Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения N-ацетилцистеина при шизофрении: предварительные результаты

В настоящее время при рассмотрении патогенеза шизофрении большое внимание уделяется окислительному стрессу [1]. Считают, что воздействие на нейроны головного мозга свободных радикалов и активных форм кислорода может привести к фрагментации ДНК, перекисному окислению липидов, повреждению клеточных белков, митохондрий, дисфункции клеток и их последующему некрозу [2,3]. Установлено, что стресс-индуцированная гибель клеток в префронтальной и передней лобной областях мозга приводит к нарушению когнитивных и исполнительных функций при шизофрении [4]. Повышенное содержание свободных радикалов также коррелирует с выраженностью лекарственно-индуцированных экстрапирамидных расстройств [5, 6]. Глутатион (GSH) является основным неферментативным антиоксидантом, защищающим клетки от токсического эффекта активных форм кислорода и азота путем их связывания и элиминирования. В целом ряде исследований [7—10] при шизофрении был установлен дефицит GSH.

Предполагается, что снижение интенсивности окислительного стресса при шизофрении может быть перспективным методом терапии негативных симптомов и когнитивных нарушений. С этой целью могут быть использованы различные антиоксиданты. В качестве одного из потенциальных препаратов для лечения когнитивного дефицита при шизофрении рассматривают N-ацетилцистеин (NAC), являющийся предшественником GSH [11]. К настоящему времени проведено несколько зарубежных исследований, посвященных вопросу его применения при шизофрении, демонстрирующих, что NAC может быть эффективным в снижении уровня оксидативного стресса и улучшении негативных и когнитивных функций у пациентов с шизофренией.

Одно из первых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) было проведено M. Berk и соавт. [12] у 84 больных хронической шизофренией. Они установили, что применение 2000 мг/сут NAC в течение 24 нед в сочетании с традиционной терапией приводит к значительному снижению выраженности негативных и других симптомов заболевания, а также побочных эффектов лечения. В последующем эти результаты были подтверждены M. Farokhnia и соавт. [13], которые в слепом рандомизированном исследовании в процессе лечения больных хронической шизофренией к стандартной антипсихотической терапии рисперидоном присоединяли NAC в дозе 2000 мг или плацебо в течение 8 нед. Было отмечено значительное улучшение показателей по общей шкале и негативной подшкале PANSS в группе пациентов, получавших указанный препарат. Учитывая наблюдаемый ими минимальный риск развития неблагоприятных побочных эффектов, авторы пришли к выводу, что NAC может использоваться в качестве безопасного и эффективного метода терапии негативных симптомов шизофрении.

В ряде исследований изучалось влияние NAC на когнитивные функции больных хронической шизофренией. Z. Sepehrmanesh и соавт. [14] в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением 1200 мг NAC у 84 пациентов с хронической шизофренией отметили улучшение некоторых когнитивных функций, в частности внимания, кратковременной и рабочей памяти, исполнительного функционирования и скорости обработки информации. В работе C. Yolland и соавт. [15] с применением 2000 мг NAC в течение 24 нед у пациентов с хронической шизофренией была выявлена значительно более высокая производительность рабочей памяти по сравнению с плацебо. При этом авторами было выдвинуто предположение, что NAC будет более эффективен для терапии негативных симптомов на более раннем этапе болезни, когда только разворачивается неблагоприятное воздействие редокс-дисрегуляции.

В последние годы появились первые результаты применения NAC у 60 пациентов на ранней стадии шизофрении. В исследовании A. Breier и соавт. [16] NAC назначался в дозе 3600 мг/сут в течение 52 нед у больных шизофренией с длительностью заболевания не более 3 лет. Была выявлена положительная динамика показателей по подшкалам PANSS негативных и общих симптомов, однако влияния на когнитивные функции и социальное функционирование пациентов установлено не было.

В рамках рассматриваемой проблемы большой интерес представляет оценка периферических и центральных маркеров редокс-дисбаланса у пациентов на ранней стадии шизофрении. Так, M. Rapado-Castro и соавт. [17] провели первое РКИ, оценивающее влияние приема 2000 мг/сут NAC в течение 6 мес на различные симптомы у пациентов с ранним психозом и потенциальную прогностическую роль периферических биомаркеров редокс-дисрегуляции. Согласно полученным данным, пероральное введение NAC увеличивало уровни GSH в головном мозге и улучшало нейрокогнитивные функции, а именно скорость обработки информации, рабочую память, хотя и не улучшало ни симптоматический, ни функциональный результат. P. Conus и соавт. [18] провели РКИ с применением NAC в дозе 2700 мг/сут в течение 6 мес с одновременной оценкой периферических и центральных маркеров редокс-дисбаланса (уровень GSH в префронтальной коре [GSHmPFC] и периферической крови [GSHBC]). Ими было обнаружено улучшение скорости обработки информации и увеличение GSHmPFC на 23% (p=0,005) и GSHBC на 19% (p=0,05) в опытной группе по сравнению с плацебо. Эти результаты позволили сделать вывод о связи периферических и центральных уровней GSH у пациентов с шизофренией. P. Klauser и соавт. [19] в своем исследовании обратили внимание на влияние NAC в отношении структурных особенностей мозга. Они установили, что при назначении 2700 мг/сут NAC в течение 6 мес в группе пациентов с первым психотическим эпизодом повышается сохранность белого вещества в своде мозга, коррелирующая с уровнем GSH в медиальной префронтальной коре. Эти результаты дали основание авторам предположить, что увеличение GSH за счет добавления NAC может представлять собой одну из целей для раннего вмешательства при психозе.

Таким образом, приведенные выше данные показали, что NAC, будучи включенным в патогенез шизофрении, может влиять на клинические проявления заболевания. Однако остается неясным, в отношении каких симптомов он наиболее эффективен и есть ли какие-либо биохимические маркеры, позволяющие прогнозировать реакцию на его применение. До настоящего времени в России исследования возможности коррекции маркеров окислительного стресса с помощью NAC не проводились.

Цель данной работы — изучение возможностей применения NAC как потенциального препарата для коррекции нейрокогнитивного дефицита и психопатологических симптомов при шизофрении.

Исследование проведено на базе клинической психиатрической больницы №1 Нижнего Новгорода.

Были включены 20 больных шизофренией. Во всех случаях от больных получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Полностью его завершили 18 пациентов. Один человек выбыл из основной группы в связи с жалобами на головокружение через 6 нед от начала исследования, и 1 человек через 4 нед выбыл из группы сравнения в связи с ухудшением психического состояния (они не включены в оценку демографических показателей и результатов).

Критерии включения пациентов в исследование: возраст от 18 до 44 лет, диагноз параноидной шизофрении, подтвержденный с помощью структурированного клинического диагностического «Международного нейропсихиатрического интервью» для психотических расстройств Диагностического и статистического руководства 5-й версии (MINI для DSM-5); стадия становления ремиссии или ремиссии; длительность со времени дебюта заболевания не более 3 лет; прием стабильной антипсихотической терапии.

Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 44 лет; наличие тяжелой психической патологии, сопровождающейся измененным сознанием, нарушениями поведения; наличие органического заболевания головного мозга, злоупотребления или зависимости от психоактивных веществ, тяжелого нестабильного соматического состояния, способного повлиять на процедуры исследования; прием биологически активных добавок и/или лекарственных препаратов с антиоксидантным действием в течение 1 мес до включения в исследование.

На основании критериев МКБ-10 у 10 пациентов был установлен диагноз «Параноидная шизофрения» (F20.0), у 8 — «Острое полиморфное психотическое расстройство с симптомами шизофрении»(F23.1).

В соответствии с планом исследования пациенты были распределены в две группы методом блоковой рандомизации (каждые 2 пациента, включающихся в исследование, распределялись случайным образом по 1 человеку в основную группу и группу сравнения): больным основной группы назначали NAC в дозе 2000 мг/сут (по 1000 мг утром и вечером). Больные группы сравнения получали изготовленное плацебо, по форме соответствующее активному препарату (микрокристаллическая целлюлоза в дозе 1000 мг/сут по 500 мг утром и вечером). 10 пациентов составили основную группу, 8 — группу сравнения.

Демографические и клинические данные, характеризующие больных, приведены в табл. 1. Из нее видно, что группы пациентов сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания.

Таблица 1. Общие характеристики обследованных пациентов

Примечание. n — объем выборки, p — вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы (Манна—Уитни U-тест, критерий χ²), для количественных показателей статистические характеристики представлены в виде M±SE (среднее±стандартная ошибка).

Прием NAC продолжался 8 нед. Больные обследовались 2 раза — в начале, до лечения (1-й визит, 0 нед), и в конце (2-й визит, через 8 нед) исследования.

Взятие крови для определения GSH в плазме проводилось в день обследования утром натощак. Образцы венозной крови доставлялись в лабораторию в течение 90 мин после забора. Содержание GSH оценивали титрометрически, основываясь на способности сульфгидрильной группы GSH вступать в реакцию с 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойной) кислотой (реактив Эллмана).

Больные обследовались с помощью ряда психометрических методик: шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) [20], шкалы Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Asses-sment of Cognition in Schizophrenia, BACS) [21], шкалы оценки побочного действия UKU (UKU Side-Effect Rating Scale) [22], а также шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDRS) [23] и шкалы личностного и социального функционирования (PSP) [24]. Оценку по шкалам проводил независимый рейтер, которому не были известны результаты рандомизации.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся на базе MS Excel и Statistica 10.0. Оценка нормальности распределения данных в выборках производилась с помощью критерия Шапиро—Уилка. При нормальном распределении данных в случаях сравнения двух групп применялся t-тест. В случае отличия распределения полученных данных в изучаемых выборках от нормального применялся непараметрический критерий Манна—Уитни U-тест (MWU-test). За порог статистической значимости полученных результатов был принят стандартный уровень p=0,05.

Проведение настоящего исследования было одобрено локальным этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета (протокол №12 от 23.10.18).

В процессе лечения в основной группе достоверно значимо снижались показатели позитивной, негативной подшкал, шкалы общей психопатологии PANSS. В группе сравнения никаких статистически значимых различий в начале и конце исследования не выявлено. Статистически значимых различий в динамике депрессии (CDRS), социального функционирования (PSP), тяжести побочных эффектов (UKU) в обеих группах выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей психодиагностических шкал в основной группе и группе сравнения на 1-м и 2-м визитах, баллы

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: для количественных показателей статистические характеристики представлены в виде M±SE (среднее±стандартная ошибка), p — вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы, статистически значимые различия по отношению к исходным значениям показателей: * — p<0,05; ** — p<0,01.

При этом при сравнении показателей психодиагностических шкал между основной группой и группой сравнения выявлены достоверные отличия в показателях негативной подшкалы PANSS и шкалы общей патологии PANSS (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение динамики показателей психодиагностических шкал в основной группе и группе сравнения на 1-м и 2-м визитах, баллы

По данным BACS, было выявлено статистически значимое отличие между группами в задании «последовательность чисел», характеризующем рабочую память (табл. 4). В заданиях «двигательный тест с фишками» и «речевая беглость», характеризующих скорость обработки информации, также отмечается тенденция к лучшему выполнению в основной группе, чем в группе сравнения. Однако эти отличия не являются статистически значимыми, что, вероятно, связано с недостаточным объемом выборки пациентов.

Таблица 4. Сравнение динамики когнитивных показателей BACS в основной группе и группе сравнения на 1-м и 2-м визитах

Исходные уровни GSH в обеих группах были ниже нормальных показателей (950—1250 мкМоль/л). В основной группе (p=0,010, MWU-test), но не в группе сравнения достоверно повысились значения показателей активности GSH относительно исходных величин (табл. 5). Уровни GSH на завершающем визите в обеих группах значимо не отличались, что, вероятно, связано с недостаточным объемом выборки.

Таблица 5. Динамика уровня GSH в процессе лечения

Примечание. Между группами статистически значимых различий нет.

Результаты проведенного исследования показали, что в российской выборке пациентов NAC оказывает не только воздействие на негативную симптоматику шизофрении, но также более значимое в сравнении с плацебо влияние на позитивные и широкий круг общих психопатологических симптомов. Кроме того, необходимо отметить влияние на когнитивные функции (в частности, рабочую память), что может объясняться статистически значимым увеличением уровня GSH у пациентов, получавших NAC, и снижением уровня редокс-дисбаланса. Полученные результаты согласуются с данными отдельных зарубежных исследований [15, 16] о возможности влияния NAC на негативные и когнитивные симптомы, кроме того, в данной работе была обнаружена возможность влияния данным аугментационным подходом и на широкий круг болезненных проявлений. Возможно, это обусловлено тем, что в отличие от большинства зарубежных работ в данное исследование включались пациенты с небольшим сроком заболевания (до 3 лет от манифестации психоза). При увеличении количества наблюдений целесообразно проведение сравнительного анализа ответа на терапию NAC у пациентов с низким и нормальным уровнями GSH до включения в исследование для оценки возможной прогностической значимости данного биохимического маркера в отношении целесообразности данного типа аугментационного вмешательства.

Пациентка, выбывшая из основной группы по причине головокружения, длительно наблюдалась у невролога с диагнозом G90.9 — «расстройство вегетативной (автономной) нервной системы неуточненное» до включения в исследование. Возникновение головокружения могло быть не связанным с приемом препарата исследования и объясняться наличием вегетативной лабильности, либо приемом антипсихотического лечения (арипипразол 15 мг/сут), однако пациентка отказалась от дальнейшего участия в исследовании, вероятно, в связи с наличием ипохондрической симптоматики.

Полученные предварительные данные говорят о том, что NAC может быть перспективным методом коррекции редокс-дисбаланса и психических расстройств у пациентов на начальных этапах развития шизофрении, что требует, однако, дальнейшего целенаправленного изучения.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-015-00420.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.