Опыт применения препарата Реамберин для коррекции когнитивных нарушений и антиоксидантного статуса в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы

В структуре травматизма в последние годы черепно-мозговая травма (ЧМТ) сохраняет ведущие позиции, причем преобладают ее легкие формы [1, 2], которые зачастую, вследствие недооценки пострадавшими тяжести своего состояния и отсутствия в повседневной клинической практике рутинного нейропсихологического обследования, могут явиться причиной формирования отдаленных последствий повреждения головного мозга в виде когнитивных нарушений (КН) [3]. По данным литературы, выздоровление или стойкая компенсация наблюдаются лишь у 20—40% больных с ЧМТ, при этом сроки выздоровления составляют от 3 до 12 мес [4, 5]. Показано наличие легких (у 82,5% пациентов) и умеренных (у 83,3%) КН спустя 3 мес после перенесенного сотрясения головного мозга или ушиба мозга легкой или средней степени тяжести, что свидетельствует об их относительной стойкости и позволяет предполагать возможность их трансформации в посттравматическую деменцию [6]. Показаны корреляционная связь между тяжестью ЧМТ и КН, отсутствие полного восстановления мнестических функций после тяжелой ЧМТ и только умеренное уменьшение выраженности КН у небольшого числа больных [7]. Также установлено, что КН регистрируются практически у всех пациентов с легкой и среднетяжелой ЧМТ [3].

К сожалению, КН в отдаленном периоде ЧМТ легкой и средней степени тяжести диагностируются не всегда своевременно, так как жалобы на снижение работоспособности, быструю утомляемость, дефицит внимания, трудности в концентрации и т.д., предъявляемые пациентами, входят в астенический синдром с возможностью длительной компенсации в молодом возрасте [4]. Необходимо подчеркнуть, что известным является преобладание нейропсихических нарушений над расстройствами двигательной или сенсорной сфер, определяющее степень инвалидизации пациентов, требующее у больных с выраженными посттравматическими КН постоянного ухода [8]. Учитывая, что травматизм наиболее распространен среди молодого трудоспособного населения, естественно, что представленность посттравматических КН в молодом возрасте исключительно высока, они оказывают существенное влияние на качество жизни больных. В связи с этим оценка выраженности изменений когнитивных функций у пациентов в отдаленном периоде легкой и среднетяжелой ЧМТ, определение факторов риска развития КН и оптимизация лечения с применением патогенетически обоснованных подходов являются актуальными проблемами, решение которых позволит повысить качество лечения пациентов с посттравматическими КН. Одним из направлений патогенетически обоснованной фармакокоррекции может явиться применение препарата Реамберин (меглюмина натрия сукцинат, ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия), входящего в группу сукцинатсодержащих антигипоксантов и антиоксидантов. Нейропротективное действие Реамберина обусловлено улучшением клеточного энергообмена за счет активации энергосинтезирующих функций митохондрий на фоне ускорения доставки и увеличения потребления кислорода клетками головного мозга, что обеспечивает комплексное воздействие лекарственного средства на клеточный метаболизм, резистентность к окислительному стрессу и нейропсихологический статус [9—11].

Цель исследования — оценка эффективности препарата Реамберин в коррекции КН и антиоксидантного статуса в отдаленном периоде ЧМТ.

На базе Амурского областного психоневрологического диспансера (Благовещенск) обследовали 45 пациентов в возрасте от 35 до 60 лет, перенесших ЧМТ. Исследование проведено согласно Правилам проведения качественных клинических испытаний, соответствует положениям ICH-GCP, протокол получил одобрение локального этического комитета ФГБОУ ВО «Амурская ГМА» Минздрава России.

С учетом получаемого лечения пациенты были разделены на две группы, сравнительные данные которых представлены в табл. 1. Все обследованные при поступлении предъявляли жалобы на нарушения памяти и концентрации внимания, снижение работоспособности, быструю утомляемость, общую слабость, периодические головные боли, эмоциональную лабильность, нарушение сна. Ухудшение самочувствия связывали с несоблюдением режима труда и отдыха 51,1% пациентов, с неблагоприятными метеорологическими условиями — 22,3%, появление жалоб при употреблении алкоголя регистрировали 13,3% и без видимых причин — 13,3%.

Таблица 1. Сравнительные данные групп пациентов, включенных в исследование (M±m)

В 1-ю группу вошли 25 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали Реамберин (1,5% раствор для инфузий, ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия) в/в капельно 400 мл со скоростью 90 капель (4,5 мл) в 1 мин, ежедневно в течение 10 сут; во 2-ю группу — 20 пациентов, получавших только стандартную терапию. Для достижения эквивалентного Реамберину объема вводимой жидкости пациентам 2-й группы назначали 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

Критерии включения: возраст старше 18 лет; эндогенная интоксикация, установленная на основании клинико-лабораторных показателей; последствия документально подтвержденной ЧМТ различной степени тяжести (S06 по МКБ-10); КН, диагностированные на основании жалоб и нейропсихологического обследования; адекватные возрасту показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; подписанное письменное добровольное информированное согласие.

Критерии невключения: отказ от подписания информированного согласия; острые инфекции, в том числе гепатит B и C, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; гиперчувствительность к Реамберину.

Нейропсихологическое обследование пациентов проводилось до начала и на 11-е сутки лечения и включало Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA); тест Шульте для оценки способности к переключению и распределению внимания, темпа сенсомоторных реакций с последующим анализом эффективности работы (ЭР, среднее время выполнения задания), степени врабатываемости (ВР, темп включения в задание) и психической устойчивости (ПУ, время, на протяжении которого испытуемый может концентрироваться на конкретной поисковой задаче); тест запоминания 10 слов [12, 13]. Выбор методов оценки когнитивных функций основывался на выполненных и изложенных ранее исследованиях [11].

Для определения антиоксидантного статуса до и на 11-е сутки лечения у пациентов проводили забор венозной крови путем пункции кубитальной вены. Плазму отделяли от форменных элементов крови центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин в первые 2 ч после взятия крови, консервировали и хранили до момента исследования при температуре –18 °C. Оценка интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) включала определение содержания гидроперекисей липидов по их способности окислять ионы Fe²⁺ с последующей реакцией на Fe³⁺ с тиоцианатом аммония, диеновых конъюгатов по методике, разработанной И.Д. Стальной, малонового диальдегида по цветной реакции с тиобарбитуровой кислотой, концентрацию основных компонентов антиоксидантной системы (АОС) — церулоплазмина — по окислению p-фенилендиамина по методике В.Г. Колба, витамина E по цветной реакции с дипиридилом и FeCl₃ по методике Р.Ж. Киселевич, активность каталазы по способности H₂O₂ образовывать окрашенный комплекс с молибдатом аммония по методике Н.Д. Королюк в модификации Е.А. Бородина [9, 13]. В работе использовали спектрофотометр КФК-2МП (ЗАО «ЗОМЗ», Россия), спектрофотометр UNICO («United Products & Instruments», США), фотоэлектроколориметр Solar PV 1251 C (ЗАО «СОЛАР», Беларусь).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при p<0,05.

При первичном нейропсихологическом обследовании ни один из пациентов обеих групп не набрал по шкале MoCA соответствующие норме 26 баллов и более (см. рисунок). Трудности вызывало запоминание рядов слов и цифр, повторение фразы, вспоминание слова без подсказки при отсроченном воспроизведении. Повторное тестирование пациентов на 11-е сутки позволило установить положительную динамику со стороны когнитивных функций в 1-й группе, где 3 (12%) пациента из 25 набрали 26 баллов, что соответствует нижней границе нормы, и тенденцию к регрессу КН во 2-й группе, в которой зарегистрировать нормальные значения показателей внимания, концентрации, памяти, абстрактного мышления, счета и ориентацию не удалось.

Динамика КН у пациентов в отдаленном периоде ЧМТ на фоне лечения (шкала MoCA).

* — различия достоверны по сравнению с исходным уровнем (p<0,05).

Результаты оценки устойчивости и объема внимания с помощью пробы Шульте показали, что в обеих группах до лечения значения ЭР существенно отличалась от нормальных — время, затраченное на выполнение задания, было выше нормальных показателей в 2,8 раза (табл. 2). Во 2-й группе достоверно значимые изменения показателей ЭР и ВР к 11-м суткам отсутствовали, однако значение показателя ПУ выросло на 8,6% (p<0,05), что свидетельствует о наличии утомляемости и усталости к окончанию работы. Снижение переключения и концентрации внимания, темпа и сенсомоторных реакций на фоне повышения отвлекаемости во 2-й группе свидетельствует о преимущественно нейродинамическом характере указанных нарушений. Высокая клиническая значимость КН при сотрясении и ушибе мозга легкой и средней степеней тяжести указывает на целесообразность поиска препаратов, повышающих качество лечения пациентов с последствиями ЧМТ [14].

Таблица 2. Результаты выполнения пробы Шульте больными обеих групп, с (M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: * — различия достоверны по сравнению с исходным уровнем (p<0,05); ** — различия достоверны между группами (p<0,05).

Включение в стандартную терапию сукцинатсодержащего препарата Реамберин, обладающего антигипоксантной, антиоксидантной, мембранопротекторной и нейропротекторной активностью, позволило зарегистрировать у пациентов 1-й группы улучшение ЭР по сравнению как с исходным уровнем (на 10,8%, p<0,05), так и с аналогичным параметром у пациентов 2-й группы (на 8,9%, p<0,05). Количество времени, требуемого на подготовку для выполнения работы в 1-й группе, имело тенденцию к снижению, к 11-м суткам значение ВР было ниже (на 10,0% p<0,05), чем во 2-й группе, что свидетельствует о более быстром включении в задание больных 1-й группы. На этом фоне отсутствие положительной динамики ПУ можно объяснить относительно коротким курсом лечения, что позволяет предположить необходимость продолжить изучение эффективности Реамберина с выбором оптимального срока терапии.

Способность Реамберина улучшать значения ЭР и ВР коррелирует с влиянием сукцинатсодержащего препарата на объем слуховой памяти, что нашло подтверждение в результатах исследования (табл. 3): у пациентов 1-й группы наблюдалось увеличение объема слуховой кратковременной памяти к 11-м суткам в 1,9 раза (p<0,05), долговременной — на 15,9%. Во 2-й группе также была зарегистрирована тенденция к положительной динамике со стороны объема кратковременной памяти (на 48,8%) по сравнению с ухудшением долговременной памяти, что согласуется с данными литературы, в которых отражено наличие значительных затруднений воспроизведения слухоречевого материала у больных, перенесших ЧМТ [6]. Таким образом, позитивное влияние Реамберина на КН у больных с посттравматическими КН проявляется прежде всего улучшением вербальной памяти и устойчивости внимания.

Таблица 3. Результаты выполнения теста запоминания 10 слов больными обеих групп, n (M±m)

Результаты оценки состояния системы ПОЛ/АОС у пациентов с посттравматическими КН до лечения позволили констатировать отсутствие статистических различий показателей в двух группах (табл. 4, 5). К 11-м суткам у пациентов 2-й группы концентрация продуктов липопероксидации и активность компонентов АОС остались практически без изменений. Это позволяет рассматривать значения данных параметров в диапазоне стационарного уровня ПОЛ, относительно стабильного у пациентов в отдаленном периоде ЧМТ, и констатировать отсутствие прооксидантной нагрузки на организм от лекарственных препаратов стандартной терапии [14]. У пациентов 1-й группы к концу наблюдения (11-й день) уровень гидроперекисей липидов снизился на 7,3% в сравнении с показателем до лечения, диеновых конъюгатов — на 11,9%, малонового диальдегида — на 33,4% на фоне увеличения концентрации церулоплазмина на 7,9%, каталазы на 13,7% (p<0,05). Содержание гидроперекисей липидов и малонового диальдегида у больных 1-й группы к 11-м суткам было ниже на 12,5 и 42,9%, чем во 2-й, уровень церулоплазмина и активность каталазы — выше на 14,0 и 14,9% соответственно (p<0,05).

Таблица 4. Содержание продуктов ПОЛ в крови пациентов обеих групп (M±m)

Таблица 5. Активность компонентов АОС у больных обеих групп (M±m)

Полученные результаты подтверждают наличие антиоксидантной активности Реамберина и предположения о способности янтарной кислоты за счет изменения функционального состояния дыхательной цепи митохондрий выступать в роли энергокорректора, обеспечивающего синтез компонентов АОС и устраняющего избыточную активность процессов свободнорадикального окисления в динамике посттравматического периода [15, 16]. При его применении улучшаются такие основные энергозависимые процессы, как проведение нервных импульсов, поддержание пространственной ориентации и конформации структурных единиц нейрона, образование синаптических структур, функционирование синапсов, трансмембранный перенос субстратов, нейромедиаторов, аксональный и ретроградный ток [9]. Учитывая наличие у препаратов, содержащих янтарную кислоту, доказанного антиоксидантного эффекта, облегчение процессов обучения и улучшение памяти при введении Реамберина может быть объяснено стабилизацией клеточных мембран, образованием мембранных комплексов, активацией синаптических процессов [17]. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что, во-первых, головной мозг богат полиненасыщенными жирными кислотами и чрезвычайно чувствителен к воздействию свободных радикалов и ПОЛ в ответ на повреждающее воздействие; во-вторых, активность АОС головного мозга уступает таковой в других тканях (печень, кровь и т.д.). Поэтому определенный интерес в ходе проведенного исследования представила оценка состояния прооксидантно/антиоксидантной системы у пациентов с посттравматическими КН в отдаленном периоде ЧМТ с учетом фрагментарности подобного анализа, представленного в исследованиях, посвященных преимущественно изучению антиоксидантного статуса в остром периоде ЧМТ.

Необходимо отметить, что внутривенное капельное введение Реамберина пациентам с КН в отдаленном периоде ЧМТ ни в одном из случаев не сопровождалось развитием побочных реакций и осложнений. Эффективность препарата, подтвержденная настоящим исследованием, позволяет рассматривать Реамберин в качестве кандидата для дальнейшего изучения у пациентов с КН в отдаленном периоде ЧМТ с целью оптимизации фармакотерапии таких больных.

В отдаленном периоде ЧМТ формируются КН, что подтверждается результатами обследования с использованием шкалы MoCA и теста Шульте. Внутривенное капельное введение 400 мл 1,5% раствора для инфузий Реамберина 1 раз в сутки в течение 10 дней наряду со стандартной терапией оказывает положительное влияние на процессы переключения и распределения внимания, темп и сенсомоторные реакции у пациентов с КН после ЧМТ, способствует увеличению объема слуховой кратковременной памяти в процессе терапии в 1,9 раза на фоне снижения концентрации продуктов липопероксидации на 13—43% и увеличения уровня церулоплазмина и активности каталазы на 14 и 15% соответственно в крови больных, перенесших ЧМТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.