Введение

Неуклонно прогрессирующий характер хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в сочетании с необходимостью пожизненной терапии и высокой частотой обращений за амбулаторной и стационарной помощью подчеркивают важность поиска максимально таргетных способов лечения болезни и профилактики ее обострений [1]. В связи с этим терапия стабилизированным водородом (ТСВ, стабилизированный H₂, H(H₂O)m, H₂) в последние годы привлекает внимание исследователей как перспективное направление в лечении ХОБЛ. Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют о позитивном влиянии ТСВ на течение ХОБЛ. Доклинические исследования на моделях мышей с ХОБЛ показали, что не только ингаляционная ТСВ (ИТСВ) [2], но и введение обогащенного H₂ физиологического раствора [3, 4] улучшают функцию легких, подавляют воспаление и окислительный стресс. Указанные выводы согласуются с клиническими исследованиями. Так, в рамках небольшого пилотного проекта проведена четырехнедельная терапия водой, обогащенной молекулярным H₂, 10 пациентам с хроническими заболеваниями легких (ХОБЛ, n=7; бронхиальная астма, n=2; туберкулез легких, n=1) и исходной гипоксией (уровень насыщения крови кислородом 90—95%). Результаты показали увеличение уровня сатурации и снижение окислительного стресса у некоторых пациентов [5, 6].

В целом анализ современной научной литературы свидетельствует о недостаточной изученности эффектов воздействия ИТСВ на пациентов с заболеваниями легких. Проведенные исследования характеризуются ограниченной мощностью (малые выборки пациентов) [7—9] и низкой долей работ с рандомизированным дизайном [7, 9]. При этом в научной повестке остается нерешенной задача комплексной оценки влияния ИТСВ на совокупность показателей: функцию внешнего дыхания, параметры сердечно-сосудистой системы и маркеры системного воспаления у пациентов с ХОБЛ.

Цель исследования — оценить влияние 10-дневного курса ингаляций стабилизированного водорода на клинико-функциональные параметры у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких вне обострения.

Материалы и методы

Проведено рандомизированное слепое контролируемое исследование (РКИ) амбулаторных пациентов с ХОБЛ с применением медицинского изделия (МИ) в рамках регистрационного клинического испытания: спонсор — ООО «Терапевт», Москва, Россия (Договор с ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России № 171-Д/2023 г. от 31.08.2023), разрешение Росздравнадзора на проведение клинических испытаний МИ № 71/2023 от 14.07.2023. Заключение совета по этике в сфере обращения МИ Минздрава России № 59 от 21.08.2023, заключение этического комитета ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России № 03-03/23 от 25.07.2023.

Критерии включения:

— Мужчины и женщины 40 лет и старше.

— Индекс массы тела (ИМТ) ≤40 кг/м².

— Медицинская документация, подтверждающая диагноз ХОБЛ.

— Оценка по САТ (COPD Assessment Test) ≥10 баллов.

— Стабильная терапия ХОБЛ, любого хронического неинфекционного заболевания (ХНИЗ) ≥4 нед.

— Информированное согласие пациента.

Критерии исключения:

— Обострение ХОБЛ, любого ХНИЗ в течение 4 недель до включения.

— Прием в пределах 3 мес антимикробных, пробиотических, нестероидных противовоспалительных препаратов, системных глюкокортикостероидов ≥10 дней.

— Генно-инженерная биологическая, иммуномодулирующая терапия.

— Другие заболевания легких, поствоспалительные изменения ≥10% объема легких, торакотомия, легочное кровотечение, кровохарканье в анамнезе, психические заболевания, алкоголизм, наркомания.

— Сатурация в покое (SpO₂) <93%.

— Заболевания, влияющие на системное воспаление, показатели функции внешнего дыхания, SpO₂: легкие, средней тяжести и тяжелые инфекции, если после выздоровления прошло <1, 6 и 12 мес соответственно, иммуновоспалительные, онкологические заболевания, болезни крови, ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит, туберкулез и др.

— Скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта—Голта <30 мл/мин/1,73м².

— Беременность, лактация.

— Участие в другом интервенционном исследовании, включая 30 дней после завершения.

— Противопоказания к бронходилатационному тесту (БДТ).

Критерии невключения данных пациента в статистический анализ:

— Мнение врача, что продолжение участия может неблагоприятно влиять на здоровье пациента.

— Перерыв в ИТСВ >2 дней, курс <8 ингаляций, другие существенные отклонения от протокола.

— Отзыв пациентом согласия на участие.

— Обострение ХОБЛ, другого ХНИЗ, острое заболевание, ассоциированное с воспалением.

— Изменение лечения ХОБЛ, другого ХНИЗ, способное повлиять на результаты РКИ: прием противовоспалительных препаратов, биологической терапии и др.

Протокол и методы РКИ изложены в табл. 1.

Таблица 1. Протокол и методы исследования

Примечание. Здесь и в табл. 2: SpO₂ — сатурация гемоглобина кислородом по данным пульсоксиметрии.

Здесь и в табл. 2, 3: ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой.

Здесь и в табл. 2, 5: mMRC — Modified Medical Research Council (модифицированная шкала одышки).

Здесь и в табл. 2, 4, 5: ЭКГ — электрокардиограмма; ЭхоКГ — эхокардиография; САТ — COPD Assessment Test (тест для оценки качества жизни больного ХОБЛ); ЧСС — частота сердечных сокращений.

Здесь и в табл. 7: ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких.

* — оценка параметров перед 6-й ингаляцией; АД — артериальное давление; БДТ — бронходилатационный тест с сальбутамолом 400 мкг; КТ ОГК — компьютерная томография органов грудной клетки без контрастирования.

Опрос включал сбор сведений о жалобах, анамнезе заболеваний, статусе курения (курит, курил в прошлом, прекратил курить), продолжительности курения в годах, интенсивности курения (количество сигарет в день). Каждый пациент заполнял тест САТ (COPD Assessment Test, тест оценки качества жизни больного ХОБЛ) и тест оценки одышки по шкале mMRC (modified Medical Research Council Dyspnea Scale, модифицированная шкала одышки). Интерпретация результата теста САТ: 0—10 баллов — незначительное влияние ХОБЛ на качество жизни, 11—20 баллов — умеренное влияние ХОБЛ на качество жизни, 21—30 баллов — выраженное влияние ХОБЛ на качество жизни, 31—40 баллов — очень серьезное влияние ХОБЛ на качество жизни. Категоризация одышки по mMRC: 0 — нет одышки, 1 балл — легкая, 2 балла — средняя, 3 балла — тяжелая, 4 балла — очень тяжелая одышка.

После физикального осмотра проведены: антропометрия (рост [см], масса тела [кг]), расчет индекса массы тела (ИМТ; по формуле: масса тела/рост²), трехкратное измерение уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в положении сидя с расчетом среднего, тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ) и оценкой переносимости нагрузки по шкале Борга CR-10 по стандартному протоколу [10].

Спирометрия с БДТ, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), компьютерная томография органов грудной клетки (ОГК), забор крови из периферической вены, клинический, биохимический анализы крови (глюкоза, креатинин, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), билирубин, калий), анализ уровня фибриногена в плазме проводились по действующим стандартам.

При соответствии пациента критериям в первый день визита 2 определяли группу вмешательства (рандомизация 1:1).

Для ингаляций использовали генератор ингаляционной аэрозольной смеси пара и стабилизированного водорода SUISONIA, модель FRJ-220V (Suisonia Co., Ltd., Япония).

Пациентам основной группы (группа Н+) проводили ингаляцию H₂ (Н+) с паром дистиллированной воды, пациентам контрольной группы — ингаляцию пара таким же МИ, но без картриджа, генерирующего H₂ (группа Н–). Концентрация H₂ в смеси с паром, согласно данным производителя, ≥1%.

Ингаляции проводили ежедневно по 60 мин 10 дней с допустимым перерывом 2 дня. В анализ включены пациенты, прошедшие ≥8 процедур. Перед каждой ингаляцией, через 5, 30, 60 мин от начала и 5 мин после ингаляции измеряли АД, ЧСС и сатурацию. Перед 6-й процедурой оценивали САТ и mMRC. После курса ингаляций и через 28 дней проводилось обследование, как во время визита 1, но без компьютерной томографии ОГК.

Первичная конечная точка (КТ): количество баллов по САТ.

Вторичные КТ:

— количество баллов по шкале mMRC;

— уровень маркеров воспаления в сыворотке крови: C-реактивного белка (СРБ), фибриногена, лейкоцитов, эозинофилов;

— объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и/или форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ);

— параметры ТШХ;

— параметры ЭхоКГ, характеризующие морфофункциональное состояние правых отделов сердца.

Критерии безопасности: отсутствие нежелательных явлений (НЯ) средней степени тяжести и тяжелых.

Статистический анализ. Небольшой размер выборки обусловлен пилотным характером РКИ и данными Отчета производителя МИ от 21 июля 2023 г. о постмаркетинговом наблюдении, свидетельствующими, что МИ применялось у 394747 человек в год, НЯ не отмечено (нотариально заверенная копия сохранена в архиве РКИ). Для статистического анализа использовали SPSS (v.21), методы параметрического и непараметрического анализа. Проверка параметров на нормальность распределения проведена по Колмогорову—Смирнову. Данные представлены медианой (Me) и интерквартильным размахом [25%, 75%]. Величины частоты бинарных признаков сравнивали с помощью критерия χ². Различия параметров считали статистически значимыми при p<0,05. Анализ данных ЭхоКГ с учетом пола не проводили из-за малого числа наблюдений.

Результаты

Включено 24 амбулаторных пациента с ХОБЛ: средний возраст 65,8±8,1 года, женщин — 6 (25%), мужчин — 18 (75%), курильщики (в том числе бывшие) — 23 (95,8%), ИМТ — 29,0±5,1 кг/м². Средняя длительность течения ХОБЛ — 4,3±3,5 года. Распределение по степеням тяжести бронхиальной обструкции (GOLD) было следующим: GOLD-1 (легкая) — 7 (29,2%) пациентов, GOLD-2 (среднетяжелая) — 12 (50%), GOLD-3 (тяжелая) — 3 (12,5%), GOLD-4 (крайне тяжелая) — 2 (8,3%). Согласно критериям включения у всех пациентов выраженность симптомов влияла на качество жизни. Доля пациентов с одним и более обострением в год — 20 (83,3%). Коморбидный фон характеризовался высокой распространенностью сердечно-сосудистой патологии: артериальная гипертензия выявлена у 18 (75%) пациентов, дислипидемия — у 13 (54,2%), ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и ожирение — по 12 (50%), хроническая сердечная недостаточность — у 10 (41,6%), сахарный диабет — у 4 (16,7%). В группу (Н+) рандомизировано 13 пациентов, в группу (Н–) — 11. Исходные характеристики групп были сопоставимы по основным параметрам (в том числе общее количество баллов по САТ) (табл. 2).

Таблица 2. Исходная характеристика пациентов

Таблица 2. Исходная характеристика пациентов. (Окончание)

Примечание. Здесь и в табл. 5: КДО — конечный диастолический объем; ПЖ — правый желудочек; ФВ — фракция выброса; вчСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок; SpO₂ — сатурация; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за первую секунду; ОФВ₁ пост. — объем форсированного выдоха после ингаляции 400 мкг сальбутамола; ФЖЕЛ пост. — форсированная жизненная емкость легких через 15—20 мин после ингаляции 400 мкг сальбутамола.

Здесь и в табл. 3, 5: СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; ИМТ — индекс массы тела; ЧДД — частота дыхательных движений в мин; КСР — конечный систолический размер; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких.

Здесь и в табл. 3, 4, 5: Шкала Борга 2 — баллы по шкале после теста 6-мин ходьбы; дистанция — расстояние, пройденное за 6 минут.

Здесь и в табл. 3, 4, 5, 7: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Здесь и в табл. 3, 7: ЛЖ — левый желудочек.

Здесь и в табл. 5, 7: КДР — конечный диастолический размер; КСО — конечный систолический объем.

Здесь и в табл. 3, 5, 7: ПП — правое предсердие; КТИ — кардиоторакальный индекс по данным компьютерной томографии.

В основной группе (Н+) 12 пациентов получили 10 ингаляций, 1 пациент — 8 ингаляций; все участники контрольной группы получили 10 ингаляций. Интервал от дня последней ингаляции до обследования во время визита 3 составил 1,5±1,8 дня в основной группе и 1,5±2,0 — в контрольной, p=0,916. Период наблюдения до визита 4 составил в основной группе 29,8±2,5 дня, а в контрольной — 32,8±8,9 дня, p=0,252.

В результате ИТСВ у пациентов группы Н+ зарегистрировано улучшение качества жизни и уменьшение выраженности симптомов ХОБЛ (количество баллов по САТ), увеличение дистанции ходьбы в ТШХ без значимой динамики параметров спирометрии (табл. 3). Зафиксированы транзиторные изменения следующих инструментальных показателей: снижение исходной ФЖЕЛ (до ингаляции бронхолитика), снижение уровней клинического ДАД и ДАД перед ТШХ от нормального к оптимальному значению, снижение высоты зубца R в отведении V1 по данным ЭКГ.

Таблица 3. Межвизитные различия показателей у пациентов группы Н+, n=13

Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

Здесь и в табл. 4, 5: p — уровень статистической значимости; p₁ — значение p при сравнении данных визитов 1 и 3; p₂ — значение p при сравнении данных визита 1 и 4; жирным шрифтом выделены значения p<0,05.

В группе (Н–) после курса ингаляций также зарегистрировано значимое улучшение качества жизни и уменьшение выраженности симптомов ХОБЛ по данным теста САТ, снижение уровней клинического ДАД и САД перед ТШХ. Отмечено транзиторное снижение ЧСС по данным ЭКГ, КДО ЛЖ и гликемии. Во время визита 4 статистически значимо (относительно показателей визита 3) различались медианы длительности комплекса QRS во II стандартном отведении и количество эритроцитов в периферической крови, но клиническая ценность этих различий представляется сомнительной (табл. 4).

Таблица 4. Межвизитные различия у пациентов группы Н–, n=11

Примечание. КДО ЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка.

Межгрупповые различия

В результате РКИ отмечено позитивное влияние ИТСВ на выраженность симптомов и качество жизни у пациентов с ХОБЛ. Однако статистически значимых различий в подавляющем числе параметров между группами не было (табл. 5). Первичная КТ не достигнута: оба типа вмешательства (Н+ и Н–) привели к уменьшению выраженности симптомов заболевания и улучшению качества жизни по данным теста САТ. Результат оценки вторичных КТ представлен в табл. 5, 6. Он свидетельствует о некоторых преимуществах применения ИТСВ при ХОБЛ, так как у пациентов группы Н+ увеличилась дистанция в ТШХ (статистически значимо при сравнении 1 и 3, 3 и 4 визитов группы), а также установлен статистически более низкий уровень СДЛА во время визита 4 (p=0,033) по сравнению с контролем.

Таблица 5. Сравнение групп

Примечание. ЛА — легочная артерия; ЛП — левое предсердие.

Таблица 6. Средняя частота нежелательных явлений на одного пациента

Оценка безопасности

Переносимость ингаляций была хорошей. Все зарегистрированные НЯ оценены как легкие. Общее количество НЯ — 232, их частота между группами не различалась (табл. 7).

Таблица 7. Наиболее частые нежелательные явления

Примечание. ДН — дыхательная недостаточность; АВ — атриовентрикулярная; СРБ — C-реактивный белок; ОРЗ — острое респираторное заболевание; * — большинство нежелательных явлений этого типа регистрировались в дни и в процессе ингаляций.

Подавляющее большинство НЯ составили транзиторные снижения сатурации и изменения уровня АД во время проведения ингаляций, что, по-видимому, связано с возможным уменьшением доли кислорода во вдыхаемом воздухе при ингаляции пара и H₂. В группе Н+ в двух случаях НЯ потребовалось назначение терапии:

— повышение уровня АД до II степени через 5 ч после ингаляции (купировано приемом каптоприла);

— развитие острого респираторного заболевания легкой степени (назначена симптоматическая терапия). В группе (Н–) в одном случае НЯ потребовалась терапия: повышение уровня САД до II степени купировано приемом каптоприла. «Возможная» связь НЯ с ингаляциями у пациентов основной группы зарегистрирована в 53 случаях, «сомнительная» — в 5, «условная» — в 11, «не поддающаяся классификации» — в 43 случаях. У пациентов группы Н– НЯ были «вероятно» связаны с ингаляцией в 3 случаях, «возможно» — в 65, «сомнительно» — в 2, «условно» — в 12, «связь, не поддающаяся классификации» — в 38 случаях.

Обсуждение

Современные исследования [3, 6, 11] подтверждают потенциал водородной терапии в снижении окислительного стресса и апоптоза, а также ее противовоспалительные свойства. Отмечается, что у пациентов с ХОБЛ (n=6) после 30-дневного применения молекулярного Н2 улучшились оценки в баллах по CAT и шкале mMRC без статистически значимых изменений уровней маркеров воспаления, индекса окисления, антиоксидантных индексов и функции легких [6]. При респираторных заболеваниях, сопровождающихся гипоксией (ХОБЛ, астма, туберкулез), терапия водородной водой приводила к снижению окислительного стресса, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению сатурации кислорода у некоторых пациентов [5].

Результаты настоящего исследования согласуются с указанными выше [5, 6]. В то же время в представленном нами РКИ оба типа вмешательства привели к уменьшению выраженности симптомов и улучшению качества жизни у пациентов с ХОБЛ. На наш взгляд, это отчасти можно объяснить эффектом плацебо либо возможным неспецифическим положительным воздействием ингаляций пара (Н–). Существенных изменений показателей спирометрии, ЭКГ, ЭхоКГ, сатурации кислорода и параметров системного воспаления не было. Тем не менее на фоне ИТСВ отмечено улучшение симптомов и качества жизни (тест CAT), увеличение дистанции ТШХ (улучшение переносимости нагрузки). Статистически значимые различия между группой Н+ и группой Н– выявлены только для показателя СДЛА, который через 1 месяц после вмешательства был ниже у пациентов группы Н+. Достигнутый положительный эффект ИТСВ, по нашим данным, сохранялся в среднем на протяжении периода наблюдения в течение 1 месяца.

Важным аспектом стала хорошая переносимость процедуры: не зарегистрировано серьезных или умеренных НЯ. Большинство НЯ, такие как транзиторное снижение сатурации во время ингаляций и кратковременное повышение уровня АД, носили временный характер. Последнее, по мнению исследователей, могло быть связано с нерегулярным приемом антигипертензивных препаратов пациентами. Частота НЯ статистически значимо не различалась между группами, что подтверждает выводы, сделанные другими авторами [6, 12, 13].

Ограничения исследования: пилотный характер исследования (n=24).

Заключение

В результате исследования после проведения ингаляционной терапии стабилизированным водородом достигнуто уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Важным преимуществом в группе ингаляционной терапии стабилизированным водородом стал статистически более низкий уровень систолического давления в легочной артерии через 1 месяц после вмешательства и улучшение переносимости физической нагрузки. Отмечен хороший профиль безопасности ингаляционной терапии стабилизированным водородом. Метод потенциально может рассматриваться как дополнение к стандартной терапии хронической обструктивной болезни легких, но требует дальнейшего изучения.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Смирнова М.И., Горшков А.Ю., Драпкина О.М.; сбор и обработка материала — Антипушина Д.Н., Рыжакова Л.Н., Емельянов А.В., Воинова С.Н., Игнатикова Е.Н., Смирнова М.И., Стрелкова А.В., Гуфранов Х.Ф.; статистический анализ — Кошеляевская Я.Н., написание текста — Антипушина Д.Н., Смирнова М.И.; редактирование — Горшков А.Ю., Драпкина О.М.

Конфликт интересов. Спонсор РКИ — ООО «Терапевт» (Россия), что не повлияло на интерпретацию результатов, мнение авторов и подготовку рукописи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept and design of the study — Smirnova M.I., Gorshkov A.Yu., Drapkina O.M.; collection and processing of material — Antipushina D.N., Ryzhakova L.N., Emelyanov A.V., Voinova S.N., Ignatikova E.N., Smirnova M.I., Strelkova A.V., Gufranov Kh.F.; statistical analysis — Koshelyaevskaya Y.N., text writing — Antipushina D.N., Smirnova M.I.; editing — Gorshkov A.Yu., Drapkina O.M.

Conflict of interest. «Terapevt» OOO (Moscow, Russia) is the sponsor of this RCT, which did not influence the interpretation of the results, the opinion of the authors or the preparation of the manuscript.