Онкологические заболевания являются одним из приоритетных направлений здравоохранения во всем мире. Ежегодно отмечается тенденция к росту злокачественных новообразований, особенно данное увеличение отмечается в экономически развитых странах [1, 2]. Смертность от онкологических заболеваний стабильно сохраняет второе место после сердечно-сосудистых и составляет в популяции 16% случаев [3]. В 2020 г. онкологические заболевания стали причиной примерно 10 млн смертей, и столь высокий уровень смертности от рака делает ее болезнью цивилизации [4].
Системная химиотерапия является краеугольным камнем в лечении различных видов рака. Совершенствование оказания химиотерапевтической помощи привело к существенному улучшению отдаленных результатов для больных раком [5, 6]. Введение химиотерапевтических препаратов приводит к многочисленным изменениям клеточной структуры и функций, которые вызывают прогрессирующие, продолжительные и часто необратимые токсические побочные эффекты [7], существенно снижающие качество жизни пациентов, что стало серьезной клинической проблемой [8—10]. С экономической точки зрения химиоиндуцированная полинейропатия (ХИПНП) приводит к значительным расходам как самого пациента, так и здравоохранения, поскольку часто становится причиной развития инвалидности и потери рабочих мест [11].
Эпидемиология
Наиболее выраженной токсичностью среди химиопрепаратов являются производные платины. Первым противоопухолевым средством этой группы был цисплатин, зарегистрированный в 1978 г. для лечения различных видов солидных опухолей. Однако из-за побочных эффектов и появления клеточной резистентности в настоящее время чаще всего используются в клинике карбоплатин (препарат платины второго поколения) и оксалиплатин (препарат платины третьего поколения) [12].
Среди препаратов платины оксалиплатин вызывает самую высокую распространенность ХИПНП [13]. Острая транзиторная оксалиплатиново-индуцированная периферическая нейропатия (ОИПНП) развивается почти у 65—98% пациентов в течение нескольких часов после инфузии препарата в дозе от 85 до 130 мг/м2 и может длиться до 5—7 дней. У пациентов, прошедших 12 циклов химиотерапии, симптомы могут сохраняться до 21 дня или дольше [14].
К наиболее важным факторам риска острой и хронической ОИПНП относятся:
— кумулятивная доза;
— продолжительность инфузии;
— низкая масса тела;
— молодой возраст;
— площадь поверхности тела >2,0 м2;
— генные вариации (GSTP1, гены глутатион-S-трансферазы P1, GSTM1, гены глутатион-S-трансферазы M1 и гены потенциалзависимых натриевых каналов SCN4A, SCN9A и SCN10A);
— симптомы периферической нейропатии до химиотерапии [15].
Хроническая ОИПНП встречается примерно у 10% пациентов, получающих кумулятивные дозы от 510 до 765 мг/м2, тогда как при дозах выше 1000 мг/м2 она отмечается почти у 50% пациентов [14]. У 30% пациентов симптомы ХИПНП, обусловленные введением оксалиплатина, спустя 6—8 мес регрессируют полностью, однако у 70% отмечается лишь уменьшение нежелательных симптомом [16]. Имеются данные, что ОИПНП может усугубляться хирургическим вмешательством сразу после окончания лечения оксалиплатином. Считается, что у этих пациентов индуцированный хирургическим вмешательством гемолиз высвобождает оксалиплатин, который накапливается в эритроцитах [17].
Цисплатин-индуцированная периферическая нейропатия возникает в зависимости от времени инфузии и дозы. Начало нейропатии может быть вариабельным: некоторые пациенты сообщают о появлении симптомов после первой дозы, а некоторые — после 12 циклов терапии [14]. В литературе описана пороговая доза в 250—350 мг/м2 для препарата цисплатин, при которой развивается ПНП [18, 19], а при кумулятивной дозе 500—600 мг/м2 ХИПНП встречается у 92% пациентов. Эпидемиологические данные показывают, что частота нейропатических симптомов для цисплатина колеблется от 49 до 100%, в то время как хроническая ХИПНП наблюдается у 5—20% пациентов через 12 мес после терапии. Тяжесть и вероятность хронизации увеличиваются при более высоких кумулятивных дозах и более длительном времени воздействия цисплатина [14].
Карбоплатин является менее токсичным химиопрепаратом среди производных платины, ПНП наблюдается у 13—42% пациентов [20].
Возможно усиление и прогрессирование симптоматики ХИПНП в течение 2—6 мес даже после прекращения введения химиотерапевтических препаратов. Это связано с развитием феномена «движение по инерции» [16]. Прогрессирование до тяжелой нейропатии может продолжаться, несмотря на снижение дозы химиотерапии или ее отсутствие [21].
Механизмы формирования ХИПНП препаратами платины
Точный механизм развития ПНП, вызванной химиотерапией на основе платины, еще полностью не изучен, однако предполагается, что за нейротоксический эффект ответственны их противоопухолевые механизмы, поскольку химиотерапевтические препараты вызывают многочисленные изменения как в структуре, так и в функционировании нейрональных и глиальных клеток [22].
ХИПНП, вызванная платиновыми препаратами, инициируется накоплением аддуктов платины в нейронах ганглиев дорсальных корешков и ганглиев тройничного нерва. Этот процесс является основным механизмом, ответственным за инициирование нейротоксичности, вызванной этим классом химиотерапевтических средств [14]. Спинномозговые ганглии не защищены гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), в отличие от нейронов ЦНС, что делает их сенсорные нейроны особо восприимчивыми к действию противораковых препаратов [7]. Гибель сенсорных нейронов считается основным механизмом, ответственным за необратимое нарушение дистальной чувствительности [23].
Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс являются ключевыми механизмами в патофизиологии ХИПНП [14]. Препараты платины способны напрямую повреждать третичную структуру ДНК нервных клеток, образуя перекрестные сшивки и аддукты, блокирующие репликацию и транскрипцию ДНК, что приводит к активации каспазы с последующим нарушением клеточного цикла и гибели клеток [23, 24]. Митохондриальная дисфункция в нейронах спиномозговых ганглиях была впервые описана J. Podratz и соавт. [25] как потенциальный механизм нейротоксичности препаратов платины. Они продемонстрировали, что цисплатин также напрямую связывается с митохондриальной ДНК. Аддукты митохондриальной ДНК ингибируют транскрипцию и репликацию митохондриальной ДНК и вызывают морфологические изменения в митохондриях. Это может привести к нарушению цепи переноса электронов, прекращению образования аденозинтрифосфата (АТФ), энергетическому сбою и перепроизводству активных форм кислорода.
Нарушение функции митохондрий влияет на кальциевые пути и способствует дальнейшим патологическим функциональным и структурным изменениям в нейрональных и глиальных клетках. Целостность митохондрий и эндоплазматического ретикулума как внутриклеточных хранилищ Ca2+ имеет решающее значение для гомеостаза Ca2+, поскольку изменения внутриклеточной концентрации Ca2+ могут влиять на возбудимость мембран, высвобождение нейромедиаторов и экспрессию генов нейрональных и глиальных клеток. Повышение внутриклеточной концентрации Ca2+ может вести к активации кальпаина, что приводит к нерегулируемому протеолизу, непосредственному запуску дегенерации аксонов [14]. Этот зависимый от кальция нейротоксический путь особенно важен для оксалиплатина, метаболитом которого является оксалат, хорошо известный хелатор кальция, способствующий развитию острой формы ХИПНП, индуцированной оксалиплатином [26].
Установлено, что препараты платины вызывают дисфункцию потенциалзависимых ионных каналов. Нарушения в функционировании нейронов и глии, клинически приводящие к развитию периферической нейропатии, могут частично индуцироваться изменением действия натриевых каналов (NaV), калиевых каналов (KV) и каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP) [14]. Известно, что оксалат, метаболит оксалиплатина, продлевает открытую фазу каналов Na+, что ведет к длительной деполяризации и гипервозбудимости нервов [27]. Острая ПНП, вызванная введением оксалиплатина, которая наблюдается при воздействии холода, может рассматриваться как связанная в основном с NaV-каналами, поскольку в клинической картине присутствуют не только парестезии, но и мышечные спазмы и судороги, которые могут быть связаны с нарушением свойств NaV-каналов как в нейронах, так и в мышечных клетках [28]. В исследовании V. Viatchenko-Karpinski и соавт. [29] впервые было показано, что оксалиплатин приводит к значительному снижению экспрессии канала KV4.3 в нейронах второй ветви тройничного нерва. Авторы выявили повышение возбудимости мембран в каналах KV4.3, что может объяснить холодовую аллодинию в орофациальной области, наблюдаемую у онкологических больных. Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) представляют неселективные катионные каналы, которые участвуют в возникновении и передаче воспалительной и нейропатической боли [25]. Каналы TRP играют важную роль в нейронах ганглиев дорсальных корешков и могут быть вовлечены в патогенез ПНП, вызванной оксалиплатином. Каналы TRPA1 (TRP анкирин), TRPV1 (TRP ваниллоид) и TRPM8 (TRP меластатин) экспрессируются в нейронах ганглиев дорсальных корешков, и несколько доклинических исследований показали, что они имеют немаловажное значение в холодовой и механической чувствительности, индуцированной оксалиплатином и цисплатином [14].
Недавние исследования на животных показали, что глиальные клетки могут также способствовать развитию ХИПНП, вызванной препаратами на основе платины, однако неясно, может ли этот механизм также участвовать в развитии ХИПНП у онкологических больных [14]. В исследовании, проведенном C. Robinson и соавт. [30], была показана активация спинальных астроцитов после введения оксалиплатина. В другом исследовании было выявлено, что цисплатин и оксалиплатин могут вызывать митохондриальную дисфункцию в культивируемых шванновских клетках с последующими многочисленными нарушениями молекулярной функции и клеточной структуры, способствующими периферической нейропатии [31].
Результаты исследований нейропатической боли у человека и животных ясно показывают, что активация глиальных клеток и последующее высвобождение и повышение провоспалительных цитокинов (интерлейкины (И) IL-1β, -6 и фактор некроза опухоли TNF-α) являются общими механизмами нейропатической боли, вызванной химиотерапией. Повышенные концентрации цитокинов и хемокинов действуют не только в периферической нервной системе, но также на спинальном и супраспинальном уровнях [14].
Считалось, что ГЭБ предотвращает доступ оксалиплатина к головному мозгу [32]; однако не исключено прямое действие оксалиплатина на эндотелиальные клетки ГЭБ. Возможные механизмы повреждения ГЭБ могут включать провоспалительные цитокины, активные формы кислорода, все из которых участвуют в токсичности периферической нервной системы, вызванной химиотерапией. Введение оксалиплатина in vitro вызывало значительные изменения в соединительном и цитоскелетном аппарате эндотелиальных клеток, и эти изменения ГЭБ могли быть связаны с более высокими концентрациями оксалиплатина в головном мозге и, вероятно, способствовать хронизации боли [33], стать причиной когнитивных нарушений [12].
Клиническая картина
Основные неврологические нарушения, связанные с введением химиопрепарата, отмечаются в верхних и нижних конечностях, их можно разделить на двигательные, сенсорные и вегетативные, с преобладанием симптомов выпадения (отрицательные) или раздражения (положительные) [34]. Могут отмечаться как изолированные симптомы, так и их комбинация [35]. Клиническая картина во многом зависит от дозы и пути введения — внутриартериальное вливание имеет меньше побочных эффектов по сравнению с внутривенными инфузиями [7].
Развитие ХИПНП тесно связано с общей кумулятивной дозой цисплатина. В клинической картине ХИПНП преобладает преимущественно сенсорная нейропатия, с первоначальными жалобами на снижение чувствительности или парестезии в дистальных отделах конечностей. Потеря сенсорной функции крупными волокнами приводит к выпадению вибрационной чувствительности, суставно-мышечного чувства и развитию сенситивной атаксии. Может возникнуть симптом Лермитта. Частым осложнением для цисплатина является ототоксичность, которая может привести к потере слуха и головокружению [36]. Распространенность и продолжительность этой ХИПНП отличаются вариабельностью при различных типах рака. Сообщалось, что в случае рака яичников 50% пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина, жаловались на периферическую сенсорную нейропатию в среднем на протяжении 5,7 года (минимум 5 мес, максимум 17 лет) [37].
Карбоплатин является менее токсичным химиопрепаратом, чем цисплатин. Сенсорная нейропатия схожа как при лечении цисплатином, однако менее выражена [38].
Нейротоксичность оксалиплатина проявляется в двух различных формах: острой и хронической [39]. Острая форма может появиться во время инфузии или в течение первых 2 дней после введения оксалиплатина и продолжаться до 7 дней [21]. Она характеризуется дизестезией, аллодинией, провоцируемой холодом, и парестезиями дистальных отделов рук и ног, периоральной области, полости рта и глотки. Холодовая нейропатия является уникальной особенностью данного химиопрепарата, и это наиболее важное различие в клинической картине между оксалиплатиновой и цисплатин-индуцированной нейропатией [14]. Пациентам не рекомендуется подвергать себя воздействию холода, например не брать что-либо из холодильника. Этот вид ХИПНП может усугубляться низкими температурами окружающей среды, например в странах Северной Европы [37]. Острая форма, вызванная оксалиплатином, ослабевает между циклами лечения, но длительное воздействие этого препарата часто приводит к развитию тяжелой хронической формы ХИПНП. Клинически симптомы хронической нейропатии, вызванной оксалиплатином, очень похожи на симптомы острой формы и включают парестезию, гипестезию и дизестезию кистей и стоп. Кроме того, может также возникать изменение проприоцептивного чувства, негативно влияющее на обычную повседневную деятельность, требующую тонкой координации движений. Довольно рано выпадают рефлексы, особенно ахилловы [21]. Степень тяжести и продолжительность симптомов ОИПНП вариабельна в различных исследованиях. Даже обратимость этого состояния остается сомнительной [37].
Помимо сенсорной нейропатии, были зарегистрированы другие неврологические симптомы, такие как энцефалопатия, судороги, ларингоспазмоподобные состояния, инсульты, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, а также когнитивные нарушения («хемомозг) [7, 14]. Термин «хемомозг», или «хемофог», был создан для обозначения вызванных химиотерапией когнитивных нарушений в 2000-х годах [40]. Когнитивные жалобы распространены у больных раком во время и после химиотерапевтического лечения. Растущее количество данных показывает, что химиотерапия связана с краткосрочными и долгосрочными изменениями настроения и когнитивными нарушениями, характеризующимися нарушениями обучения, кратковременной и оперативной памяти, нарушением внимания и концентрации, скорости обработки информации и исполнительных функций [14].
Нейрофизиологические характеристики ХИПНП, вызванной препаратами платины у онкологических больных
Степень нарушения нейрофизиологических показателей при ХИПНП зависит от наличия существующей ранее нейропатии, например диабетической или паранеопластической [41]. К обязательным методам исследования больных с подозрением на ХИПНП относится электронейромиография (ЭНМГ), способная оценить функцию и диагностировать поражение крупных волокон [21]. С помощью электрофизиологических методов изменения периферических нервов у больных с ХИПНП диагностируются как мононейропатии, так и сенсорные и сенсомоторные полинейропатии аксонального происхождения от легкой до тяжелой степени [42]. Преимущество ЭНМГ в доступности в большинстве медицинских учреждений, однако она включает оценку только крупных миелинизированных волокон, в то время как при ХИПНП преимущественно повреждаются мелкие волокна, что ограничивает возможность применения данного метода [43].
При использовании цисплатина на ЭНМГ отмечается аксональная периферическая сенсорная полинейропатия со снижением или исчезновением амплитуд сенсорных ответов, больше с икроножного нерва, и нормальной скоростью сенсорной проводимости. Отклонений при исследовании моторных и вегетативных порций периферических нервов, как правило, не наблюдается [21, 44]. При применении оксалиплатина ЭНМГ-характеристики схожи с цисплатиновой полинейропатией. При увеличении кумулятивных доз оксалиплатина развивается сенсорная аксональная нейропатия с прогрессирующим снижением амплитуды сенсорного ответа верхних и нижних конечностей. Исследования проводимости двигательных нервов остаются чаще неизменными [45, 46]. Карбоплатин оказывает нейротоксическое действие только в высоких дозах [21], но его часто комбинируют с другими нейротоксическими химиопрепаратами. Он вызывает аналогичные терапии цисплатином изменения, но менее выраженные — незначительное снижение амплитуды сенсорных ответов, замедление сенсорной скорости распространения возбуждения [44].
Заключение
ХИПНП является одним из частых нежелательных явлений, ограничивающих использование пролонгированных или более высоких доз противоопухолевых средств. Это ограничение влияет на качество жизни пациентов [7]. Современные знания показывают, что патогенез ХИПНП все еще остается неясным. На сегодняшний день невозможно выявить больных с высоким и низким риском развития осложнений даже в группах, которые получают один и тот же режим лечения. Только у части пациентов, получавших химиотерапию, развивается хроническая ХИПНП. Ранняя диагностика основывается на жалобах, предъявляемых пациентом и неврологическим обследованием. В то же время исследования нервной проводимости и электромиография могут быть полезны для характеристики нейропатий (например, аксональных или демиелинизирующих) и предоставить дополнительную информацию [47]. Таким образом, развитие ХИПНП необходимо учитывать при назначении препаратов платинового ряда в зависимости от первоначального клинического состояния у конкретного пациента. Понимание различных механизмов ХИПНП значительно поможет в разработке нейропротективных препаратов и улучшит лечение рака у каждого больного.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.