Введение

Отек — типовой патологический процесс, сопровождающий большое количество острых и хронических заболеваний и состояний, осложняющий их течение и в отдельных случаях создающий угрозу жизни больного. Одним из наиболее опасных состояний является отек головного мозга (ОГМ), который может развиваться вследствие черепно-мозговых травм (ЧМТ), острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), нейроинфекций, новообразований, тяжелых интоксикаций, обменных и электролитных нарушений. Сообщается, что ОГМ является фактором неблагоприятного прогноза основного заболевания и повышает риск летального исхода вследствие компрессии, дислокации и вторичного поражения структур мозга [1, 2].

С целью коррекции отечного синдрома могут применяться гиперосмолярные инфузионные растворы, диуретики, глюкокортикоиды и лекарственные средства других групп, а также немедикаментозные методы. Поиск и оценка клинической эффективности новых противоотечных средств, способных не только купировать отек, но и предупреждать его формирование, являются актуальной задачей [1].

Эсцин — смесь тритерпеновых сапогликозидов, получаемых из семян конского каштана обыкновенного (Aesculus hippocastanum L.), основным биологически активным веществом в которой является β-эсцин. В Российской Федерации зарегистрирован концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения под наименованием L-лизина эсцинат [3]. Эсцин оказывает противоотечное, ангиопротективное и противовоспалительное действие путем ингибирования лизосомальных ферментов и провоспалительных сигнальных путей, стабилизации плотных клеточных контактов, регуляции активности циклооксигеназ и потенциального глюкокортикоид-подобного действия [4]. В настоящем обзоре проанализированы и систематизированы доказательства эффективности и безопасности препаратов эсцина в качестве противоотечных средств, полученные в клинических исследованиях и в условиях реальной клинической практики.

Черепно-мозговая травма

Применение препаратов эсцина лизината (ЭЛ) в острейшем периоде тяжелой ЧМТ с комой II—III степени (n=84) сопровождалось значимыми изменениями патологической электрической активности головного мозга начиная с 15-й минуты после введения. У больных наблюдали активацию β-ритма (чаще высокочастотного), вероятно свидетельствовавшую о восстановлении глутаматергической и моноаминергической нейротрансмиссии, а также межполушарную синхронизацию α-ритма, что могло указывать на активацию таламуса, коры и подкорковых структур. К 60-й минуте действие ЭЛ распространялось на патологическую электрическую активность лобных и затылочных отделов коры мозга и способствовало их нормализации [5].

Положительные морфологические и клинические эффекты ЭЛ при тяжелой ЧМТ у взрослых (n=99) и детей (n=35) включали коррекцию внутричерепного ликворного давления, набухания нейронов и глиальных клеток, уменьшение перифокальной зоны отека вокруг геморрагических очагов, интенсивности отека, сдавления и смещения желудочковой системы и срединных структур мозга. Дополнительно отмечались нормализация числа лимфоцитов в периферической крови и устранение стресс-индуцированной гипергликемии; общая летальность при применении ЭЛ снизилась на 7,0% [6].

Систематический обзор 10 клинических исследований (КИ) с различным дизайном (n=686) подтвердил эффективность парентерального введения ЭЛ у больных различных возрастных групп (14—70 лет) с поражениями центральной нервной системы различного генеза. Дополнительное введение ЭЛ в остром периоде ЧМТ, включая тяжелые варианты, позволяло более быстро и эффективно купировать ОГМ и уменьшить степень внутричерепной гипертензии, добиться более выраженного регресса общемозговой и очаговой симптоматики, восстановления уровня сознания по шкале комы Глазго, нормализовать электрическую активность головного мозга, снизить общую летальность и ускорить функциональную реабилитацию пациентов [7].

Спинальная травма

В небольшом контролируемом КИ, в котором участникам одной из подгрупп был установлен диагноз «спинальная травма» (n=12; 24%), введение ЭЛ (10 мл 2 раза в сутки) способствовало уменьшению выраженности внутриклеточного отека и снижению общей летальности по сравнению со стандартной терапией [8]. Противоотечный эффект ЭЛ при спинальной травме достигал статистически значимой величины только к 3-му дню введения, вместе с тем выраженность болевого синдрома снижалась уже с первых суток лечения. Включение ЭЛ в схему комплексной терапии травмы спинного мозга снижало общую летальность на 25% [6].

Нарушения мозгового кровообращения

П.В. Волошиным и соавт. опубликованы результаты контролируемого КИ, включившего 129 пациентов с впервые развившимся церебральным ишемическим инсультом различных степеней тяжести [9]. Введение ЭЛ (0,1% раствор по 10 мл внутривенно капельно в течение 5 дней) и морфолиния тиазотата (2,5% раствор по 2 мл внутривенно в течение 10 дней) сопровождалось значимым по сравнению с минус-контролем снижением исходно повышенных плазменных концентраций эндотелина-1, а у женщин — также нитрита. Наблюдаемые изменения свидетельствовали о положительном влиянии компонентов схемы терапии на состояние нитроксидергической системы регуляции сосудистого тонуса и микроциркуляции [9].

В КИ с участием 49 больных с полушарным ишемическим инсультом ЭЛ в дополнение к стандартной терапии ускорял регресс неврологического дефицита к 6-му дню лечения, способствовал нормализации параметров электрической активности головного мозга и вегетативного тонуса [10]. У пациентов с ОНМК на фоне COVID-19 ЭЛ статистически значимо повышал эффективность базисной терапии в отношении параметров коагулограммы, лабораторных маркеров воспаления и предикторов сердечно-сосудистых катастроф, а также динамики неврологического восстановления [11]. Во всех описанных КИ препараты ЭЛ отличались хорошей переносимостью и минимальной частотой нежелательных лекарственных реакций [9, 10].

В небольшом КИ, включившем 32 взрослых пациента с геморрагическим инсультом, оценивали влияние ЭЛ при введении в виде 0,1% раствора внутривенно капельно по 10 мл/д от 3 до 6 сут (в зависимости от тяжести состояния) с дальнейшим переходом на прием внутрь в течение 1—2 мес [12]. В диапазоне 26—49 ч после начала лечения наблюдали статистически значимое улучшение общего состояния больных, восстановление сознания, двигательных, психоэмоциональных и когнитивных функций, ориентировки в пространстве и времени, уменьшение очаговой неврологической симптоматики. Применение ЭЛ позволяло устранить компенсаторную гипергликемию, избежать лейкоцитоза и лимфоцитоза, нормализовать ликвородинамику, а также снизить дозы других средств противоотечного и противоишемического действия без потери общей эффективности [12].

В рандомизированном КИ с включением 86 пациентов с гипертензивным церебральным кризом применение ЭЛ (10 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 сут) статистически значимо повышало эффективность стандартной терапии в отношении динамики артериального давления, выраженности головной боли и параметров церебральной гемодинамики по данным реоэнцефалографии [13]. Метаанализ 12 КИ с участием 1728 больных показал, что включение ЭЛ в схемы терапии ЧМТ и ОНМК позволяет статистически значимо снизить общую летальность и достичь лучших функциональных исходов [14].

Дорсопатии

Показано превосходство ЭЛ как над плацебо, так и над базисной терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); также ЭЛ не уступал дексаметазону в качестве адъювантного средства при назначении в комбинации с лорноксикамом для лечения острой радикулопатии вследствие грыжи межпозвонкового диска поясничного отдела [7, 15, 16]. Дексаметазон и ЭЛ при внутривенном введении курсами продолжительностью 5 дней оказывали равновыраженный анальгезирующий эффект, однако у ЭЛ был определен лучший профиль безопасности. Наибольшая краткосрочная и среднесрочная эффективность (15-й и 30-й дни от начала лечения) достигнута при введении ЭЛ в суточной дозе 10 мл (10 мг) [15, 16]. Добавление ЭЛ может повышать эффективность базисной терапии острой дорсалгии и обострений хронических дорсопатий с использованием НПВС, миорелаксантов центрального действия и антиконвульсантов [17].

По данным систематического обзора КИ (n=686), схемы терапии с включением парентерального введения ЭЛ обеспечивали значимо более быстрые регресс боли и восстановление двигательных функций, а также большее положительное влияние на качество жизни больных остеохондрозом пояснично-крестцового отдела позвоночника, острыми компрессионно-ишемическими радикулопатиями, с грыжами поясничных дисков и стенозом позвоночного канала [7]. Другой систематический обзор, включивший 19 КИ (из них 8 рандомизированных) и 1563 пациента с болью в спине, подтвердил эффективность парентерального введения препаратов ЭЛ для коррекции основных звеньев патогенеза дорсопатий (ишемии, отека, боли, мышечного гипертонуса) и ускорения восстановления двигательной активности. Во всех включенных КИ отмечена высокая безопасность препаратов ЭЛ; оптимальным с позиции переносимости определено медленное капельное введение растворов [16].

Периферические нейропатии

Введение раствора ЭЛ (5 мл/сут внутривенно капельно) на протяжении 10 дней в остром периоде нейропатии лицевого нерва сопровождалось выраженным улучшением микроциркуляции, уменьшением тяжести отека и воспаления, способствуя ускорению регенеративных процессов и функционального восстановления (n=60) [18]. У больных первичной невралгией тройничного нерва (n=38) ЭЛ снижал интенсивность боли, частоту приступов и общую тяжесть тригеминального болевого синдрома по шкале BNI, а также позволял снизить суточную дозу карбамазепина [19]. В контролируемом КИ (n=253) ЭЛ способствовал более быстрому регрессу отека и увеличению дистанции безболевой ходьбы при включении в схему комплексной терапии нейроишемической формы синдрома диабетической стопы [20].

Посттравматический, постоперационный отек мягких тканей

У детей с травмами опорно-двигательного аппарата, осложненными компартмент-синдромом, применение ЭЛ способствовало уменьшению боли через 6—12 ч после введения первой дозы и регрессу отека начиная со вторых суток лечения, снижению потребности в назначении анальгетиков. Кроме того, ЭЛ улучшал венозный отток из поврежденной конечности и нормализовывал подфасциальное давление, что позволяло обходиться без оперативной фасциотомии, а также устранял локальную и системную температурную реакцию на травму и последующее оперативное вмешательство. Сроки лечения пациентов, получавших ЭЛ, сокращались в среднем на 2—3 дня по сравнению с контрольной группой [6].

В двух открытых рандомизированных КИ (n=90 и n=102) продемонстрировано положительное действие эсцина на выраженность локального отека при травмах конечностей и их оперативном лечении, а также подтверждено его влияние на некоторые системные патогенетические маркеры, включая аквапорин-1 [21], С-реактивный белок и малоновый диальдегид [22]. У больных с травмами оториноларингологических структур (n=106) применение ЭЛ уменьшало выраженность локального отека и боли, улучшало общее самочувствие, а также оказывало иммунокорригирующий эффект, повышая уровень лимфоцитов в периферической крови [23].

Хронические заболевания вен

Применение натрия эсцината (60 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 20 дней) при добавлении к ношению компрессионного трикотажа эффективно уменьшало боль и выраженность отека у пациентов после оперативного лечения варикозного расширения вен нижних конечностей (n=87) [24]. Рандомизированным частично слепым плацебо-контролируемым КИ (n=240) установлены равные противоотечная эффективность и безопасность сухого экстракта Ae. hippocastanum, стандартизованного по эсцину (суточная доза 100 мг), и чулков II класса компрессии при хронической венозной недостаточности [25]. Результаты не менее 5 рандомизированных КИ продемонстрировали терапевтическую эквивалентность суммарных препаратов эсцина и флеботропных производных гидроксиэтилрутозида (оксерутинов) [26].

В рандомизированном КИ (n=60) применение ЭЛ статистически значимо уменьшало тяжесть головной боли, снижало риск падений, увеличивало скорость кровотока по базальным венам головного мозга и угловым венам глаза, а также способствовало регрессу патологического расширения вен глазного дна у больных хронической цереброваскулярной болезнью (ХЦВБ) [27]. При назначении 10-дневными курсами ЭЛ по выраженности положительного влияния на количественные показатели церебральной гемодинамики превосходил винпоцетин [27], а также обеспечивал более быстрое наступление эффекта, чем комбинация диосмина и гесперидина [28]. Анализ подгрупп показал, что применение ЭЛ эффективно у больных ХЦВБ всех возрастных групп и с любыми типами микроциркуляторных нарушений, включая варианты с преобладанием вегетативной дисрегуляции [28]. По выраженности эффекта в отношении когнитивных нарушений у пациентов с ХЦВБ ЭЛ не уступал полипептидам коры головного мозга скота (Кортексин) и комбинированному препарату Цитофлавин, содержащему инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарную кислоту [29].

Другие заболевания и состояния

По данным ретроспективного анализа 524 историй болезни, назначение ЭЛ в периоперационном периоде у больных с опухолями головного мозга приводило к снижению летальности и позволяло избежать интраоперационного развития ОГМ [30]. В режиме off-label парентеральное введение ЭЛ может быть использовано при тяжелых нейроинфекциях для коррекции ОГМ, не купируемого стандартными методами [31]. Показана эффективность препаратов эсцина в рамках монотерапии или полифармакотерапии для коррекции симптомов и улучшения состояния пациентов с неврологическими осложнениями после кардиохирургических вмешательств [32], остеоартритом [33], доброкачественной гиперплазией предстательной железы [34] и иными заболеваниями и состояниями.

Фармакоэкономическая эффективность

О.В. Макаренко в 2014 г. провела фармакоэкономический анализ применения ЭЛ при тяжелой ЧМТ с применением математического моделирования на базе данных медицинских и аптечных организаций Украины [35]. Методом «затраты/эффективность» определена рациональность применения ЭЛ в виде раствора для парентерального введения для нормализации состояния сознания по шкале комы Глазго. Наибольшая экономическая эффективность показана для введения ЭЛ на догоспитальном и госпитальном этапах лечения по сравнению с назначением только в период госпитализации (отношение коэффициентов 0,9). Отмечено, что начало введения ЭЛ до госпитализации дополнительно ассоциировано с положительной динамикой общемозговой и менингеальной симптоматики, давления ликвора и перипапиллярного отека сетчатки [35]. Последующий фармакоэкономический анализ по методу «затраты/эффективность» (2015 г.) подтвердил, что включение ЭЛ в схему стандартной терапии тяжелой ЧМТ не только статистически значимо повышает ее клиническую эффективность, но и снижает непрямые затраты на лечение, увеличивая их эффективность [36].

Заключение

Широта спектра плейотропного действия эсцина позволяет использовать его в составе схем терапии таких заболеваний и состояний, как черепно-мозговая и спинальная травма, острые, преходящие и хронические нарушения мозгового кровообращения, различные формы дорсопатии, периферические нейропатии, посттравматические и постоперационные отеки мягких тканей, хронические заболевания вен и некоторые другие. Наибольшая доказательная база сформирована по применению препаратов эсцина лизината в составе комплексной терапии черепно-мозговой травмы. Курсовое введение препаратов эсцина в рекомендованных дозах (5—20 мг/сут) оказывает положительное влияние на параметры электроэнцефалограммы, распространенность, выраженность и скорость регресса перифокального отека, повышает общую выживаемость и улучшает результаты функциональной реабилитации больных, а также является целесообразным с фармакоэкономической позиции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.