Рассеянный склероз и меланома

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунно-воспалительное прогрессирующее демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание ЦНС, встречающееся преимущественно у лиц молодого возраста [1]. РС достаточно распространен в мире, находится на третьем месте среди заболеваний ЦНС у трудоспособного населения, число больных составляет более 2,5 млн [1]. Это мультифакториальное заболевание развивается при взаимодействии внешних и генетических факторов при вовлечении механизмов эпигенетической регуляции получения информации от ДНК. Клиническая картина РС имеет разнообразную неврологическую симптоматику, которая проявляется в периоды обострения или прогрессирования и стабилизируется при ремиссии. Выделяют следующие типы течения РС: ремиттирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и особые активные формы — быстропрогрессирующий и высокоактивный. В настоящее время используются критерии МакДональда (2017 г.) для диагностики РС [2]. Важно не только правильно поставить диагноз, особое значение для профилактики обострений и прогрессирования имеет раннее назначение иммунномодулирующей терапии. В настоящее время препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), активно используются во всем мире и благодаря внедрению Федеральных и региональных программ доступны также в РФ. Широкое внедрение новых препаратов с иммуносупрессивным и иммуномодулирующим механизмами действия привело к разработке специальных планов управления рисками для наблюдения за пациентами во время терапии, предотвращения нежелательных явлений и новых коморбидных состояний.

Меланома кожи (МК) — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов кожи [3]. По данным 2021 г., в РФ в структуре общей онкологической заболеваемости кожа является ведущей локализацией у лиц обоих полов: без меланомы — 11,79%, с меланомой — 13,76% [4]. В 2021 г. средний показатель заболеваемости меланомой в РФ у мужчин составил 6,77 на 100 тыс. населения, у женщин — 8,74 на 100 тыс. населения [4]. Смертность от МК в РФ в 2021 г. была у мужчин 2,28 на 100 тыс. населения, у женщин — 2,14 на 100 тыс. населения [4]. В Европе средний показатель заболеваемости меланомой составляет 10—25 новых случаев на 100 тыс. населения, в США — 20—30 новых случаев на 100 тыс. населения, в Австралии, где наблюдается очень высокая заболеваемость, — 50—60 новых случаев на 100 тыс. населения. В мире в последние годы наблюдается рост заболеваемости МК у лиц в возрасте старше 60 лет, особенно у мужчин в отдельных частях Европы, и, по прогнозам, ожидается сохранение этой тенденции в течение следующих десятилетий [5]. Научно доказанного единого этиологического фактора для МК не существует, общепризнанным значимым триггером является воздействие на кожу ультрафиолетового излучения (УФ) типов A и B [6]. Согласно T. Fitzpatrick [7], выделяют 6 типов чувствительности кожи к УФ излучению (1-й — наиболее чувствителен, 6-й — наименее). Кроме того, солнечные ожоги в детстве, рыжие волосы, более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных невусов, крупный врожденный невус, синдром диспластических невусов, пигментная ксеродерма, использование PUVA-терапии, врожденный или приобретенный иммунодефицит, семейный или личный анамнез МК тоже являются факторами риска [8—11].

Благодаря современной терапии число пациентов, живущих 10 лет и более после постановки диагноза РС, увеличивается. В связи с этим возрастает число пациентов, у которых, кроме РС, могут развиться другие жизнеугрожающие заболевания, в том числе МК. M. Nørgaard и соавт. [12] провели анализ развития злокачественных заболеваний у пациентов с РС, которым проводилась терапия ПИТРС, и лицам без РС в общей популяции. Риск оценивался по показателям заболеваемости, коэффициентам заболеваемости и стандартизированным коэффициентам заболеваемости. Стандартизированный коэффициент частоты злокачественных новообразований (за исключением немеланомного рака кожи) у пациентов с РС (n=10 557) составил 0,96 (95% ДИ 0,88—1,06), не было выявлено увеличения частоты специфических типов злокачественных новообразований по сравнению с общей популяционной когортой (n=103 761). Авторы пришли к выводу об отсутствии увеличения частоты злокачественных новообразований у пациентов с РС, получающих ПИТРС, по сравнению с общей популяцией [12]. Тем не менее в научной литературе продолжают появляться описания пациентов с развившейся МК на фоне терапии РС: на финголимоде, натализумабе, алемтузумабе [13]. Рекомендуется тщательно мониторировать возможность развития МК.

Пациентка Л., болеет РС с 23 лет, когда в феврале 2006 г. впервые появились жалобы на изменение зрения, общую слабость, тахикардию и предобморочные состояния. С диагнозом «вегетососудистая дистония и панические атаки» наблюдалась у невролога, симптомы сохранялись около 1 мес. В мае 2006 г. появились жалобы на онемение правых ноги и руки, на фоне сосудисто-метаболической терапии был регресс симптоматики в течение 1 мес. Далее с середины ноября 2006 г. возникло онемение правой и левой ноги и левой половины туловища. Выполнена МРТ головного мозга 02.12.06: выявлены очаговые изменения в белом веществе, после консультации невролога установлен диагноз ремиттирующего РС, согласно критериям МакДональда (2005), и проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (5000 мг на курс) с полным регрессом симптоматики. В дальнейшем ухудшения развились в 2007 г. дважды: в марте (онемение левой руки, нарушение координации в правых конечностях) и в январе (нечеткость зрения правым глазом). В 2008 г. в апреле (оптический неврит справа) и ноябре (нижний спастический парапарез, шаткость при ходьбе, головокружение, панические атаки) лечение всех обострений с полным восстановлением функций после гормонотерапии (метилпреднизолон по 1000 мг в/в капельно на курс или 3 или 5 инфузий). Помимо клинических симптомов, ремиттирующего течения, диагноз был подтвержден многократно данными МРТ головного мозга (с 2006 по 2013 гг.). На томограммах описаны множественные изменения в белом веществе демиелинизирующего характера с признаками активности и увеличением количества очагов. С 2006 г. наблюдалась в Московском городском центре рассеянного склероза. С 2009 г. по программе научно-клинического исследования CARE MS пациентка получила 1 курс полный и 1 — дополнительный инфузии моноклонального препарата алемтузумаб 12,5 мг (в марте 2009 г. проведено 5 в/в ежедневных капельных введений, в апреле 2010 г. выполнены 3 в/в капельных введения и в связи с наличием признаков активности РС (по данным МРТ головного мозга появление новых двух очагов) проведен дополнительно еще 1 курс из 3 ежедневных в/в введений алемтузумаба 12,5 мг в июне 2012 г. Переносимость терапии была удовлетворительной, проявлялись нежелательные инфузионные реакции в виде покраснения кожи лица, туловища, конечностей, отечности рук и ног, субфебрилитет, слабость. У пациентки в анамнезе отмечаются следующие коморбидные состояния: развитие отека Квинке на применение мильгаммы (тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаина хлорид) и клацида (кларитромицин), хронический пиелонефрит, хронический цистит, пролапс митрального клапана, носительство вируса папилломы человека (выявлен в 2007 г., отрицательный в 2009 г. и вновь положительный в 2015 г.). С 2012 г. мочекаменная болезнь, с 2013 г. фиброзно-кистозная мастопатия. С декабря 2009 г. выявлен аутоиммунный тиреоидит, 05.09.2011 проведена тиреоидэктомия (неэффективность консервативной терапии диффузно-токсического зоба), получает эутирокс 125 мкг постоянно. С марта 2010 г. мигрень без ауры, по поводу чего пациентка периодически принимает суматриптан. Неоднократно было проведено удаление невусов кожи с нормальными результатами микроскопического исследования биоптата — 17.10.2005, 14.11.2006, декабрь 2010.

В марте 2014 г. пациентка родила самостоятельно в срок первого ребенка, по шкале Апгар 8 баллов. Он до настоящего времени растет и развивается нормально. Во время беременности развились анемия, урологическая инфекция и угроза выкидыша. Обострений РС с июля 2012 г. по апрель 2017 г. не было.

В периоды ремиссии РС и на момент выявления меланомы (17.04.2017) в неврологическом статусе менингеальных и общемозговых симптомов нет, при оценке функции черепных нервов выявлялся мелкоамплитудный нистагм при взгляде вправо и влево, других изменений не отмечено. Парезов в конечностях нет, мышечная сила достаточная. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук D=S, средней живости, с ног — оживлены с расширением рефлексогенной зоны, без разницы сторон, симптом Бабинского справа. В пробе Ромберга с закрытыми глазами — покачивание вправо. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, небольшое интенционное дрожание слева в пяточно-коленной пробе. Чувствительных нарушений не выявлено. Функции тазовых органов контролирует. Оценка по шкале EDSS 1,5 балла.

В марте 2017 г. пациентка обратилась в клинику для удаления очередного невуса кожи. 13.03.2017 осмотр онколога. Обращают на себя внимание два пигментных образования на коже туловища. На коже в области средней трети спины коричневое пятно диаметром 18 мм, при дерматоскопическом исследовании — бело-голубые структуры в центре и структуры регресса по верхнему краю. Клинический диагноз: диспластический невус. Образование в правой боковой области живота представлено пятном с диаметром 12 мм, с асимметрией формы и цвета, при дерматоскопическом исследовании: асимметрично расположенные глобулы и точки. Клинический диагноз: диспластический невус.

22.03.2017 проведено удаление образований кожи межлопаточной и передней брюшной областей слева. Гистологическое исследование препарата, содержащего пигментный очаг межлопаточной области (3 стекла + блоки): на фоне диспластического невуса имеется поверхностно распространяющаяся меланома кожи, вертикальная фаза роста, без изъявления, пигментная, эпителио-веретеноклеточная, 2-я степень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу 0,5 мм, с признаками резорбции, густой лимфоидной инфильтрацией, 1 митоз на 2 мм². Заключение: поверхностно распространяющаяся меланома кожи, вертикальная фаза роста, без изъявления, pT1a. МКБ-10: C43.5

Гистологическое исследование очага передней брюшной стенки слева: внутридермальный отек кожи передней брюшной стенки с акантозом, слабоактивным воспалением и меланозом. МКБ-10: L81.1

31.03.2017 консультация онколога: послеоперационные раны заживают первичным натяжением, гиперемии нет, диастаза краев нет, отделяемого нет. Диагноз: меланома кожи межлопаточной области pT1aNxM0. Кларк 2. Злокачественная меланома туловища (C43.5)

03.04.2017 УЗИ лимфатических узлов подмышечной области: определяются 2—3 лимфатических узла с типичным строением и структурой, овальной формы, с ровным, четким контуром.

04.04.2017 Рентгенография органов грудной полости: патологии не выявлено.

На основании клинико-амнестических и гистологических данных рекомендовано проведение генетического исследования на наличие мутаций генов BRAF и KIT. В ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» определены мутации в гене BRAF (мутация V600E) в блоках и сыворотке крови, мутации в гене KIT (9.11.13.17 экзоны) и PDGFRA (12b18 экзоны).

С 2017 г. состояние пациентки стабильное, в неврологическом статусе без динамики, общий балл по шкале EDSS сохраняется 1,5, обострений РС до марта 2023 г. не было, последнее МРТ-исследование выполнено в 2021 г. — новых или активных очагов не выявлено в белом веществе головного мозга. Ежегодные плановые обследования у онколога до настоящего времени рецидива меланомы не выявили.

В декабре 2020 г. пациентка родила второго здорового ребенка, по шкале Апгар 8 баллов.

Первое упоминание возникновения МК при терапии финголимодом было в 2010 г. [14, 15]. В 2011 г. был описан клинический случай 41-летней женщины с РС без веснушек, атипичных невусов и признаков повреждения кожи солнечными лучами, у которой после 57 мес лечения финголимодом обнаружена меланома, ранее не выявленная дерматологом [16]. Помимо этого, в 2015 г. было сообщение о 41-летней женщине, обратившейся к врачу из-за изменений давней родинки (увеличение размера, изменение цвета, болезненность), которая оказалась МК. У пациентки был РС, она принимала 0,5 мг финголимода ежедневно [17]. Также в 2016 г. был описан клинический случай: женщина 52 лет, муж которой обратил внимание на изменения ее родинки на спине (изменение цвета, увеличение размера), которые в остальном протекали бессимптомно. При полном обследовании кожи тела пациентки за 2 года до этого ничего обнаружено не было, в анамнезе рака кожи также не было. Однако женщина принимала по 0,5 мг в день финголимода в течение 61 мес по поводу РС. В результате обследований было выяснено, что данное образование — меланома [18].

В то же время A. Filoni и соавт. [19] утверждают, что случаи меланомы, возникающие после терапии финголимодом, единичны, поэтому существенных доказательств повышенного риска возникновения данной злокачественной опухоли нет. Позднее появилась информация о 5 случаях возникновения меланом у пациентов с РС без специфических факторов риска, принимавших финголимод в диапазоне 12—32 мес. Возможные механизмы формирования меланом у данных пациентов заключаются в следующем: финголимод предотвращает выход лимфоцитов, необходимых для обнаружения и элиминации злокачественных клеток, из лимфатических узлов, из-за чего уменьшается циркуляция лимфоцитов в организме. Однако ни у одного из 5 пациентов в этом исследовании не было обнаружено сниженного количества циркулирующих лимфоцитов. Исходя из этого, можно прийти к выводу, что данное исследование не является доказательством причинно-следственной связи между приемом финголимода и образованием меланомы. Авторы статьи считают необходимым осведомлять пациентов с РС о возможной связи между возникновением МК и действием финголимода, а также рекомендуют регулярное самообследование кожи и ежегодные осмотры у дерматолога [20].

В 2006 г. впервые был описан случай смерти пациента с РС, принимавшего натализумаб, от МК [21]. Также в 2008 г. были описаны 2 клинических случая образования меланомы на фоне приема натализумаба: первая пациентка 46 лет, заметившая быстрое изменение родинки на плече после получения первой дозы данного препарата, из-за чего была проведена оценка данного образования, которое оказалось МК с метастазами в регионарные лимфатические узлы; вторая пациентка 45 лет, у которой был давний глазной невус, развившийся в меланому после введения нескольких доз натализумаба [22]. В 2009 г. был описан случай возникновения меланомы спустя 10 мес после внутривенного введения пятой дозы данного препарата пациенту [23]. В том же году было сообщение о пациентке с РС, у которой развилась меланома после лечения натализумабом: женщина 48 лет, получающая 300 мг данного препарата каждые 4 нед (всего 35 инфузий). Пять месяцев спустя после последней инфузии она заметила увеличение давней родинки на голени, которая также оказалась меланомой. Стоит упомянуть, что у данной пациентки в анамнезе не было меланомы и на коже ранее не было обнаружено атипичных невусов [24]. Помимо этого, было описано наблюдение меланомы, развившейся из атипичного невуса, у 41-летней женщины с РС после 12 доз натализумаба. Из анамнеза было выяснено, что пациентка страдала множественными стабильными атипичными невусами более 20 лет, однако семейный анамнез не был отягощен [25]. В 2010 г. был описан клинический случай: 38-летняя женщина, получившая 30 ежемесячных инфузий натализумаба, без меланомы и атипичных невусов в анамнезе. Спустя 6 мес заметила безболезненную, пигментированную родинку на левой стопе, оказавшуюся меланомой [26]. В 2011 г. был также описан клинический случай возникновения меланомы у пациентки с РС, принимающей натализумаб: 41-летняя женщина, не имевшая раннее меланомы, но обладающая множеством атипичных родинок, также не имеющая в семейном анамнезе меланому и не подвергавшаяся регулярному воздействую солнечных лучей, но проходившую лечение в течение 15 мес (1 раз в месяц в/в) натализумабом, в результате которой ею была замечена быстрорастущая родинка на плече, которая оказалась меланомой [27]. В 2014 г. сотрудник SONAR наблюдал у пациентки с РС меланому, появившуюся вскоре после начала терапии натализумабом, из-за чего было инициировано исследование, посвященное этой взаимосвязи. В результате были получены следующие данные: 137 случаев меланом у больных РС (77% женщин), проходивших лечение натализумабом, средний возраст постановки диагноза 45 лет, у 83% больных меланома локализовалась на доступных солнечным лучам участках кожи (на слизистых оболочках была обнаружена в единичных случаях), у 22% — были обнаружены предшествующие родинки и пигментные пятна, у 34% — меланома была диагностирована в течение первых 2 лет после начала терапии натализумабом, у 8% — после 4 лет после начала лечения, у 37% — точный срок не был установлен [28]. Исследование RADAR также показало статистически значимую связь возникновения меланомы с лечением этим препаратом [29].

Во Франции проведено обследование 74 пациентов с РС, у которых в течение более 4 лет в общей сложности наблюдали 775 меланоцитарных поражений кожи. Выводы, к которым они пришли, показывают, что терапия натализумабом не увеличивает риск трансформации невуса и действие данного препарата оказывает антиинвазивное и антимиграционное действие in vitro [30]. Возможный механизм более активного течения меланомы при терапии натализумабом заключается в том, что он является антителом, блокирующим α4 интегрина-α4β1, эксперссирующегося метастатической меланомой, из-за чего происходит нарушение адгезии и проникновения активированных лимфоцитов к данным клеткам. Помимо этого, экспрессия α4 интегрина-α4β1 клетками этой злокачественной опухоли подавляет инвазивную стадию меланомы, из-за чего можно прийти к выводу, что натализумаб, блокируя данный интегрин, усиливает репликацию, инвазию и миграцию ее клеток [30, 31]. Было высказано предположение, что натализумаб не индуцирует развитие меланомы, но способствует ее более злокачественному течению с более активным метастазированием [13].

В исследовании 2020 г. был описан случай возникновения меланомы у 48-летней женщины после 1-летнего лечения натализумабом с последующей 7-летней терапией финголимодом. В анамнезе у нее присутствовали множественные невусы и солнечные ожоги, поэтому есть основания полагать, что возникновение меланомы никак не связано с терапией данными препаратами. Также были проанализированы пролиферация, миграция и экспрессия VEGF-A в трех клеточных линиях меланомы, в результате чего обнаружено, что натализумаб и финголимод ингибировали пролиферацию опухолевых клеток дозозависимым образом: каждая клеточная линия меланомы вела себя по-разному в ответ на увеличение дозы препаратов, в результате чего пришли к выводу, что лечение данными препаратами ингибирует или, наоборот, стимулирует миграцию клеток меланомы в зависимости от анализируемой клеточной линии. Также стоит упомянуть, что секреция VEGF-A была увеличена в одной клеточной линии меланомы только после лечения финголимодом. Однако данные in vitro, полученные в этом исследовании, позволяют предполагать, что прием натализумаба и финголимода может косвенно способствовать развитию меланомы [32].

Помимо этого, был описан случай возникновения меланомы у пациентки с РС через 6 мес после лечения алемтузумабом: отмечен быстрый рост и изменение внешнего вида давнего меланоцитарного невуса [33]. В нашем примере (возможно, это второй описанный случай) развитие МК произошло у пациентки после трех инфузионных курсов алемтузумаба и через 5 лет после введения последней дозы. Скорее всего, это связано с опосредованным алемтузумабом лизизом лимфоцитов, ведущим к лимфоцитопении, что делает организм пациента неспособным отторгать зарождающуюся меланому посредством T-клеточного иммунного ответа, в результате чего происходят локальный рост и метастатическое распространение опухоли.

Также было выяснено, что риск возникновения меланомы у пациентов с РС снижен: 0,83 — в регистре Британской Колумбии, 1,03 — в датском регистре, 0,9 — в регистре Оксфорда и 0,74 — в шведском регистре [34]. Скорее всего, это связано с тем, что пациенты с РС гораздо меньше находятся под воздействием УФ излучения, которое в свою очередь, вероятно, является защитным фактором, уменьшающим риск возникновения РС [34, 35].

Риск развития МК у пациентов с РС не отличается по сравнению с общей популяцией. Также не выявлено развития МК у пациентов, получающих терапию РС инъекционными препаратами первой линии (глатирамера ацетат и бета-интерфероны 1b и 1a). Однако в литературе появляются описания спорадических случаев МК у пациентов с РС на фоне применения ПИТРС второй и третьей линий, что, скорее всего, связно с особенностями механизмов действия препаратов. Есть предположение, что имеется и взаимное влияние РС и ПИТРС на риск развития, тяжесть течения и злокачественность МК [13].

Изменение частоты МК у пациентов с РС, по сравнению с общей популяцией, требует дальнейшего тщательного изучения. Соблюдение процедур планов управления рисками у пациентов, получающих ПИТРС, уменьшит риск развития злокачественных заболеваний, в том числе МК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.