Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Оспельникова Т.П.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»;
ФГБУ «Национальный исследовательский Центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Шитова А.Д.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Воскресенская О.Н.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Ермилова Е.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Нейровоспаление в патогенезе нейропатического болевого синдрома

Авторы:

Оспельникова Т.П., Шитова А.Д., Воскресенская О.Н., Ермилова Е.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 2574

Загрузок: 131


Как цитировать:

Оспельникова Т.П., Шитова А.Д., Воскресенская О.Н., Ермилова Е.В. Нейровоспаление в патогенезе нейропатического болевого синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(6):7‑13.
Ospelnikova TP, Shitova AD, Voskresenskaya ON, Ermilova EV. Neuroinflammation in the pathogenesis of central neuropathic pain. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(6):7‑13. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro20221220617

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при посттрав­ма­ти­чес­ком стрес­со­вом расстройстве. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):69-74
Цен­траль­ная сен­си­ти­за­ция и ко­мор­бид­ные расстройства у па­ци­ен­тов с ише­ми­чес­кой бо­лез­нью сер­дца. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):89-93
Вли­яние этил­ме­тил­гид­рок­си­пи­ри­ди­на сук­ци­на­та на па­ра­мет­ры хро­ни­чес­ко­го ней­ро­вос­па­ле­ния и плас­ти­чес­ких про­цес­сов в моз­ге ста­рых крыс при кур­со­вом вве­де­нии дек­са­ме­та­зо­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):115-121
Роль им­му­но­вос­па­ли­тель­ных фак­то­ров в раз­ви­тии не­га­тив­ной сим­пто­ма­ти­ки при ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):42-48
Муль­ти­ва­лен­тное действие на хро­ни­чес­кую боль в спи­не: ре­зуль­та­ты ран­до­ми­зи­ро­ван­ных кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ний пре­па­ра­та Дор­су­мио. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(3):63-73
Се­ро­то­ни­но­вый син­дром: вни­ма­ние на опиоид­ные аналь­ге­ти­ки. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(3):98-106
Ци­то­ки­но­вый про­филь у муж­чин сред­не­го воз­рас­та с ос­трым и хро­ни­чес­ким ко­ро­нар­ным син­дро­мом и его связь с тя­жес­тью по­ра­же­ния ко­ро­нар­но­го рус­ла. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):101-107
Сов­ре­мен­ное сос­то­яние ал­го­ло­гии — ме­ди­ци­ны бо­ли — в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(6):5-12
Теория фун­кци­ональ­но­го ра­зоб­ще­ния ней­ро­мат­рик­са бо­ли как ос­но­ва кон­цеп­ции ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой болью. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(4):81-85
Срав­не­ние от­да­лен­ных ре­зуль­та­тов эн­до­ви­де­охи­рур­ги­чес­кой па­хо­вой гер­ни­оп­лас­ти­ки (TAPP и TEP). Эн­дос­ко­пи­чес­кая хи­рур­гия. 2024;(6):5-12

Боль является значимой проблемой современной медицины, так как, несмотря на многочисленные исследования в этой области, до сих пор не существует эффективных методов ее лечения. Неэффективность действия известных анальгетиков в данном случае обусловлена включением дополнительных механизмов, способствующих усилению интенсивности потока болевых импульсов и превращению неболевых сигналов в болевые.

Основу хронической патологической боли составляют 2 процесса: центральная и периферическая сенситизация. В обоих случаях имеет место гипервозбудимость ноцицептивных нейронов, которая автономно поддерживается даже в отсутствие повреждающего фактора.

Большое количество исследований было посвящено изучению ключевых патогенетических механизмов и факторов, поддерживающих эту нейрональную гипервозбудимость. Однако до сих пор не удалось найти методов эффективного лечения хронического болевого синдрома, так же, как и до конца разобраться в механизмах патологической боли и понять, какой из двух компонентов, центральный или периферический, является наиболее значимым.

Современными исследованиями удалось продемонстрировать обязательное участие нейровоспалительного компонента в патогенезе хронической боли. Для этого применялись различные маркеры глиальной активации. Механизмы глиальной активации и ее значение в процессе ноцицепции изучены не до конца. Однако ее наличие подтверждает несомненное участие иммунного компонента в патологическом процессе.

Центральная нейропатическая боль (ЦНБ), согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, возникает при повреждении афферентных соматосенсорных путей в центральной нервной системе (ЦНС) через месяцы и годы после повреждающего воздействия и обладает специфическими характеристиками, отличающими ее от других типов боли [1, 2]. Наиболее распространенными причинами возникновения ЦНБ являются рассеянный склероз (РС), травма спинного мозга и нарушения мозгового кровообращения [2]. При этом характер поражения является менее важным фактором, чем его локализация [3].

В основе возникновения ЦНБ лежит повреждение спиноталамического тракта: избыточная патологическая импульсация его нейронов вследствие их собственной гипервозбудимости или недостаточности нисходящих тормозных влияний. Обязательным диагностическим признаком является объективное нарушение болевой и температурной чувствительности. При этом повреждение термосенсорных нейронов в составе пути болевой и температурной чувствительности имеет большее значение для формирования ЦНБ, чем разрушение ноцицептивных волокон. Нарушение проводимости волокон задних канатиков спинного мозга, других составляющих лемнискового пути, не является необходимым условием возникновения ЦНБ [2].

При РС ЦНБ может возникнуть в нескольких участках тела. Ее появление более характерно для первично прогрессирующего, чем для ремиттирующего течения [2]. Однако болевой синдром не является неотъемлемым компонентом клинической картины демиелинизирующих заболеваний ЦНС [4]. Для того чтобы объяснить непостоянство болевого синдрома, ряд авторов предлагают считать генетическую предрасположенность к возникновению ЦНБ одной из необходимых причин ее появления. Согласно данной гипотезе, ЦНБ возникает как своеобразная идиосинкразия в результате недостаточности тормозных антиноцицептивных механизмов [3]. Недостаточность ингибирующих ГАМКергических влияний латеральных ядер таламуса на медиальные ядра вследствие ишемического некроза участка таламуса также приводит к появлению источника патологических разрядов — генератора ЦНБ [2].

Пути активации глиальных клеток в ЦНС

Основными сигнальными молекулами иммунных взаимодействий являются цитокины. Рецепторы цитокинов обнаружены в ЦНС на окончаниях центральных отростков псевдоуниполярных нейронов, телах и дендритах вторичных ноцицептивных нейронов, астроглии и микроглии (рис. 1 на цв. вклейке). Подробное описание локализации рецепторов и эффектов отдельных цитокинов на процесс передачи сенсорной информации представлено в обзоре A. Cook и соавт. [5].

Рис. 1. Расположение рецепторов цитокинов и хемокинов на чувствительных нервных окончаниях (A) в спинальных ганглиях (B), олигодендроцитах нервных корешков (C), в задних рогах спинного мозга (D) на мембране нейронов (B1, D1), глиальных клеток-сателлитов (B2), астроглии (D2), микроглии (D3) и макрофагов (E).

SGC — глиальные клетки-сателлиты, TNF-α R — рецептор фактора некроза опухоли-α, IL-1ßR — рецептор интерлейкина 1ß, IL3R — рецептор интерлейкина 3, IL-5R — рецептор интерлейкина 5, IL-6 —интерлейкин 6, IL-6R — рецептор интерлейкина 6, IL-17R — рецептор интерлейкина 17, IL-18R — рецептор интерлейкина 18, IL-33R — рецептор интерлейкина 33, CSF2R — рецептор колониестимулирующего фактора 2, CSF3R — рецептор колониестимулирующего фактора 3, CXCR — рецептор хемокина CXC, CXC3R — рецептор хемокина CXC3, CCR — рецепторы хемокина CC, Smad — путь сигнального белка SMAD, JAK — Янус-киназа, PKC — протеинкиназа C, NF-kB — ядерный фактор каппа-B, MAPK — митоген-активированная протеинкиназа, p38 — белок 38, TGF-beta — фактор роста опухоли-ß, IFN-γ R — рецептор интерферона γ.

Воздействие цитокинов периферической крови на клетки ЦНС ограничено гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), проницаемость которого регулируется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами [6]. Основным их источником в ЦНС являются активированные глиальные клетки. Участниками нейровоспаления и источниками цитокинов в ЦНС также могут являться макрофаги, преодолевшие ГЭБ.

Механизмы активации глиальных клеток в ЦНС изучены недостаточно. В настоящее время накоплено определенное количество свидетельств того, что повреждение периферических нервов может инициировать активацию глиальных клеток в ЦНС. Так, в эксперименте C. Li и соавт. [7] механическая гипералгезия у крыс, спровоцированная экспериментальным смещением зубов, сопровождалась усилением экспрессии интерлейкина-1ß (IL-1β) в задних рогах спинного мозга через 3 дня после воздействия. Возбуждение, возникающее в результате стимуляции ноцицепторов или повреждения нерва, может с помощью щелевых контактов передаваться клеткам-сателлитам, которые в ответ экспрессируют IL-1β [8].

Участие провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в возникновении специфических характеристик патологической боли, таких как аллодиния, гипералгезия, было подтверждено многими исследователями [9, 10]. Ниже представлены описания основных из них.

Гамма-интерферон

Под влиянием гамма-интерферона (IFN-γ) усиливается экспрессия микроглией пуриновых рецепторов P2X4 (P2X4R) [11]. Отсутствие интерферон-регуляторного фактора 8 (IRF) (у мышей с выключенным геном IRF8) приводит к подавлению экспрессии P2X4R и механической аллодинии [12]. Те же эффекты были подтверждены для IRF5 [12], который экспрессируется спинальными микроглиоцитами по IRF8-зависимому механизму и напрямую контролирует транскрипцию P2X4R [11]. Доказано, что наличие резидентной микроглии, экспрессирующей пуринергические рецепторы, ионотропные P2XR и метаболические P2YR, является необходимым и достаточным условием возникновения аллодинии [13]. Активация рецепторов P2X4R микроглии задних рогов спинного мозга приводит к выбросу нейротрофического фактора мозга (BDNF), который изменяет трансмембранный анионный градиент, что приводит к замещению ингибиторных эффектов ГАМК и глицина [12].

Фактор некроза опухоли-α

Рецепторы фактора некроза опухоли-α (TNF-α) были обнаружены на постсинаптической мембране вторичных соматосенсорных нейронов [8]. Также их экспрессируют астроциты и микроглия [14]. Мыши, не имеющие рецептора TNF-α, были защищены от повреждений миелина и патологической нейропластичности, индуцированных нейропатической болью [15]. Было установлено, что TNF-α усиливает экспрессию ваниллоидного рецептора 1 (TRPV1 (рецептор капсаицина)), активация которого приводит к возникновению болезненного ощущения жжения и гипералгезии [14]. Кроме того, TNF-α увеличивает количество AMDA-рецепторов на постсинаптической мембране и вызывает эндоцитоз рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), способствуя эксайтотоксичности [15].

Интерлейкин-6

Ноцицептивное действие IL-6 обусловлено способностью усиливать экспрессию TRPV1 (ваниллоидный рецептор). Рецептор IL-6 (IL-6R) может существовать в свободной и связанной с мембраной формах [16]. Активация мембранной формы запускает классический сигнальный путь, который является противовоспалительным. Способность таким образом активировать процессы реактивной пролиферации астроцитов является одним из проявлений нейропротективной функции IL-6 [17].

Активация свободной формы рецептора IL-6, (транссигнальный путь), напротив, способствует развитию процессов воспаления и нейродегенерации: циркулирующий комплекс IL-6/IL-6R может активировать сигнальный гликопротеин 130 (gp130) в клетках, расположенных отдаленно от места секреции [16]. Полагают, что данный механизм способствует распространению процессов нейродегенерации [16]. С помощью растворимой формы gp130, связывающего циркулирующий комплекс IL-6/IL-6R, удается блокировать транссигнальный путь при отсутствии ингибирования классического сигнального, что способствует ограничению воспалительного процесса в головном мозге [16].

Интерлейкин-1

Рецепторы IL-1β (IL-1R) в увеличенном количестве представлены на постсинаптической мембране вторичных ноцицептивных нейронов [18]. Введение этого цитокина крысам интратекально вызывает гипералгезию так же, как и микроинъекции IL-1β в медиальную преоптическую область, которые также усиливают реакцию нейронов тройничного нерва на ноцицептивное воздействие [19]. Здесь же наблюдался парадоксальный эффект: внутрижелудочковое введение крысам более высоких доз IL-1β вызывало анальгетическое действие [20]. При этом введение антител против IL-1β и антагониста рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) одинаково блокировало как проноцицептивный, так и анальгетический эффекты, инъекции салицилата натрия — только ноцицептивный. Поэтому авторы предполагают участие простагландинов в гиперальгетическом действии IL-1β и объясняют антиноцицептивное действие IL-1β участием эндогенного CRF [20].

Интерлейкин-17

T-хелперы 17 (Th17) и ассоциированные с ними цитокины: IL-17, IL-22, IL-23, IL-21, TGFβ, — играют важную роль в процессах глиальной активации при РС и заболеваниях спектра оптиконейромиелита (ЗСОМ) [21, 22]. Согласно I. Lasibat и соавт. [21], воспаление в головном мозге у мышей развивается, если соотношение Th17/Th1 становится больше 1. У человека ключевым механизмом патогенеза РС считается дисбаланс Th17 и Treg [21]. Результаты метаанализа подтвердили значительное повышение Th17 и IL-17 в крови и IL-17 в цереброспинальной жидкости пациентов с РС и ЗСОМ по сравнению с контрольной группой, причем во втором случае повышение было более значительным [22]. X. Hu и соавт. [23] показали ноцицептивное действие IL-17 в условиях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) у мышей с помощью анти-IL-17-антител. Введение антител против IL-17 с 1-го по 3-й дни предотвращало развитие гипералгезии и аллодинии до 8-го дня, однако однократное воздействие анти-IL-17-антител не препятствовало усилению боли, что указывает на продолжительность эффекта этого цитокина [23]. При этом уровень IL-17 положительно коррелировал с количеством CaMKII-α — серин-треониновой протеинкиназы, которая высоко экспрессируется в ЦНС и участвует в процессах синаптической пластичности и долговременной потенциации в гиппокампе [23].

Глутамосома-инфламмасома-эксайтотоксичность

На уровне спинного мозга осуществляется преимущественно глутаматергическая передача ноцицептивной импульсации [24]. Известно, что в феномене центральной сенситизации NMDA-рецепторы (NMDAR) играют ключевую роль [25].

С NMDAR связаны молекулы — транспортеры глутамата: глутамин-синтетаза, синаптические везикулы и др., которые также обеспечивают его транспорт через мембрану клетки [24]. Изменение в каком-либо из этих механизмов приводит к нарушению транспорта глутамата и избыточной возбуждающей сигнализации. Совокупность вне- и внутриклеточных компонентов действия глутамата рекомендовано называть глутамосомой [24]. NMDAR функционально связан с IL-1R [18]. IL-1β может увеличивать активность NMDAR путем фосфорилирования его субъединицы, GluN2B, или ассоциации субъединиц NMDAR и IL-1R [18]. Структурное взаимодействие субъединиц NMDAR и рецептора IL-1R на постсинаптической мембране подтверждено с помощью метода иммунопреципитации: были выявлены иммунные комплексы, включавшие GluN2B и IL-1R, при этом ко-преципитации IL-1R и фрагмента рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR) обнаружено не было [18]. Это означает, что IL-1 может увеличивать активность только NMDAR, но не AMPAR [26].

Массивное поступление ионов Ca в клетку в результате избыточной стимуляции NMDAR приводит к повреждению митохондрий, оксидативному стрессу и клеточной гибели. Совокупность этих процессов называют эксайтотоксичностью.

Одним из последствий повреждения клеточных структур может быть активация NLRP3-инфламмасомы (NOD-, LRR-, pyrin domain (PYD-containing 3)) — внутриклеточного многокомпонентного белкового комплекса, приводящего к активации каспазы 1 и последующей секреции IL-1ß и IL-18 (рис. 2 на цв. вклейке) [27]. Таким образом, индуцированное глутаматом высвобождение эндогенных молекул опасности (DAMPs) запускает механизмы секреции провоспалительных цитокинов, которые, активируя рецепторы глутамата, усиливают проявления эксайтотоксичности, т.е. инициированный единожды цикл в дальнейшем становится автономным.

Рис. 2. Патологический порочный круг: эксайтотоксичность приводит к формированию NLRP3-инфламмасомы, продукты которой усиливают глутаматергические влияния.

NMDA — рецептор N-метил-d-аспартата, AMPA — рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, GluN2 — субъединица рецептора глутамата, IL-1ßR — рецептор интерлейкина 1ß, Ca2+ — ион кальция, Mg — ион магния, OR* — свободный радикал, DAMPs — молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью, NLR — Nod-подобные рецепторы, ASC — апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок, содержащий CARD (домен привлечения каспаз), NLRP3 — семейство NLR, домен пирина, содержащий 3.

Кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP)

CGRP является широко распространенным в центральной и периферической нервной системе нейропептидом [28]. Известно его участие в механизмах мигрени, воспалительной, висцеральной и нейропатической боли [28].

В ЦНС молекулы CGRP были обнаружены преимущественно на уровне пресинаптических окончаний первичных ноцицептивных нейронов и в меньшем количестве — на телах нейронов и постсинаптических нервных окончаниях [25]. Ноцицептивные проекции, секретирующие CGRP, следуют из парабрахиального ядра в центральное ядро миндалины [25]. Стимуляция парабрахиального ядра является необходимым и достаточным условием формирования защитного противоболевого поведения, в том числе в отсутствие действия повреждающего фактора [29].

В настоящее время считается, что выделение CGRP из пресинаптических окончаний имеет преимущественно провоспалительные последствия [30, 31]. Активирующее действие CGRP на глиальные клетки может быть обусловлено его влиянием на экспрессию белка — гистона H3, триметилированного по лизину 27 (H3K27me3), который регулирует экспрессию провоспалительных медиаторов [31].

Сами провоспалительные медиаторы способны вызывать высвобождение CGRP. Возможно, именно этим обусловлена способность TNF-α стимулировать продукцию CGRP терминалями псевдоуниполярных нейронов [30]. Также этой способностью обладают IL-1β и IL-6 [32]. CGRP в совокупности с группой провоспалительных медиаторов, подобно глутамату, формирует патологический цикл, включением которого может быть обусловлена автономность нейропатического болевого синдрома вне зависимости от периферической сигнализации.

Каннабиноиды

В последние годы было изучено множество аспектов анальгетических и иммуномодулирующих свойств каннабиноидов [33, 34].

CB1-рецепторы каннабиноидов располагаются преимущественно в ЦНС и на нейронах спинальных ганглиев, причем распределение их в головном и спинном мозге неравномерно, а их количество на периферических нейронах значительно меньше, чем на центральных [35, 36]. В ЦНС CB1-рецептор модулирует выброс цитокинов, уменьшает экспрессию IL-1β, COX2 (циклооксигеназа-2) и принимает участие в регуляции нейропластичности [35, 37]. CB2-рецепторы экспрессируются лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, причем их экспрессия усиливается в условиях острого воспаления [38]. В ЦНС CB2 представлены на мембране микроглиальных клеток [38]. Кроме того, CB2 были обнаружены на нейронах ЦНС, где их активация связана с регуляцией эффектов дофамина [38].

Несмотря на то что участие каннабиноидов в механизмах контроля боли доказано многими исследователями, ключевые точки их анальгетического действия не установлены. Результаты рандомизированного контролируемого клинического испытания подтвердили эффективность применения препаратов каннабиноидов для уменьшения выраженности ЦНБ и связанных с болью нарушений сна при РС [34]. В связи с доказанным антиноцицептивным действием, но выраженными побочными эффектами каннабиноидов, которых не удается избежать, согласно рекомендациям European Federation of Neurological Societies (EFNS) их относят к препаратам второй линии для лечения ЦНБ [39]. У пациентов с оптиконейромиелитом было отмечено повышение количества 2-арахноидилглицерола и анандамида в сыворотке крови (по сравнению со здоровой контрольной группой), предположительно связанное с их экспрессией астроцитами и повреждением ГЭБ [36].

Методы угнетения нейровоспалительных процессов с целью лечения хронического болевого синдрома

Противовоспалительное действие адъювантных анальгетиков

Известно, что хронической боли часто сопутствуют депрессия и когнитивное снижение, а определенные препараты, применяемые для лечения аффективных нарушений, также являются адъювантными анальгетиками. Считается, что нейровоспаление может быть общим компонентом патогенеза этих расстройств [15]. На животных моделях коморбидности хронической боли и депрессии отмечали усиление экспрессии провоспалительных цитокинов в миндалине и гиппокампе [15]. При этом активация глиальных клеток приводила не только к повреждению нейронов, но и к инициации процессов регенерации и нейропластичности [40]. Как известно, в патологических условиях нейропластические процессы, которые в норме способствуют адаптации головного мозга к изменяющимся условиям среды, могут приводить к возникновению дисфункциональных нейронных взаимодействий, примером которых может служить феномен центральной сенситизации [15, 40]. Поэтому целесообразно оценить противовоспалительное действие адъювантных анальгетиков и сопоставить его с их антиноцицептивным и антидепрессивным эффектами. В первую очередь следует обратить внимание на препараты первой линии для лечения ЦНБ, которыми, согласно рекомендациям EFNS, являются прегабалин, габапентин и трициклические антидепрессанты [39].

Прегабалин

Эффективность прегабалина для лечения боли при травме спинного мозга была подтверждена в мультицентровом исследовании J. Vranken и соавт. [41]. Применение прегабалина перед абдоминальным вмешательством у крыс препятствовало возникновению воспалительных изменений в гиппокампе и когнитивному снижению [42]. При этом ex vivo воздействие прегабалина на микроглию не уменьшало экспрессии провоспалительных цитокинов, спровоцированной воздействием липополисахарида [42]. Следовательно, прегабалин препятствует нейровоспалительным изменениям преимущественно за счет уменьшения гипервозбудимости нервных клеток, которые активируют глию с помощью нейротрансмиттеров [42].

Амитриптилин

Амитриптилин является препаратом первой линии в терапии нейропатической боли на протяжении многих лет [43]. Однако результаты метаанализа показали, что применение амитриптилина позволяет достичь положительного антиноцицептивного эффекта лишь у небольшой группы пациентов [43]. На животных моделях было показано, что амитриптилин способен усиливать экспрессию IL-10 микроглиальными клетками ЦНС и способствовать восстановлению эффектов морфина у животных, получавших его в течение длительного времени, в то время как нейтрализация IL-10 нарушала его анальгетическое действие [43]. Кроме того, амитриптилин усиливает экспрессию транспортера глутамата и способствует уменьшению боли, обусловленной гиперактивацией NMDA-рецепторов при опиоидной зависимости [44].

Флуоксетин

Флуоксетин уменьшает экспрессию TNF-α в гиппокампе, активацию астроцитов в спинном мозге, уровень сывороточных провоспалительных цитокинов [15, 45]. A. Campos и соавт. [15] предполагают, что противовоспалительное действие Флуоксетина является следствием его корригирующего эффекта на межнейрональные взаимодействия, в результате чего провоспалительная активность глиальных клеток тоже уменьшается.

Препараты с противовоспалительным и анальгетическим эффектом

Финголимод

Обладает способностью уменьшать механическую и холодовую гипералгезию и препятствовать развитию центральной сенситизации [45]. При этом ключевую роль в анальгетическом механизме также играет взаимодействие финголимода с S1PR (sphingosine-1-phosphate 1 receptor), блокада которого с помощью антагониста W146 препятствовала антиноцицептивным эффектам этого препарата [45].

Этанерцепт

Эффективность применения для уменьшения боли при анкилозирующем спондилоартрите была подтверждена в клинических испытаниях, хотя препарат не оказывал значимого влияния на прогрессирование заболевания. В другом исследовании этанерцепт способствовал уменьшению хронической боли после инсульта [46].

Налтрексон

Подтверждено антиноцицептивное и противовоспалительное действие низких доз неселективных антагонистов опиоидных рецепторов, которые также обладают ингибирующим эффектом на реактивный глиоз [47, 48]. При этом за счет низких доз не происходит угнетения эндогенных опиоидных влияний, поэтому качество опиоидной анестезии не снижается. В эксперименте с анти-МОГ-индуцированным ЭАЭ у мышей и крыс применение низких доз налтрексона приводило к уменьшению аллодинии без влияния на двигательные нарушения. При этом в данном исследовании с помощью агонистов IL-1R авторам удалось подтвердить ключевую роль IL-1ß в возникновении аллодинии. Налтрексон уменьшал как активацию микроглии (Iba1), зарегистрированную у мужских и женских особей, так и иммунореактивный астроглиоз (GFAP) [47].

Специфические ингибиторы глиальных клеток: ибудиласт, миноциклин, пропентофилин

Ингибитор активности микроглиальных клеток, ибудиласт, показал свою эффективность в купировании болевого синдрома, возникающего после отмены опиоидных препаратов [47, 49].

Миноциклин, ингибитор глиальной активации, обладает способностью нормализовать пороги механической и термической ноцицепции и уменьшать тревожно-депрессивное поведение [15, 50]. Данный препарат увеличивает экспрессию маркеров антивоспалительной поляризации микроглиоцитов в M1 фенотип: IL-10 и маннозного рецептора (MRC2), но не уменьшает экспрессию IL-1ß и IL-6 [15].

Пропентофилин обладает более широким спектром воздействия на микроглиальные и астроглиальные клетки [51]. Он влияет на компоненты сигнального пути MAPK-киназы и способен эффективно купировать острую боль [52]. Однако в случае хронической боли его применение не оказывает положительного эффекта [53].

Сравнение эффектов ибудиласта, миноциклина и пропентофилина в модели ЭАЭ показало, что миноциклин и ибудиласт уменьшают выраженность аллодинии, но способностью увеличивать экспрессию противовоспалительных цитокинов обладает только миноциклин [53]. При этом влияние пропентофилина на провоспалительную поляризацию микроглии и аллодинию было наименее выражено [53].

Генная терапия

В настоящее время разрабатываются методы вирус-ассоциированной и невирусной генной терапии, направленной на усиление противовоспалительных воздействий в головном мозге [40]. Однако абсолютное подавление воспаления приводит к ослаблению защитных сил организма и повышению риска инфицирования, поэтому целью исследователей является введение в организм белковых генов, экспрессия которых может регулироваться собственными возможностями человеческого организма [40].

На животных моделях подтверждено позитивное влияние на болевой синдром (уменьшение аллодинии и гипералгезии) генной терапии: введения генов IL-4R, IL-10R и TNF-α α-рецепторов, которые вносились в организм с помощью herpes simplex virus [40]. Невирусный препарат генной терапии IL-10 в настоящее время проходит клинические испытания [40].

Заключение

Анализ патогенетических механизмов центрального компонента хронического нейропатического болевого синдрома указывает на ключевую роль глиальной активации и развития воспаления в ЦНС в нарушении нормальной работы ноцицептивных нейронов и адекватного восприятия болевой импульсации. В преклинических и клинических испытаниях многими авторами показано, что именно провоспалительная поляризация глиальных клеток способствует патологической нейропластичности, нейрональной гипервозбудимости и усилению болевого восприятия по механизму положительной обратной связи. Учитывая вышеизложенное, разработка новых методов воздействия, направленных на уменьшение провоспалительных реакций и усиление эндогенных регуляторных воздействий в ЦНС с целью коррекции хронической боли, является актуальным и перспективным направлением современной медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.