Согласно традиционным представлениям, наибольший вклад в течение шизофрении вносят позитивные и негативные симптомы, роль когнитивного кластера при этом ставилась под сомнение. За последние десятилетия определена значимость когнитивного дефицита как одного из ключевых факторов, определяющих качество жизни и функциональный исход при шизофрении [1, 2]. Эта точка зрения нашла отражение в МКБ-11, в которой когнитивный кластер приобрел самостоятельное значение [3], наряду с другими симптомами шизофрении. Нарушения в когнитивной сфере часто регистрируются у пациентов уже на преморбидном этапе, опережая позитивные проявления. Также, в отличие от продуктивного кластера, когнитивные нарушения (КН) являются стабильной и потенциально необратимой группой симптомов. Следовательно, для улучшения прогноза заболевания необходимы своевременная диагностика и раннее начало терапии данной группы расстройств [4, 5].

В качестве субстратов, определяющих развитие данного кластера расстройств, рассматриваются гиппокамп, миндалина, префронтальная кора, верхняя височная и передняя поясная извилины [6, 7]. По данным метаанализа, при сравнении МРТ-картины у пациентов с шизофренией обнаружена связь данных областей со скоростью обработки информации, вниманием; рабочей, вербальной и визуальной памятью, исполнительной функцией и речевой беглостью, коррелирующая с продолжительностью заболевания [8]. Большой вклад в механизм возникновения КН вносят функционирование BDNF (brain-derived neurotrophic factor), ГАМКергическая и моноаминовая системы [9]. Дофаминергическая система (мезолимбический и мезокортикальный пути) также имеет важное значение в когнитивной деятельности. Влияние оказывает как избыточная активация рецепторов дофамина, нарушающая функции внимания, так и блокада D2-рецепторов со снижением высвобождения дофамина в префронтальной коре, проявляющаяся брадифренией и персеверациями [10].

Известно, что тяжесть когнитивного дефицита связана с длительностью и течением заболевания. Выраженность КН увеличивается от первого эпизода прямо пропорционально количеству госпитализаций, отчетливо проявляясь в период обострения шизофрении (психоза) и подвергаясь обратному развитию в стадии ремиссии. Обсуждается также связь нейрокогнитивного дефицита с другими синдромами шизофренического процесса [11]. В лонгитюдных исследованиях была обнаружена связь КН с негативной симптоматикой, а также с продуктивным синдромом [12].

Наконец, весомый вклад в отношении когнитивных расстройств оказывает сопутствующая антипсихотическая терапия. Антипсихотики с большей результативностью купируют позитивные симптомы, нежели когнитивные и негативные. Сведения о характере влияния антипсихотиков первого поколения (АПП) на когнитивное функционирование пациентов являются зачастую противоречивыми. Имеются данные, что АПП могут улучшать некоторые нейропсихологические функции [13], ухудшать их [14, 15] или не оказывать значимых изменений [16]. В связи с блокадой D2-рецепторов и снижением нейротрансмиссии дофамина мезокортикально наиболее распространенной является точка зрения об ухудшении когнитивных функций при приеме АПП.

Терапия типичными антипсихотиками осложняется частым возникновением экстрапирамидных расстройств (ЭПР). Осложняя течение основного заболевания, экстрапирамидный синдром (ЭПС) увеличивает выраженность негативных, когнитивных и аффективных нарушений [17]. Важно, что они приводят к дополнительной социальной стигматизации пациентов с шизофренией и являются одной из весомых причин отказа от терапии [18]. Поскольку многие когнитивные тесты требуют быстрых двигательных реакций, худшие результаты пациенты демонстрируют из-за связанных с ЭПС нарушений моторики, таких как ригидность и брадикинезия. Кроме того, антипсихотики обладают собственными антихолинергическими свойствами, а лекарственно-индуцированный ЭПС требует проведения антихолинергической терапии. Данные литературы свидетельствуют об увеличении выраженности когнитивного дефицита у больных шизофренией в связи с повышением дозы препаратов-корректоров [19]. Проспективные исследования указывают, что стратегия с минимальной антихолинергической нагрузкой может оказывать благоприятное влияние на когнитивное функционирование пациентов [20]. Установлено, что с увеличением кумулятивной антихолинергической нагрузки снижались показатели вербальной и моторной памяти, внимания, речевой беглости, исполнительской функции и скорости обработки информации.

Антипсихотики второго поколения (АВП), помимо действия на дофаминовые D2-рецепторы, также могут блокировать серотониновые 5-HT2A-рецепторы, что, как считается, способствует их большей эффективности в лечении негативных симптомов и КН [21]. Некоторые атипичные антипсихотики (арипипразол, карипразин) обладают парциальным агонизмом в отношении D2-рецепторов, а клозапин может оказывать влияние на глутаматергическую и норадренергическую системы [21, 22]. Считается, что такой более широкий механизм действия способствует снижению риска развития экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с антипсихотиками первого поколения.

Преимущество атипичных антипсихотиков в сравнении с типичными и их потенциальный прокогнитивный эффект прослеживается в обсервационных исследованиях [18, 21]. Следует отметить, что в настоящий момент не существует препарата, зарегистрированного в качестве корректора когнитивных расстройств при шизофрении. И учитывая сложность КН, большое количество факторов, влияющих на когнитивные функции (КФ), изучение влияния на КН антипсихотической и антихолинергической терапии остается крайне важным. Несмотря на обилие статей по данной теме, лишь немногие исследования носят проспективный характер. Хотя проспективные исследования имеют ряд преимуществ для изучения факторов, влияющих на КФ. Во-первых, можно оценить связь когнитивных и психических нарушений, во-вторых, оценить влияние препаратов на фоне длительного приема.

Цель исследования — выявление связей между психотропной лекарственной терапией (антипсихотические и антихолинергические препараты) и КФ у больных шизофренией.

Материал и методы

Обсервационное проспективное исследование проводилось на базе отделения биологической терапии психически больных НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева. В исследовании принял участие 41 пациент (22 мужчины и 19 женщин).

Критерии включения: подписание формы информированного согласия до начала проведения процедур в рамках обследования; пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 40 лет включительно; установленный диагноз «параноидная шизофрения» продолжительностью минимум 1 год, соответствующий диагностическим критериям рубрики F20 МКБ-10; монотерапия антипсихотиком в течение как минимум 2 нед; пациенты в состоянии ремиссии или подостром состоянии (по PANSS: пункты P1, P3—P6 ≤5 баллам и пункты P2 и P7 ≤4 баллам); свободное владение русским языком.

Критерии невключения: наличие актуальной продуктивной психопатологической симптоматики, определяющей поведение пациента; высокий риск суицидального и/или агрессивного поведения; наличие сопутствующего тяжелого острого или хронического соматического заболевания, требующего постоянной дополнительной терапии; беременность и период лактации; наличие онкологической патологии; органическое поражение ЦНС; алкогольная и/или наркотическая зависимость; прием более одного антипсихотика и любых других психотропных препаратов (допускался прием тригексифенидила для коррекции экстрапирамидной симптоматики).

Критерии исключения: отказ от участия после подписания информированного согласия; изменение терапии после включения в исследование; ухудшение психического состояния: появление высокого риска суицидального и/или агрессивного поведения.

Протокол исследования был одобрен локальным Этическим комитетом (№ЭК-И-120/19 от 24.10.19). Обследование пациентов проводилось в соответствии с протоколом, стандартами GCP, Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и нормативными требованиями. Сертифицированным психиатром проводилась оценка КФ и тяжести психического состояния с помощью шкалы краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS) [21] и шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (The Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) [23], которая оценивалась по пятифакторной модели [24], включающей позитивные, негативные, когнитивные, депрессивные компоненты и возбуждение. Выраженность ЭПС измерялась неврологом по шкале Симпсона—Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (SAS). Все процедуры обследования проводились дважды: на 2-й и 8-й неделях терапии. Вторая неделя терапии была выбрана как первая точка оценки состояния, так как у большинства пациентов к этому времени интенсивность продуктивной симптоматики, определяющей поведение пациента, снижается, и пациент становится доступнее для общения и способным выполнить когнитивные тесты. Также к этому времени достигается равновесная концентрация препарата в крови, что важно для оценки влияния антипсихотиков на КФ. В связи с тем, что в соответствии с большинством данных стабилизация психического состояния на фоне антипсихотической терапии достигается в течение 8 нед, в качестве второй точки для оценки изменений КФ выбрана 8-я неделя [25].

В данном исследовании были выделены две группы пациентов. Первая группа состояла из 12 пациентов, получавших АПП, включая галоперидол (5 пациентов), трифлуоперазин (5) и флупентиксол (2). Вторая группа состояла из 29 пациентов, получавших такие АВП, как рисперидон (10 пациентов), арипипразол (9), кветиапин (6) и оланзапин (4). Доза препарата рассчитывалась в хлорпромазиновом эквиваленте для 1-й группы и оланзапиновом — для 2-й. Клинико-демографические характеристики пациентов в двух группах приведены в таблице.

Клинико-демографическая характеристика пациентов при включении в исследование, Me (межквартильный размах)

Статистический анализ выполняли с помощью языка программирования R (версия 4.0.2) в RStudio v1.4.1717. Демографические и клинические показатели представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение и медианы (межквартильный размах) для непрерывных переменных, а также количества наблюдений для категориальных переменных. Для анализа категориальных переменных использовался критерий согласия Пирсона (χ²). Различия клинических и демографических параметров в группах оценивались с помощью W-критерия Вилкоксона для независимых выборок и V-критерия для зависимых выборок. Оценка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для изучения связей между клиническими показателями использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. В качестве критического уровня значимости (p), при котором отвергалась нулевая гипотеза, было выбрано значение 0,05. Во всех случаях использовалась двухфакторная статистика.

Результаты

При сравнении групп пациентов, получающих типичные и атипичные антипсихотики значимых различий между группами ни на 2-й, ни на 8-й неделе терапии получено не было (см. рис.1, 2 на цветной вклейке).

Рис. 1. Динамика клинических показателей на 2-й и 8-й неделях терапии в группах пациентов, получавших АПП (выделены красным цветом) и АВП (выделены голубым цветом).

Здесь и на рис. 2: * — значимые различия (p<0,05) в изменении параметров внутри группы. Здесь и на рис. 3—6: Comp.Z — композитный индекс по шкале BACS.

Рис. 2. Динамика показателей по шкале BACS на 2-й и 8-й неделях терапии в группах пациентов, получавших АПП (выделены красным цветом) и АВП (выделены голубым цветом).

Здесь и на рис. 3—6: ВП — вербальная память; ПЧ — порядок чисел; ДТ — двигательный тест; РБ — речевая беглость; БЛ — Башня Лондона.

У пациентов обеих групп после проведенного лечения отмечалось снижение общего балла PANSS (V=78, p=0,003 и V=435, p=2,661 для 1-й и 2-й групп соответственно), но только у пациентов, получавших АВП, значимо снизился общий балл по шкале Симпсона—Ангуса на 8-й неделе терапии, по сравнению с данными на 2-й неделе (V=192, p=0,033), и наблюдалось улучшение когнитивных функций (V=46, p=0,0003). Изменения по отдельным тестам BACS также были только у пациентов 2-й группы по таким тестам, как «Порядок чисел» (V=51,5, p=0,007), «Двигательный тест» (V=75,5, p=0,007) и «Башня Лондона» (V=52, p=0,027).

Результаты корреляционного анализа связи между клинико-демографическими данными, баллами PANSS и BACS на 2-й и 8-й неделях представлены на рис. 3—6 на цветной вклейке.

Рис. 3. Корреляции Спирмена между клинико-демографическими данными и баллами по шкале BACS на 2-й неделе терапии в 1-й (слева) и 2-й (справа) группах пациентов.

Здесь и на рис. 4—6: Возр. — возраст пациента; ДЗ — длительность заболевания; ХЭ — хлорпромазиновый эквивалент; ОЭ — доза антипсихотика в оланзапиновом эквиваленте; ТД — доза тригексифенидила; SAS — общий балл по шкале SAS; Ш — шифровка.

Рис. 4. Корреляции Спирмена между баллами PANSS и BACS на 2-й неделе терапии в 1-й (слева) и 2-й (справа) группах пациентов.

Здесь и на рис. 6: ПК — позитивный компонент; НК — негативный компонент; В — возбуждение; КК — когнитивный компонент; ДК — депрессивный компонент; PANSS — общий балл по шкале PANSS.

Рис. 5. Корреляции Спирмена между клинико-демографическими данными и баллами по шкале BACS на 8-й неделе терапии в 1-й (слева) и 2-й (справа) группах пациентов.

Рис. 6. Корреляции Спирмена между баллами PANSS и BACS на 8-й неделе терапии в 1-й (слева) и 2-й (справа) группах пациентов.

Значимых корреляций между баллами по шкале BACS и клинико-демографическими данными на 2-й неделе терапии у пациентов 1-й группы получено не было, однако выявлялась тенденция к ухудшению вербальной памяти при повышении дозы тригексифенидила (rho=–0,56, p=0,06) и снижению композитного индекса по шкале BACS у пациентов с высоким общим баллом по SAS (rho=–0,52, p=0,083). Во 2-й группе получена значимая отрицательная корреляция между возрастом пациентов и баллами по тесту «Шифровка» (rho=–0,49, p=0,008), а также на уровне тенденций с баллами по тесту «Вербальная память» (rho=–0,36, p=0,052) и композитным индексом по шкале BACS (rho=–0,33, p=0,08). Также определялась тенденция к уменьшению правильных ответов на тест «Башня Лондона» у пациентов с выраженными экстрапирамидными нарушениями (rho=–0,36, p=0,054). У пациентов 2-й группы также наблюдались значимые отрицательные корреляции между баллами по шкале PANSS и ее подшкалам с баллами по когнитивным тестам. Общий балл по шкале PANSS отрицательно коррелировал с тестом «Речевая беглость» (rho=–0,41, p=0,029), а также на уровне тенденций с тестом «Башня Лондона» (rho=–0,34, p=0,071). «Речевая беглость» также отрицательно была связана с негативным компонентом (rho=–0,38, p=0,041), возбуждением (rho=–0,53, p=0,003) и когнитивным компонентом PANSS (rho=–0,52, p=0,004). Когнитивный компонент PANSS также отрицательно коррелировал с «Башней Лондона» (rho=–0,38, p=0,045) и композитным индексом по шкале BACS (rho=–0,41, p=0,027).

На 8-й неделе терапии в 1-й группе наблюдались положительные корреляции между тестом «Речевая беглость» и позитивными симптомами (rho=0,62, p=0,043), возбуждением (rho=0,74, p=0,01), когнитивным компонентом (rho=0,64, p=0,035) и общим баллом PANSS (rho=0,73, p=0,008). Определялась тенденция к отрицательной связи дозы тригексифенидила и композитного индекса по шкале BACS (rho=–0,51, p=0,088). Во 2-й группе доза тригексифенидила отрицательно коррелировала с «Двигательным тестом» (rho=–0,40, p=0,030), как и общий балл SAS (rho=–0,50, p=0,006). Отрицательная корреляция между возрастом пациентов и баллами по тесту «Шифровка» (rho=–0,57, p=0,001) сохранилась и стала сильнее на 8-й неделе терапии, стала значимой отрицательная зависимость композитного индекса по шкале BACS с возрастом (rho=–0,38, p=0,042). У пациентов на АВП с выраженными экстрапирамидными симптомами был низкий композитный индекс (rho=–0,37, p=0,046) и определялась тенденция к уменьшению баллов по тесту «Шифровка» (rho=–0,33, p=0,082). В отличие от 1-й группы баллы по подшкалам и общему баллу PANSS отрицательно коррелировали с когнитивными тестами. «Вербальная память» (rho=–0,38, p=0,044) и «Речевая беглость» (rho=–0,56, p=0,002) демонстрировали отрицательную связь с возбуждением, «Башня Лондона» — с позитивным (rho=–0,38, p=0,043) и когнитивным компонентами (rho=–0,46, p=0,012). Когнитивный компонент также отрицательно коррелировал с речевой беглостью (rho=–0,39, p=0,034).

Обсуждение

Согласно приведенным выше данным, прежде всего следует указать на значимое улучшение КФ у пациентов, получавших АВП. Конечно, можно было бы предположить, что улучшение когнитивных функций у этих больных связано с редукцией психотической симптоматики, однако улучшение психического состояния (уменьшение общего балла PANSS) было статистически значимо для обеих групп, различий между ними не было выявлено. Повышение когнитивных показателей во 2-й группе наблюдалось по тестам «Порядок чисел», «Двигательный тест», «Башня Лондона» и композитному индексу по шкале BACS. «Двигательный тест» и композитный индекс отрицательно коррелировали с тяжестью ЭПС у пациентов 2-й группы, также у этих пациентов отмечалось значимое уменьшение тяжести ЭПС к 8-й неделе терапии. Это дает основание полагать, что экстрапирамидные симптомы могут влиять на общее когнитивное функционирование пациентов с шизофренией. Уменьшение выраженности ЭПС на фоне стабильной длительной терапии может быть результатом развития толерантности к побочным эффектам (ПЭ) антипсихотиков, что является следствием нескольких механизмов. Во-первых, адаптивные изменения в чувствительности рецепторов способны приводить к развитию толерантности к ПЭ [26], во-вторых, при многократном воздействии антипсихотиков организм может адаптироваться и изменить способ метаболизма препарата, что приводит к снижению его ПЭ [27], в-третьих, за счет активации компенсаторных механизмов головного мозга могут появляться новые нейронные связи, которые будут уменьшать воздействие ПЭ препарата [6].

На исполнительные функции и проблемно-решающее поведение, оцениваемые в тесте «Башня Лондона», оказывали влияние как ЭПС, так и тяжесть психического состояния (общим баллом PANSS и когнитивным компонентом). Точные механизмы, посредством которых исполнительные функции связаны с экстрапирамидными симптомами, еще не до конца изучены. Однако исследования показывают, что существует несколько потенциальных механизмов, которые могут способствовать этой связи. Так, блокада дофаминовых рецепторов приводит к дисрегуляции дофаминовой системы, которая участвует в исполнительных функциях [28]. Кроме того, экстрапирамидные симптомы могут привести к нарушению нормального функционирования нейронных сетей, что может повлиять на обработку информации и выполнение исполнительных функций [29]. Также считается, что многолетнее применение антипсихотиков связано с дегенерацией коры головного мозга, что приводит к снижению исполнительных функций и развитию экстрапирамидных симптомов, однако такие свойства приписывались АПП в высокой дозе [13]. Эта тема вызывает много дискуссий в связи с тем, что само заболевание со временем приводит к снижению плотности серого вещества [30], сложно оценить вклад лекарственных препаратов в этот процесс.

Результаты демонстрируют влияние целого ряда факторов на КФ. Так, на скорость обработки информации влияли все компоненты PANSS, а также возраст пациентов; доза тригексифенидила коррелировала с вербальной памятью, хотя эта связь имела только характер тенденции.

Были получены неожиданные связи у пациентов 1-й группы между тестом «Речевая беглость» и позитивным, когнитивным компонентом, возбуждением и общим баллом PANSS. Мы предполагаем, что данные корреляции носят случайный характер в связи с небольшим размером выборки.

Полученные данные согласуются с имеющимися в литературе сведениями, что антипсихотические препараты могут ухудшать КФ за счет развития ЭПС. Обнаружено, что на фоне приема АВП к 8-й неделе улучшается переносимость препарата, а также связанные и несвязанные с ними когнитивные показатели.

Ограничением данной работы является небольшое количество наблюдений, особенно в 1-й группе. Хотя мы старались учитывать характер терапии, разделив пациентов на группы по отношению к получаемой терапии на основе механизма действия препаратов, внутри групп терапия была гетерогенной. Необходимо проведение дальнейших сравнительных исследований пациентов для изучения влияния отдельных препаратов на КФ.

Заключение

Исследование подтверждает необходимость придерживаться принципа минимальной эффективной дозы антипсихотических препаратов при лечении шизофрении для профилактики КН, а также отдавать предпочтение в выборе терапии АВП. В целом связь между КФ и лекарственными препаратами является сложной и включает множество механизмов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.