Результаты многоцентровой наблюдательной программы оценки эффективности комплексной терапии пациентов с хронической цереброваскулярной патологией с когнитивными нарушениями препаратами Кортексин и Нейромексол (исследование КОРНЕлий)

Хронические цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) представляют собой одну из актуальных медико-социальных проблем, так как являются фактором риска развития когнитивных нарушений (КН), снижения качества жизни и ранней инвалидизации пациентов [1, 2]. Присоединение депрессии к сосудистому поражению головного мозга приводит к увеличению выраженности КН. Депрессия вызывает нарушение нейропластичности, что является основой хронизации процесса и прогрессирования КН. Предполагают наличие двусторонней связи между депрессией и сосудистым поражением головного мозга [3]. КН, в частности расстройства памяти, могут быть предиктором возникновения депрессии, в то же время наличие у больного депрессивных расстройств является фактором риска развития КН [4].

В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза острых и хронических ЦВЗ. С учетом сложившихся представлений разрабатываются терапевтические методы защиты нейронов от основных патофизиологических процессов, таких как ионный дисбаланс, оксидантный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление и апоптоз в условиях анаэробного гликолиза [5]. Разработка и внедрение биохимических маркеров повреждения вещества головного мозга являются одним из актуальных направлений, способных сделать профилактику ЦВЗ ранней и эффективной [6]. Показана связь глутаматергической нейротоксичности и ишемии — при ишемии в кровоток выбрасывается большое количество NR2-субъединиц NMDA-рецептора. Повышение уровня антител к NR2 выше пороговых значений является предиктором развития транзиторных ишемических атак или ишемического инсульта. При нарастании хронической ишемии головного мозга (ХИМ) содержание антител к NR2 в крови увеличивается и они могут быть использованы как предикторы риска надвигающейся острой ишемии. Степень выраженности ЦВЗ и динамика КН связаны с уровнем антител к NR2 [7, 8]. Биомаркером поражения головного мозга является также концентрация нейронспецифической енолазы (NSE), которая отражает степень повреждения вещества мозга при инсульте, травматическом и гипоксическом поражении головного мозга [9—13]. Высокий уровень NSE в сыворотке крови ассоциирован с грубыми КН [14]. Гипоксия головного мозга стимулирует выработку эндотелиальными клетками сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFA), который увеличивает транспорт кислорода и питательных веществ в ишемизированную нервную ткань путем регуляции образования сосудов мелкого калибра [15, 16].

Патогенез ЦВЗ многообразен и включает гипоксию, нарушение функции эндотелия, изменение реологических свойств и свертываемости крови и пр. [17—19]. В связи с этим возникает потребность применения препаратов, обладающих мультимодальным действием, антигипоксантов. Кортексин (ООО «Герофарм», Россия) является пептидным нейропротектором, который широко применяется при различных неврологических заболеваниях, в том числе при острых и хронических ЦВЗ [20—23]. Влияние Кортексина на функциональное состояние ЦНС осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (ГАМК, серин, глицин, таурин) аминокислотами-нейромедиаторами, так и вследствие влияния содержащихся в препарате минеральных веществ на активность ферментов, регулирующих апоптоз и антиоксидантную систему и функциональное состояние дофаминовых, ацетилхолиновых нейрорецепторов [20]. Кортексин оказывает на ЦНС тканеспецифическое действие, которое проявляется в метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции, нейротрофической активности [20]. Также Кортексин обладает ноотропными, нейропротективными, антиоксидантными и противосудорожными свойствами [24]. Получены убедительные данные об эффективности Кортексина как при КН, так и при эмоциональных расстройствах [25].

В комплексной терапии острых и хронических ЦВЗ также применяют препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат (Нейромексол, ООО «Герофарм», Россия) [26—30], который оказывает антиоксидантный, антигипоксантный, анксиолитический, антистрессорный, антиамнестический, нейропротективный, ноотропный, кардиопротективный, антиатеросклеротический, антиагрегантный, вегетостабилизирующий эффекты [31—35]. Изучена возможность применения Кортексина и Нейромексола как при острых, так и при хронических ЦВЗ. Показана эффективность совместного применения препаратов при ишемическом инсульте [36]. Учитывая мультимодальный характер их эффектов, можно предположить наличие между ними межгруппового клинического синергизма.

Цель исследования — оценить эффективность комплексной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол пациентов с ХИМ и КН.

Представлен анализ результатов многоцентровой наблюдательной программы по оценке эффективности комплексной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол пациентов с ХИМ и КН (КОРНЕлий). Был обследован 801 пациент с ХИМ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза с подтвержденными КН: 329 (41,1%) мужчин и 472 (58,9%) женщины в возрасте от 30 до 80 лет (средний — 64±10 лет). Диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, результатов нейровизуализационного обследования, оценки неврологического статуса и когнитивных функций. Клиническое и инструментальное обследование пациентов проводилось до начала терапии и после лечения (через 30 дней) и включало неврологический осмотр, оценку когнитивных функций (шкала Mini-Mental State Examination (MMSE), тесты рисования часов (ТРЧ)) и выраженности депрессивных нарушений (краткая гериатрическая шкала депрессии, Mini Geriatric Depression Scal (MGDS)).

Критерии включения: возраст от 30 до 80 лет; для женщин — использование надежных методов контрацепции; наличие ЦВЗ с подтвержденным КН (значения по шкале MMSE 24 балла и менее); отсутствие грубого двигательного или сенсорного дефицита и иных тяжелых заболеваний или состояний, которые, по мнению врача-исследователя, могут искажать результаты наблюдательной программы и ограничивать участие пациента в исследовании.

Критерии невключения: возраст моложе 30 и старше 80 лет; участие в каком-либо клиническом исследовании; наличие противопоказаний к приему Кортексина и Нейромексола; беременность и кормление грудью; клинически значимое активное заболевание печени или уровень атанинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы >3 нормативных показателей; клинически значимое нарушение функции почек; активное онкологическое заболевание; психические, психологические или поведенческие нарушения, влияющие на адекватность реакций; сопутствующая терапия любыми препаратами из группы нейропротекторов (ноотропы, антиоксиданты, антигипоксанты); транзиторная ишемическая атака; острый ишемический и геморрагический инсульт; неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180 мм рт.ст., диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.).

Дата первого обследования являлась моментом включения пациента в наблюдательную программу. Во время первого обследования (визит 1) получали информированное согласие пациента на включение в исследование; уточняли соответствие критериям включения/невключения; выявляли информацию о сопутствующих заболеваниях; предшествующей терапии; перенесенных заболеваниях; оценивали неврологический статус, проводили нейропсихологическое обследование; визит 2 приходился на 30-й день.

Учитывая, что разработка и внедрение биомаркеров повреждения вещества головного мозга способствует объективной оценке эффективности проведения профилактических и лечебных мероприятий при ЦВЗ, на базе центра, расположенного в неврологическом отделении для больных с нарушением мозгового кровообращения ГУЗ ЦК МСЧ имени заслуженного врача России В.А. Егорова Ульяновска были сформированы две группы по 30 пациентов, в которых проведено определение биомаркеров ишемического поражения головного мозга. Методом простой рандомизации пациенты были распределены на две группы по 30 человек, сопоставимые по полу и возрасту. Пациенты основной группы (ОГ): 6 (20%) мужчин и 24 (80%) женщины в возрасте от 49 до 80 лет (средний — 66±9 лет) получали Кортексин по 10 мг/сут и Нейромексол 5,0 мл/сут (50 мг/мл) в течение10 дней, затем — Нейромексол в таблетках 125 мг (375—750 мг/сут) 20 дней на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения (ГС): 9 (30%) мужчин и 21 (70%) женщина в возрасте от 35 до 80 лет (средний — 62±12 лет), получали только стандартную базисную терапию. ХИМ II стадии выявлена у 15 (25%) пациентов: в ОГ — у 8 (26,7%), в ГС — у 7 (23,3%), ХИМ III стадии — у 45 (75%): в ОГ — у 22 (73,3%), в ГС — у 23 (76,7%). Терапия сопутствующей патологии осуществлялась в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи и клиническими рекомендациями.

В сыворотке крови определялось содержание NSE, антител к NR2, VEGFA. Исследование проводилось до начала и после окончания лечения. Использовались наборы для иммуноферментного анализа («Вектор Бест», Новосибирск, Россия), NR2АТ-ИФА (ООО «ДиаТайм», Москва, Россия). В качестве контрольных использовались значения, представленные производителем.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ ВО УлГУ (протокол №3 от 15.03.23). От пациентов было получено подписанное добровольное информированное согласие.

Статистический анализ проведен с использованием программ MicrosoftExcel 2010 и Statistica 13.0 («StatSoftRussia», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50). Данные представлены в виде средней арифметической (M) и стандартной ошибки средней арифметической (m). Сравнение двух групп по количественным показателям, распределение которых отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни; рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена (r). При сравнении показателей до и после лечения, распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

В результате проведенного исследования у пациентов выявлена умеренная деменция (10—19 баллов по шкале MMSE). На фоне терапии препаратами Кортексин и Нейромексол отмечено статистически значимое уменьшение выраженности КН до степени умеренных (25—27 баллов по шкале MMSE) (p<0,05) (табл. 1). При оценке результатов оказалось, что максимальное улучшение в процессе лечения наблюдалось в таких субтестах, как концентрация внимания, воспроизведение слов, функция письма, рисунка. По нашему мнению, такие нюансы позволяют лучше диагностировать причину КН и определять ключевые точки воздействия при лечении препаратами Кортексин и Нейромексол.

Таблица 1. Динамика когнитивных нарушений по шкале MMSE, баллы (M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — статистически значимые различия показателей по сравнению с показателями на визите 1 (p<0,05).

На фоне комплексной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол установлено улучшение зрительно-пространственной координации по результатам выполнения ТРЧ (табл. 2). Выявлена положительная корреляционная связь умеренной силы между показателями результатов выполнения тестов MMSE и ТРЧ как до, так и после лечения (r=0,5 и r=0,6 соответственно; p<0,05).

Таблица 2. Динамика показателей выполнения ТРЧ и степени выраженности депрессии по шкале MGDS, баллы (M±m)

Также установлено положительное влияние терапии на эмоциональный фон пациентов, в частности уменьшение выраженности депрессивных нарушений по шкале MGDS (см. табл. 2). Пациенты также отмечали улучшение настроения, ощущение прилива энергии, уменьшение проявлений астении.

На фоне терапии в ОГ выявлено уменьшение уровня NSE в 2 раза (p<0,05), что свидетельствует об уменьшении тяжести повреждения нарушений биомембран нейронов в головном мозге (табл. 3, рисунок). Концентрация антител к NR2 статистически значимо снизилась по сравнению с исходным уровнем в обеих группах (p<0,05), а концентрация VEGFA уменьшилась только в ОГ (p<0,05).

Таблица 3. Концентрация биомаркеров в крови у пациентов ОГ и ГС (M±m)

Примечание. * — статистически значимые различия показателей по сравнению с показателями на визите 1 (p<0,05); ^# — статистически значимые различия показателей по сравнению с ОГ (p<0,05).

Процент пациентов с нормализаций уровня биомаркеров ОГ (n=30) и ГС (n=30).

В основе КН при ХИМ лежит функциональное разобщение корковых (прежде всего лобных) и подкорковых структур вследствие повреждения проводящих путей в белом веществе мозга и лимбических структурах и коре лобных долей. На ранних стадиях ХИМ были выявлены клинические признаки поражения зон смежного кровоснабжения [37]. Поражение стыка затылочной, теменной и височных долей головного мозга левого полушария может приводить к полифункциональным КН, в том числе к нарушению восприятия пространственных отношений (зрительно-пространственная агнозия) и конструктивного праксиса. В ходе проведенного исследования было установлено, что результаты выполнения ТРЧ коррелируют с интегральными показателями когнитивных функций (обследование по опроснику MMSE), что подтверждает полученные ранее данные [38]. Кроме того, повреждение проводящих путей больших полушарий мозга, лимбических структур и коры лобных долей способно вести к развитию депрессии [19, 39, 40].

Актуальной является разработка чувствительных и специфичных биомаркеров ХИМ, внедрение которых в практику позволит проводить раннюю диагностику и профилактику ЦВЗ [41]. Уровень NSE в крови свидетельствует о степени выраженности повреждений нейронов и нарушении мембранной функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [11, 42—48]. Потенциальными биомаркерами инфаркта мозга, транзиторной ишемической атаки и ХИМ являются антитела к NR2-субъединице NMDA-рецептора глутамата [41]. При нарастании степени выраженности ЦВЗ содержание антител к NR2-пептиду в крови увеличивается [49]. В ходе настоящего исследования после комплексной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол было отмечено статистически значимое снижение уровня антител к NR2 (на 47%, p<0,05). В ГС также наблюдалось статистически значимое снижение уровня антител к NR2, однако выраженность изменений была ниже — снижение на 27%. Таким образом, после проведенной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол выявлено снижение риска прогрессирования ишемии головного мозга. Изучение уровня антител к NR2-пептиду в крови позволит выявить группы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что повысит качество диагностики тяжести хронической ЦВЗ и эффективность первичной и вторичной профилактики инсульта [41, 50, 51].

При острых и хронических поражениях ЦНС, в том числе при гипоксическом и ишемическом повреждении, показана активация нейротрофических механизмов, включая VEGFA [52]. VEGFA участвует в развитии и восстановлении ЦНС, стимулирует ангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов ГЭБ, а также ингибирует их апоптоз [53—55]. В нашем исследовании после терапии препаратами Кортексин и Нейромексол отмечено статистически значимое снижение уровня VEGFA, у пациентов в ГС динамика изменений была ниже — снижение на 9%. Можно предполагать, что после проведенной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол имеет место угнетение неоангиогенеза в связи с уменьшением выраженности ишемии головного мозга. Нами выявлена положительная корреляционная связь умеренной силы между уровнем в крови NSE и VEGFA, что, вероятно, связано с тем, что степень повреждения нейронов влияет на экспрессию VEGFA, которая усиливается под влиянием гипоксии и стимулирует неоангиогенез.

Проведенное исследование показало высокую безопасность применения комплексной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол: у пациентов, получавших данные препараты, не зафиксировано побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных показателей. Также исследование показало эффективность комплексной терапии препаратами Кортексин и Нейромексол пациентов с сосудистыми КН и депрессивными нарушениями.

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать комплексное назначение препаратов Кортексин по 10 мг/сут 10 дней и Нейромексол в таблетках 125 мг (375—750 мг/сут) 30 дней при хронических ЦВЗ. Комплексная терапия препаратами Кортексин и Нейромексол эффективна и безопасна у пациентов с ХИМ и КН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.