимость седативных антидепрессантов и атипичных антипсихотиков в качестве средств длительной терапии инсомний, по-видимому, определяется широтой их профиля связывания с рецепторами моноаминов — главным образом серотонина и норадреналина. С точки зрения индукции медленноволнового сна интерес представляет главным образом снижение активности систем индукции бодрствования. В то же время влияние бензодиазепинов на архитектуру сна характеризуется увеличением продолжительности стадии 2 и уменьшением — стадий 3 и 4 NREM-сна с сокращением времени REM-сна в течение ночи [18].

Так, показано, что антагонисты 5-HT_2A- и 5-HT_2C-рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, по-видимому, за счет снижения возбуждающего действия серотонина на пирамидные глутаматергические нейроны подкорковых регионов мозга [19]. Такие седативные антидепрессанты, как миртазапин, а также такие атипичные антипсихотики, как кветиапин и оланзапин, в значительной степени блокируют 5-HT_2C-рецепторы, что в сочетании с их выраженным H₁ антигистаминным действием при длительном применении может приводить к развитию дислипидемии, набору веса и повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа [20, 21]. В то же время антидепрессант тразодон обладает выраженным антагонизмом к 5-HT_2A-рецепторам и практически не блокирует 5-HT_2C- и H₁-рецепторы и, таким образом, не несет значимого риска набора веса и метаболических нарушений [8, 22].

Схожим с 5-HT_2A-антагонистами влиянием на пропорцию медленноволнового сна обладают и агонисты 5-HT_1A-рецепторов. Серотонинсодержащие нейроны дорсальных ядер шва обнаруживают максимальную биоэлектрическую активность во время бодрствования и снижают частоту разрядов во время медленного сна. Стимулируя 5-HT_1A-ауторецепторы (тормозные), расположенные на телах серотонинергических нейронов, 5-HT_1A-агонисты снижают высвобождение серотонина в кору головного мозга [19]. Показано, что эффект стимуляции 5-HT_1A-рецепторов носит двухфазный характер с отсроченным на несколько часов увеличением пропорции медленноволнового сна [19, 23]. Это может говорить о важности данного механизма действия во второй половине ночи и в терапии ранних утренних пробуждений. Из седативных атипичных антипсихотиков прямым агонизмом в отношении 5-HT_1A-рецепторов обладают кветиапин и зипрасидон, но не оланзапин [20, 21]. Из седативных антидепрессантов лишь тразодон обладает высокоэффективным агонизмом в отношении 5-HT_1A-рецепторов [24].

Как и 5-HT_2A-серотониновые рецепторы, α₁-адренергические рецепторы являются возбуждающими и располагаются на телах и дендритах пирамидных глутаматергических нейронов коры головного мозга. Они являются главными рецепторами, ответственными за психостимулирующее действие восходящей норадренергической системы [19]. Селективная блокада α₁-рецепторов также увеличивает представленность медленноволнового сна [25]. Большинство антипсихотиков, включая атипичные, в частности кветиапин и оланзапин, обладает достаточно выраженным α₁-адреноблокирующим действием [20, 21]. Из седативных антидепрессантов таким действием обладают, в частности, тразодон и амитриптилин. Однако применения амитриптилина следует избегать, особенно у пожилых, ввиду его выраженного холиноблокирующего действия и кардиометаболических побочных эффектов. Миртазапин же, напротив, в значительной степени блокирует α₂- и очень слабо — α₁-адренорецепторы. α₂-Рецепторы являются тормозными и расположены на телах норадренергических нейронов голубого пятна. Таким образом, их блокада сопровождается активацией норадренергической нейротрансмиссии в коре головного мозга [20, 21] и дозозависимым снижением седативного действия миртазапина. Как следствие, суточная доза миртазапина 45 мг обладает меньшим седативным действием, чем доза 30 мг. В то же время дозы 7,5 и 15 мг, чаще всего используемые в качестве гипнотических, оказывают преимущественно антигистаминное действие, к которому со временем развивается толерантность [4]. Кроме того, миртазапин (вероятно, за счет сочетанной блокады α₂- и 5-HT₃-рецепторов) может вызывать или усугублять синдром беспокойных ног [26—28].

Дофаминовые рецепторы также широко вовлечены в регуляцию уровня бодрствования. Дофаминергические нейроны также наиболее активны в дневное время. Частота их разрядов уменьшается во время как NREM-, так и REM-сна [29]. В частности, дофаминовый D₂-рецептор является одним из основных рецепторов, участвующих в регуляции сна. У мышей с инактивированным геном (нокаутных) D₂-рецептора наблюдается значительная сонливость с сопутствующим увеличением доли NREM-сна, особенно в течение первых 4 ч после выключения света. В соответствии с этим один из наиболее селективных антагонистов D₂-рецепторов раклоприд имитировал эти эффекты у мышей дикого типа [30]. Помимо этого, гипноседативное действие антипсихотиков первого поколения связано прежде всего с блокадой H1- и α₁-рецепторов. В то же время атипичные антипсихотики также (либо преимущественно) блокируют 5-HT₂- (оланзапин) и стимулируют 5-HT_1A-рецепторы (зипрасидон, кветиапин). Действительно, было продемонстрировано, что кветиапин, оланзапин и зипрасидон увеличивают продолжительность медленноволнового сна у здоровых добровольцев [31—33].

Следует помнить, что применение антипсихотических средств несет в себе риск развития таких экстрапирамидных побочных эффектов, как акатизия, поздняя дискинезия и усугубление синдрома беспокойных ног. Следует также иметь в виду, что лечение атипичными антипсихотиками приводит к двукратному увеличению риска смерти у пожилых пациентов с деменцией, о чем постановило The United States Food and Drug Administration (FDA) в 2005 г. [34], а в 2008 г. распространило это предупреждение на все антипсихотические средства, включая нейролептики первого поколения [35]. В одном исследовании случай-контроль [36] было обнаружено трехкратное увеличение риска пневмонии при применении атипичных антипсихотиков у пожилых, причем самый высокий риск наблюдался в течение 1-й недели лечения. Серия случаев у пожилых также выявила повышение риска пневмонии на 70—80% при использовании типичных и атипичных антипсихотиков в течение 12 нед [37]. Потенциальные механизмы развития пневмонии включают микроаспирацию, которая может быть вызвана либо экстрапирамидными побочными эффектами (дисфагия), либо седацией и сухостью во рту с последующим нарушением транспорта пищевого болюса [38—40]. Помимо этого, применение антипсихотиков у пожилых сопровождается увеличением частоты падений и переломов [40]. Кроме того, применение антипсихотиков несет в себе риск развития сердечно-сосудистых (удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, инфаркт миокарда) и цероброваскулярных (инсульт, транзиторные ишемические атаки) осложнений [40]. В то время как значительное увеличение смертности, согласно предупреждению FDA, наблюдается у пациентов с деменцией, было обнаружено, что добавление антипсихотиков приводит к увеличению риска смерти среди всех пациентов пожилого возраста [41]. Таким образом, антипсихотики следует с осторожностью назначать всем пожилым людям, а не только больным деменцией.

Как это ни парадоксально, агонисты D₂-рецепторов, применяемые для лечения болезни Паркинсона (БП), также вызывают сонливость [42]. Происходит это, вероятно, за счет активации тормозных D₂- и D₃-ауторецепторов, которые снижают активность дофаминергических нейронов и уменьшают высвобождение дофамина в коре. Показано, что малые дозы D₂/D₃-агонистов, таких как прамипексол, увеличивают долю медленноволнового сна [43, 44]. Прамипексол одобрен для лечения БП и синдрома беспокойных ног. Расстройства инициации и поддержания сна, а также чрезмерная дневная сонливость являются распространенной проблемой у пациентов с БП. Было показано, что использование прамипексола значительно улучшает общее качество сна, снижает фрагментацию сна и уменьшает трудности с засыпанием [45]. Прамипексол также значительно улучшает качество сна у пациентов с синдромом беспокойных ног [46, 47]. Низкие дозы прамипексола также продемонстрировали эффективность при расстройстве поведения во сне с быстрыми движениями глаз (REM sleep behavior disorder), проявляющемся утратой необходимой мышечной атонии и двигательной активностью пациента в соответствии с испытываемыми сновидениями [48]. Учитывая широкую распространенность нарушений сна при аффективных расстройствах, следует иметь в виду и потенциальную антидепрессивную эффективность прамипексола для лечения или его аугментации при коморбидных резистентных униполярных и биполярных депрессиях [49—51].

Хотя габапентиноиды (прегабалин и габапентин) являются аналогами ГАМК, они не связываются напрямую с ГАМК или бензодиазепиновыми рецепторами. Вместо этого они ингибируют субъединицы α2δ1 потенциалзависимых кальциевых каналов. Было обнаружено, что они увеличивают продолжительность медленноволнового сна у пациентов с эпилепсией и бессонницей [52], первичной инсомнией [53] и здоровых добровольцев [54, 55]. Прегабалин и габапентин также продемонстрировали сопоставимую с прамипексолом эффективность при лечении синдрома беспокойных ног [56, 57]. Габапентин также рассматривается в качестве второй линии терапии алкогольной зависимости [58] и снижает выраженность ассоциированных с рецидивом симптомов инсомнии, дисфории и алкогольного крейвинга [59—61].

Учитывая распространенную коморбидность нарушений сна с сопутствующими психическими или неврологическими расстройствами, современный арсенал средств симптоматической коррекции бессонницы представляет широкие возможности для индивидуализированного подхода к лечению таких пациентов. Тем не менее одним из наиболее признанных и широко применяемых практикующими клиницистами средств терапии инсомний на сегодняшний день остается тразодон [1, 5—7]. Так, недавний опрос практикующих врачей и экспертов США показал, что большинство специалистов по-прежнему считают тразодон средством первой линии терапии бессонницы [5].

По механизму действия тразодон является мультимодальным антидепрессантом, взаимодействующим с большинством упомянутых выше моноаминергических рецепторов, вовлеченных в регуляцию архитектуры сна. В низких (50—150 мг) и средних (200—300 мг) дозах, чаще всего используемых в амбулаторной практике, тразодон блокирует 5-HT_2A-, α₁- и стимулирует 5-HT_1A-рецепторы, что определяет гипноседативный профиль эффектов и индукцию медленноволнового сна в ночное время [24]. Недавний метаанализ влияния тразодона на полисомнографические параметры у пациентов с бессонницей показал, что тразодон значительно увеличивает общее время сна (p=0,002) и продолжительность медленноволновой фазы N3 (стадии 3 и 4) NREM-сна (p=0,0006); тразодон значительно уменьшает латентный период до начала устойчивого сна (p=0,04), продолжительность стадии 1 NREM-сна (p=0,02), количество ночных пробуждений (p<0,00001), а также общее время бодрствования после начала устойчивого сна (p=0,04), без явного эффекта на продолжительность стадии 2 (p=0,25) и REM-сна. Дневная сонливость (p=0,02) и снижение аппетита (p=0,02) наблюдались чаще, чем в контрольной группе [62]. Следует отметить, что остаточная утренняя сонливость, наблюдающаяся у некоторых пациентов, является дозозависимой и обычно проходит в течение первых дней или недель терапии [63]. В связи с этим рекомендуемой начальной дозой тразодона является 50—150 мг на ночь с приблизительным инкрементом в 50 мг 1 раз в 3—4 дня до достижения оптимального гипнотического, анксиолитического или антидепрессивного действия. Максимальная суточная и разовая доза тразодона с замедленным высвобождением, применяемая у амбулаторных пациентов, составляет 300 мг. Антидепрессивное действие тразодона также является дозозависимым. Оптимальные суточные дозы, обладающие антидепрессивной активностью, составляют 150—300 мг [24].

В рамках физиологического старения представленность медленноволнового сна уменьшается с возрастом, являясь фактором, предрасполагающим к прогрессированию когнитивного снижения [64, 65]. Хроническая бессонница встречается у 54% пациентов с атеросклеротической болезнью мелких сосудов головного мозга и усугубляет наблюдающиеся при этом когнитивные нарушения [66, 67]. В недавнем пилотном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [67] по изучению влияния низких (50 мг/сут) доз тразодона на качество сна и когнитивное функционирование у пациентов с хронической бессонницей и сопутствующей артериосклеротической болезнью сосудов головного мозга было показано, что тразодон значительно улучшает концентрацию внимания и запоминание. Также наблюдалась корреляция между субъективным улучшением сна и снижением дневной сонливости, что подтверждает важность качества ночного сна для поддержания уровня бодрствования в дневное время. Значительных различий в возникновении побочных эффектов с группой плацебо на этой дозе тразодона не наблюдалось [67]. В недавнем ретроспективном исследовании [68] у пожилых с бессонницей продолжительное (около 4 лет) применение тразодона замедляло темп прогрессирования умеренных когнитивных нарушений в 2,6 раза, а у пациентов с болезнью Альцгеймера — в 2,4 раза. Также показано, что тразодон в дозе 100 мг перед сном значительно снижает индекс апноэ/гипопноэ без ухудшения сатурации крови кислородом [69]. Кроме того, тразодон показал дозозависимую эффективность в коррекции экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков, в частности акатизии [70—72]. Учитывая дозозависимое вовлечение релевантных в отношении купирования акатизии мишеней (5-HT_2A, α₁, 5-HT_1D и 5-HT_1A), оптимальной эффективностью могут обладать дозы от 150 мг/сут [71].

Учитывая значительную коморбидность инсомний с тревожно-депрессивными и другими нейропсихиатрическими расстройствами, современный арсенал нейротропных средств предоставляет широкие возможности индивидуализации терапии хронической бессонницы. В мире одним из наиболее признанных практикующими клиницистами средств симптоматической коррекции инсомний по-прежнему остается тразодон. Доказанное положительное влияние тразодона на продолжительность восстановительного медленноволнового сна, по-видимому, определяет его дополнительную прокогнитивную активность у пожилых и способность снижать дневную сонливость после адаптации пациента к его инициальному седативному действию в долгосрочной перспективе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ https://aasm.org/wp-content/uploads/2022/05/ICSD-3-TR-Insomnia-Draft.pdf