Сведений об изменениях венозного кровообращения мозга и его роли в формировании хронической церебральной ишемии в современной литературе недостаточно.

В настоящий момент не существует четких критериев диагностики венозной церебральной патологии, отсутствуют единые классификационные критерии постановки диагноза хронической церебральной венозной недостаточности (ХЦВН), что, скорее всего, связано с разнообразием этиологических причин данной патологии и с полиморфизмом клинической картины. Клинические проявления динамичны, разнообразны и зависят от особенностей венозного оттока, локализации и распространенности нарушений венозной циркуляции, наличия или отсутствия эпизодов тромбозов вен, возраста пациентов и сочетания различных вариантов сопутствующих этиологических факторов. Несмотря на то, что нарушения венозного оттока встречаются намного чаще, чем нарушения артериального кровотока, их клиническое осознание врачами различных специальностей недостаточно [1, 2].

На фоне течения венозной дисциркуляции формируется выраженная гипоксия, возникающая на фоне стаза крови в венозном звене гемоциркуляции, повышается проницаемость мозговых сосудов, нарушается гематоэнцефалический барьер. В сосудах и ткани мозга формируются плазматическое пропитывание (плазморрагия), периваскулярный отек, стазы в капиллярах и в тяжелых случаях — множественные диапедезные кровоизлияния. При длительном течении ХЦВН, помимо стаза крови, отека, плазморрагий и кровоизлияний, формируются дистрофические и некротические изменения [3].

При тяжелом течении ХЦВН нарушения венозного оттока могут формировать выраженные изменения в ткани мозга. Если в определенном участке мозга нет адекватного коллатерального венозного оттока, то при выраженном венозном полнокровии гидростатическое давление может повыситься настолько, что способно вызвать разрыв капилляров и кровоизлияние, в других случаях закупорка вен может стать причиной формирования венозного инсульта [4]. Таким образом, хроническая церебральная венозная недостаточность является не только эпизодом или индивидуальной особенностью кровообращения мозга того или иного пациента, а патологическим состоянием, приводящим к морфофункциональным изменениям в мозге. Данная точка зрения получает все большее подтверждение [5].

В нашем исследовании введение в схему терапии пациентов с ХЦВН, помимо общепринятых венотонических средств [6], лекарственного препарата с антиоксидантным и антигипоксантным механизмами действия обусловлено необходимостью уменьшения гипоксических изменений, развивающихся в мозге на фоне венозного застоя, приводящего впоследствии к патоморфологическим изменениям ткани мозга.

В нашем исследовании в схему комплексного лечения пациентов с ХЦВН, помимо венотонических препаратов эсцина лизината (L-лизина эсцинат) и диосмина гесперидина (детралекс), был включен препарат антиоксидантного и антигипоксантного действия этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол ФОРТЕ 250).

С позиций мультимодальной терапии данный препарат, модулируя разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки, не проявляет свойств прооксидантов [3, 7—9]. Обладая антиоксидантной, нейротрофической и антигипоксантной активностью, а также свойствами гипогликемического, антиагрегантного и цереброваскулярного действия, препарат объединяет свойства сразу нескольких групп патогенетической коррекции недостаточности кровообращения [7, 8, 10—12].

Благодаря мультифакторному механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов (церебропротективного, противогипоксического, транквилизирующего, антистрессорного, ноотропного, вегетотропного, противосудорожного), а также положительному влиянию на кровоснабжение головного мозга, улучшению реологических и гемокоагуляционных свойств крови и активации иммунной системы препарат широко применяется для лечения пациентов с заболеваниями нервной системы [12—15].

Цель работы — изучение эффективности и безопасности влияния комплексной терапии Мексидола ФОРТЕ 250 и венотонических препаратов эсцина лизината и диосмина гисперидина у пациентов с ХЦВН.

Материал и методы

В исследование были включены 120 пациентов с ХЦВН, имеющих клинические и ультразвуковые признаки церебральной венозной дисциркуляции, не получавшие антиоксидантную, нейропротективную и венотоническую терапию за последние 3 мес до начала включения в исследование, а также подписавшие информированное согласие.

Диагноз основного заболевания (ХЦВН) формулировался с учетом требований Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10 — «Болезни системы кровообращения»: I80-I89 «Болезни вен, лимфатических сосудов и лимфатических узлов, не классифицированные в других рубриках»).

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет включительно, соответствующие клиническим и ультразвуковым критериям постановки диагноза ХЦВН, имеющие оценку по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) ≥24 балла, согласившиеся использовать надежный метод контрацепции в ходе исследования вплоть до его завершения (для женщин с детородным потенциалом).

Критерии невключения: наличие у пациентов деменции, острого инфекционного процесса, беременности, плохо контролируемой артериальной гипертонии с цифрами артериального давления >180/100 мм рт.ст., острое нарушение мозгового кровообращения и/или инфаркт миокарда в момент проведения исследования либо в анамнезе, наличие сердечной и легочно-сердечной недостаточности, повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) более чем в 1,5 раза, а также наличие почечной недостаточности с увеличением содержания креатинина в сыворотке крови >132,6 ммоль/л, участие в других клинических исследованиях.

Пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по полу, возрасту, представленности жалоб, неврологической симптоматики, степени выраженности неврологических и психоневрологических расстройств. 40 пациентам, составившим 1-ю группу, назначался перорально Мексидол ФОРТЕ 250, диосмина гесперидин и эсцина лизинат. Во 2-ю группу были включены 40 пациентов, которым назначался Мексидол ФОРТЕ 250 в сочетании с диосмина гисперидином. В 3-ю группу были включены 40 пациентов с ХЦВН, получавшие диосмина гисперидин.

Мексидол ФОРТЕ 250 назначался перорально по 250 мг 3 раза в сутки в течение 74 дней, диосмина гесперидин — по 1000 мг/сут (500 мг 1 таблетка в середине дня и 500 мг 1 таблетка вечером во время приема пищи) в течение 74 сут и L-лизина эсцинат внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора в дозе 5 мл в течение 7 сут с повторным курсом на 30-е сутки от начала лечения.

Хотя с точки зрения максимизации клинического эффекта лекарственного препарата Мексидол рекомендуется его последовательное применение: внутривенно капельно (500 мг 1 раз в сутки) в виде инфузий в течение 14 дней, с последующим приемом перорально препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 60 дней, однако в нашем исследовании из-за специфики схем проведения венотонической терапии Мексидол назначался перорально.

При обследовании больных уделялось внимание сбору анамнеза: проводилось обязательное изучение медицинской документации амбулаторных лечебно-диагностических учреждений с учетом длительности течения ХЦВН. Проводился анализ неврологического статуса, применялись шкалы, предназначенные для исследования неврологических и психоэмоциональных нарушений (субъективный опросник неврологических расстройств (СОНР), модифицированный опросник вегетативных нарушений А.М.Вейна, модифицированная шкала астении MFI-20, шкала тревоги Гамильтона, MoCA, шкала Тиннетти) [16], а также инструментальные и лабораторные исследования. Обследование проводилось на 1, 37 и 74-е сутки.

Фиксировались все выявленные нежелательные явления с определением их интенсивности и причинной взаимосвязи с назначением исследуемого препарата.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом.

Данные были проанализированы с помощью компьютерных программ SPSS и Statistica. Достоверность различий принималась при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Из 120 обследованных пациентов ведущими жалобами явились головная боль — у 114 (95%), несистемное головокружение — у 71 (88,75%), симптом «песка в глазах», чаще возникающий в утренние часы, — у 91 (76,25%); «шаткость походки» — у 71 (59,2%). Также широко распространенными жалобами явились астенические симптомы. Общая слабость, повышенная утомляемость, быстрая истощаемость отмечались у 111 (92,5%) пациентов. У 45 (39,5%) пациентов было выявлено наличие жалоб вегетативного характера — вазомоторные и терморегуляторные реакции, повышенная потливость, кардиоваскулярная лабильность, наличие психовегетативных кризов. Психоэмоциональная симптоматика была представлена следующими жалобами: раздражительность — у 72 (60%) пациентов, эмоциональная лабильность — у 79 (65,8%), чувство тревоги — у 47 (39,2%), нарушения сна — у 76 (63,3%) и снижение памяти — у 36 (30%).

Качественная оценка головной боли показала, что выраженность болевого синдрома имела среднюю степень тяжести (средний показатель по шкале СОНР 5,9±0,9 балла), при этом по распространенности данный симптом превалировал. Головную боль пациенты характеризовали как диффузную, «тупую», «распирающую», сопровождающуюся «давлением на глаза» в 71,1% (81 человек) случая. В 22,8% (26 пациентов) случая головная боль локализовалась в лобно-теменной или лобной области. В 6,1% (7 пациентов) случая головную боль пациенты характеризовали как «мигренозную», локализованную в той или иной половине головы. Головная боль, сопровождающаяся тошнотой и/или рвотой, была отмечена в 19,2% (23 пациента) случая.

Пирамидный синдром проявлялся в виде аксиальных и кистевых патологических рефлексов (симптом Бехтерева, симптом Гоффманна, симптом Россолимо) у 14 (11,7%) пациентов; рефлексов орального автоматизма: ладонно-подбородочного (симптом Якобсона—Ласка, роговично-подбородочного, хватательного, хоботкового, сосательного) — у 15 (12,5%) или их сочетания — у 10 (8,3%).

Астенический синдром отмечался у 111 (92,5%) пациентов, вошедших в исследование. В нашей работе был проведен подробный анализ показателей астенического синдрома по модифицированной шкале MFI-20. В начале исследования общий балл по шкале MFI-20 у пациентов 1, 2 и 3-й групп составил 23,5±5,0; 22,0±4,6 и 22,9±5,2 балла, что указывает на наличие астении (показатели нормы по модифицированной шкале MFI-20 — до 15—20 баллов). Также выявлено, что наиболее значимые нарушения отмечались по подшкалам общей астении (6,7±1,3; 6,1±1,7 и 6,8±1,7 балла, в 1, 2 и 3-й группах соответственно) и физической астении (5,5±1,1; 4,8±0,9 и 5,4±1,1 балла соответственно). Нарушения мотивации (4,0±0,8; 4,3±0,6 и 3,9±0,7 балла), пониженная активность (5,2±1,1; 4,9±0,8 и 4,8±0,4 балла) и психическая астения (2,1±0,7; 1,9±0,6 и 2,0±0,8 балла соответственно) были также достаточно выражены, но по тяжести проявлений они уступали показателям общей и физической астении.

Высокие показатели астении и вегетативных нарушений свидетельствовали о необходимости обследования пациентов по модифицированному опроснику вегетативных нарушений А.М. Вейна. По полученным данным балльной оценки модифицированного опросника вегетативных нарушений А.М. Вейна, выявлены высокие показатели степени выраженности вегетативных нарушений (1 я группа — 28,0±6,0 балла; 2-я группа — 26,1±6,5 балла и 3-я группа — 25,0±6,6 балла). Наиболее представленными были вазомоторные нарушения: 1-я группа — 4,5±1,2; 2-я группа — 4,3±1,1 и 3-я группа — 4,7±1,0 балла соответственно, кардиоваскулярная лабильность — 3,6±0,9; 3,3±0,9 и 4,2±1,1 балла соответственно; нарушения потоотделения — 4,7±0,9; 4,3±0,8 и 3,8±0,9 балла соответственно. Обращают на себя внимание высокие показатели возникновения у пациентов вегетативных кризов, что коррелировало с высокой распространенностью тревожных расстройств — 3,1±0,7; 2,8±1,0 и 2,8±0,6 балла соответственно.

Поскольку часто в клинической картине пациентов с ХЦВН встречались выраженные психоэмоциональные расстройства: во время осмотра пациенты были рассеянны, беспокойны, предъявляли большое количество соматических жалоб и отмечали часто возникающее чувство подавленности, тоски, страха, было проведено их обследование с помощью шкалы тревоги Гамильтона. Средний балл по шкале тревоги Гамильтона в начале исследования составил по группам 15,4±6,8; 15,5±7,7 и 14,9±5,9 соответственно, что свидетельствовало о тревожном расстройстве.

В предъявляемых субъективных жалобах 36 (30%) пациентов сообщали о снижении памяти, однако при прицельном тестировании по шкале MoCA показатели имеющихся фактических нарушений памяти были не столь выражены, как предъявляемые пациентами жалобы на нарушения памяти. Скорее всего, это связано не с наличием у обследованных пациентов истинных нарушений памяти, а со снижением мотивации и внимания. Однако у части пациентов, обследованных по шкале MoCA, определялся когнитивный дефицит, соответствующий умеренному когнитивному расстройству (УКР). При более детальном анализе группы пациентов с УКР показано, что эту группу составили либо пациенты пожилого возраста (60—75 лет), либо пациенты среднего возраста (44—60 лет), но имеющие длительное, чаще кризовое течение ХЦВН. Среди когнитивных нарушений чаще отмечались такие симптомы, как снижение внимания, трудности называния предметов и отсроченного воспроизведения.

До начала терапии показатели двигательной активности относились к легкой степени выраженности и достоверно не отличались в группах.

При проведении оценки эффективности проводимой терапии отмечено, что во время комплексного лечения Мексидолом ФОРТЕ 250 в сочетании с L-лизином эсцинатом и детралексом у пациентов, вошедших в 1-ю группу, отмечалась значительная положительная динамика представленности жалоб — улучшение общего и физического самочувствия, памяти и концентрации внимания, уменьшение чувства усталости, повышение повседневной активности. Так, у пациентов 1-й группы к 37-му дню отмечено достоверное снижение представленности таких жалоб, как «головная боль», «несистемное головокружение», ощущение «песка в глазах», уменьшилось количество астенических жалоб по подшкалам «быстрая истощаемость», «повышенная утомляемость», «общая слабость», «раздражительность» (p<0,05). К 74-му дню исследования у пациентов 1-й группы все жалобы статистически достоверно снизились по сравнению с началом наблюдения (p<0,001).

В табл. 1 представлена динамика количественной оценки выраженности жалоб пациентов по СОНР. У пациентов 1-й группы к 74-му дню наблюдения отмечался регресс всех симптомов, однако статистически достоверное снижение выраженности жалоб было выявлено при оценке динамики головной боли, несистемного головокружения, повышенной утомляемости, «боли за глазами», ощущения «песка в глазах» (p<0,001), тревоги и нарушения внимания (p<0,05). При определении количественной оценки по подшкалам «шум (звон) в ушах» и «нарушения сна» выявлена положительная динамика, но достоверной разницы достигнуто не было.

Таблица 1. Динамика оценки по СОНС

Примечание. Здесь и в табл.2 и 3: * — p<0,05 статистически достоверно по сравнению с исходным; ** — p<0,001 статистически достоверно по сравнению с исходным.

У пациентов 2-й группы, получавших Мексидол ФОРТЕ 250 в сочетании с детралексом, к 74-му дню наблюдения также отмечено достоверное снижение показателей по всем шкалам (p<0,05), что было наиболее выражено в отношении «повышенной утомляемости» (p<0,001). У пациентов 3-й группы положительной динамики выявлено не было, за исключением такого показателя, как «боль в глазах» (p<0,05).

У пациентов 1-й и 2-й групп отмечена достоверная положительная динамика при оценке по шкале MFI-20 (табл. 2). При анализе изменений выраженности астенического синдрома по шкале MFI-20 у пациентов 1-й и 2-й групп отмечалась значительная положительная динамика уже к 37-м суткам от начала наблюдения (снижение среднего балла с 23,5±5,0 до 12,2±4,5 и с 22,0±4,6 до 11,9±3,0 соответственно (p<0,05)). В дальнейшем положительная динамика сохранялась и составила к 74-м суткам наблюдения 10,0±4,2 балла (1-я группа) и 10,1±4,1 балла (2-я группа) (p<0,001). Данная положительная динамика выраженности астении соответствовала регрессу астенических расстройств до легкой степени выраженности астении.

Таблица 2. Динамика балльной оценки модифицированного опросника А.М. Вейна и шкалы MFI-20

Достоверной динамики показателей шкалы MFI-20 у пациентов 3-й группы выявлено не было, прослеживалась только положительная тенденция, что было наиболее выражено по подшкалам общей и физической астении и пониженной активности.

До начала терапии при оценке по модифицированному опроснику вегетативных нарушений А.М. Вейна у пациентов 1-й группы выраженность вегетативных проявлений соответствовала 28,0±6,0 балла, к 37-м суткам — 13,7±5,5 (p<0,05) балла, а к концу наблюдения — 6,7±3,1 балла (p<0,001) (см. табл. 2). Если говорить более подробно о динамике оценки по модифицированному опроснику вегетативных нарушений А.М. Вейна у пациентов 1-й группы к 37-му дню лечения, то наибольшая динамика отмечалась по подшкалам «вазомоторные нарушения», «нарушения потоотделения и терморегуляции» и «кардиоваскулярной лабильности» (p<0,05). К окончанию курса лечения показатели по подшкалам «вазомоторные нарушения», «нарушения потоотделения и терморегуляции» и «кардиоваскулярной лабильности» достигли статистической значимости (p<0,001), «наличие гипервентилляционного синдрома» и «липотимические состояния» (p<0,05).

Комплексная терапия Мексидолом ФОРТЕ 250 и венотоническим препаратом детралекс у пациентов 2-й группы к окончанию курса лечения (74-е сутки) характеризовалась достоверной динамикой в виде регресса вазомоторных нарушений, нарушений потоотделения и терморегуляции, кардиоваскулярной лабильности, наличия липотимических и обморочных состояний и вегетативных кризов (p<0,05).

У пациентов 3-й группы детальный анализ динамики вегетативных нарушений показал лишь положительную тенденцию улучшения вегетативных проявлений. Однако статистической достоверности выявлено не было.

Динамика выраженности клинических синдромов в течение наблюдения представлена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика клинических синдромов

У пациентов 1-й и 2-й групп, у которых комплексная терапия сочеталась с приемом препарата Мексидол ФОРТЕ 250, уже к 37-м суткам лечения статистически достоверно (p<0,001) регрессировали вестибуло-атактический, астенический синдромы, а также тревожные и когнитивные нарушения. В дальнейшем положительная динамика сохранялась.

У пациентов 3-й группы, получавших монотерапию детралексом, динамика неврологических синдромов была статистически недостоверна.

На момент включения в исследование балльная оценка шкале тревоги Гамильтона составила в 1-й группе 15,9±6,8; во 2-й группе 15,5±7,7 и в 3-й группе 14,9±5,9, что соответствует наличию тревоги (табл. 4).

Таблица 4. Динамика когнитивных функций по шкале MoCA, шкале тревоги Гмильтона и шкале Тиннетти у пациентов 3 групп

У пациентов 1-й группы по шкале тревоги Гамильтона отмечена положительная динамика, достигшая достоверности уже на 37-е сутки наблюдения. На 74-е сутки исследования данный показатель соответствовал отсутствию тревожных нарушений. У пациентов 2-й группы на фоне проводимого лечения уже к 37-м суткам отмечена тенденция к нормализации эмоционального состояния, однако улучшение было статистически недостоверно. К окончанию наблюдения динамика была статистически достоверна по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). У пациентов 3-й группы влияния проводимой терапии на показатели эмоционального статуса не было обнаружено.

При анализе связей показателей выраженности эмоциональных нарушений с балльной оценкой по субъективному опроснику неврологических расстройств выявлена сильная прямая корреляционная связь (r=0,476 и r=0,400).

Детальный анализ динамики когнитивных нарушений у пациентов 1-й группы показал, что уже на 37-е сутки от начала лечения отмечался регресс когнитивного дефицита. Улучшение касалось концентрации внимания, характеристик речи, отсроченного воспроизведения и ориентации. Средний балл по шкале MoCA увеличился на 3 балла. К концу наблюдения положительная динамика была еще более значимой и средний балл увеличился с 24,4±0,6 до 29,1±0,9. Аналогичная динамика прослеживается и у пациентов 2-й группы, по шкале MoCA к 37-му и 74-му дням лечения мы получили достоверную положительную динамику балльной оценки когнитивного статуса пациентов (p<0,05), что в первую очередь было связано с отсутствием нарушений внимания. У пациентов 3-й группы выраженной положительной динамики по шкале MoCA выявлено не было.

При оценке нарушений двигательной активности в начале наблюдения были выявлены только изменения легкой степени выраженности. Тем не менее у пациентов 1-й и 2-й рупп отмечено улучшение оценки по шкале Тиннетти уже на 37-е сутки (p<0,05). К окончанию наблюдения отмеченная динамика свидетельствует о существенном улучшении двигательной активности (p<0,001) (см. табл. 4). При оценке динамики показателей двигательной активности у пациентов 3-й группы достоверной динамики не выявлено.

Таким образом, в результате проведенного исследования показано, что лечение пациентов с ХЦВН с включением препарата Мексидол ФОРТЕ 250 по 750 мг/сут в течение 74 дней к общепризнанной венотонической терапии продемонстрировало достоверное положительное влияние препарата на динамику представленности жалоб и показатели неврологического и психоэмоционального статуса пациентов. При проведении комплексной терапии L-лизином эсцинатом, Мексидолом ФОРТЕ 250 и детралексом нежелательных явлений выявлено не было. Монотерапия венотоническим препаратом детралекс показала его недостаточную эффективность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.