Луцкий И.С.

ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»

Евтушенко С.К.

ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»

Скоромец А.А.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Механизмы влияния хронического стресса на состояние мозговой гемодинамики у лиц со стрессогенными условиями труда

Авторы:

Луцкий И.С., Евтушенко С.К., Скоромец А.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 5009 раз


Как цитировать:

Луцкий И.С., Евтушенко С.К., Скоромец А.А. Механизмы влияния хронического стресса на состояние мозговой гемодинамики у лиц со стрессогенными условиями труда. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(5):67‑72.
Lutskyi IS, Evtuchenko SK, Skoromets AA. Mechanisms of chronic stress influence on the brain hemodynamic in persons with employment-related chronic stress. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020;120(5):67‑72. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202012005167

Рекомендуем статьи по данной теме:
Роль би­омар­ке­ров эн­до­те­ли­аль­ной дис­фун­кции в прог­но­зи­ро­ва­нии прог­рес­си­ро­ва­ния уме­рен­ных ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний у па­ци­ен­тов с фак­то­ра­ми сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):88-95
Вли­яние ме­та­бо­ли­чес­ких по­ка­за­те­лей и фак­то­ров рис­ка на сур­фак­тан­тные бел­ки SP-A и SP-D при аб­до­ми­наль­ном ожи­ре­нии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):60-66
Осо­бен­нос­ти ве­ге­та­тив­ной ре­гу­ля­ции ва­ри­абель­нос­ти рит­ма сер­дца у мо­ло­дых лиц при про­фи­лак­ти­ке сер­деч­но-со­су­дис­той па­то­ло­гии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(8):76-81
Су­деб­но-ме­ди­цин­ская ха­рак­те­рис­ти­ка слу­ча­ев вне­зап­ной смер­ти лиц с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2024;(4):54-57
Су­деб­но-ме­ди­цин­ская оцен­ка ме­теоус­ло­вий в ка­чес­тве фак­то­ров рис­ка вне­зап­ной смер­ти при ги­пер­то­ни­чес­кой бо­лез­ни. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2024;(4):65-68
Вли­яние прог­рам­мы кар­ди­орес­пи­ра­тор­ных тре­ни­ро­вок на уро­вень мо­ле­кул меж­кле­точ­ной ад­ге­зии у па­ци­ен­ток с пос­тмас­тэк­то­ми­чес­ким син­дро­мом. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):45-51
Воз­мож­нос­ти при­ме­не­ния этил­ме­тил­гид­рок­си­пи­ри­ди­на сук­ци­на­та в ком­плексной те­ра­пии ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зии. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(5):572-580
Меж­ду­на­род­ное мно­го­цен­тро­вое ран­до­ми­зи­ро­ван­ное двой­ное сле­пое пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емое ис­сле­до­ва­ние оцен­ки эф­фек­тив­нос­ти и бе­зо­пас­нос­ти пос­ле­до­ва­тель­ной те­ра­пии па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей моз­га пре­па­ра­та­ми Мек­си­дол и Мек­си­дол ФОРТЕ 250 (ис­сле­до­ва­ние МЕМО): ре­зуль­та­ты су­ба­на­ли­за у па­ци­ен­тов с ар­те­ри­аль­ной ги­пер­то­ни­ей. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):72-83
Мор­фо­фун­кци­ональ­ные и би­охи­ми­чес­кие де­тер­ми­нан­ты эн­до­те­ли­аль­ной дис­фун­кции пос­ле но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции COVID-19. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):90-96
Из­ме­не­ния ли­пид­но­го про­фи­ля, струк­тур­но-фун­кци­ональ­но­го сос­то­яния со­су­дов у па­ци­ен­тов с лим­фо­ма­ми и сер­деч­но-со­су­дис­ты­ми ток­си­чес­ки­ми рис­ка­ми при про­ве­де­нии хи­ми­оте­ра­пии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):117-124

Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний не может быть полностью объяснена традиционными факторами риска. Проведенные в последние годы исследования свидетельствуют о значимой роли психосоциальных факторов в развитии и исходах сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца [1], нарушения мозгового кровообращения [2]. Представляется интересным, что увеличение распространенности традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний коррелирует с высокими уровнями глюкокортикоидных гормонов [3].

В реализации ответа на действие стрессоров определенная роль принадлежит эндотелию сосудов [4], который играет важное значение в регуляции сосудистого тонуса [5]. Клетки эндотелия являются значимой составляющей нервно-сосудистой единицы, включающей тесное взаимодействие нейрона, астроглии и микрососуда [6]. Отклонения в деятельности эндотелия сопровождаются нарушением нейроваскулярной связи, вызывая изменения метаболизма нейрона [7].

Цель исследования — изучение механизмов, посредством которых действие хронического психосоциального стресса (ХПСС) оказывает влияние на параметры мозгового кровотока.

Материал и методы

Были обследованы 160 машинистов магистральных локомотивов и помощников машинистов, работа которых Международной организацией труда признана одной из наиболее стрессогенных. Подверженность действию стресса оценивали с использованием шкалы психологического стресса PSM-25 [8]. В исследование включили машинистов магистральных локомотивов и помощников машинистов с показателями психологической напряженности выше среднего уровня. Сформировали 5 групп в зависимости от возраста и стажа работы (длительности действия стресса). В 1-ю группу включили 30 машинистов и помощников после окончания техникума, средний возраст 19,32±0,91 года (стаж работы до 1 года); во 2-ю группу — 39, средний возраст 27,28±1,28 года (стаж работы 5—7 лет); в 3-ю группу — 31, средний возраст 37,32±1,08 года (стаж работы 14—17 лет); в 4-ю группу — 30 испытуемых, средний возраст 46,97±1,07 года (стаж работы 21—24 года) и в 5-ю группу — 30, средний возраст 56,5±1,05 года (стаж работы 30—34 года). В качестве контроля обследовали 100 практически здоровых мужчин, которые имели низкие показатели психологической напряженности. Здоровые были распределены на группы, идентичные по возрастным параметрам машинистов магистральных локомотивов и помощников машинистов: в 1-ю группу вошли 20 мужчин, средний возраст 19,62±0,87 года; во 2-ю группу — 20, средний возраст 26,42±0,78 года; в 3-ю группу — 20, средний возраст 34,52±1,19 года; в 4-ю группу — 20, средний возраст 45,09±1,05 года, в 5-ю группу — 20, средний возраст 55,34±1,10 года.

Активность стрессорной системы оценивали на основании концентрации в крови гормонов стресса: адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и адреналина, содержание которых определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Секреторную функцию эндотелия сосудов изучали по содержанию в крови оксида азота (NO), эндотелина-1 (EТ-1) и ангиотензина II (АТII). ЕТ-1 и АТII в сыворотке крови исследовали методом ИФА. Продукцию NO изучали по уровню его стабильного метаболита нитрит-аниона NO2 с применением реактива Грисса. Показатели биохимической реакции регистрировали на спектрофотометре Specord 200 при длине волны 546 нм.

Ультразвуковую допплерографию сосудов мозга выполняли на ультразвуковом допплеровском аппарате VIVID 3 (GE, США) в режиме триплексного сканирования датчиком 7 Мгц. Оценивали линейную скорость кровотока (ЛСК) по средним мозговым артериям (СМА). Измеряли систолическую (VS) и диастолическую (VD) ЛСК.

Измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) проводили на аппарате VIVID-3 в режиме триплексного сканирования датчиком 7 МГц в области задней стенки ОСА на расстоянии 1 см от ее бифуркации с двух сторон.

Проводили исследование эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) в ответ на пробу с реактивной гиперемией. Для этого на аппарате VIVID-3 датчиком 7 МГц измеряли диаметр плечевой артерии в месте локтевого сгиба. После измерения артериального давления (АД) в компрессионную манжету накачивали воздух до уровня, превышающего на 50 мм рт.ст. систолическое АД (САД), и оставляли на 5 мин. Через 1 мин после декомпрессии повторно измеряли диаметр плечевой артерии. За норму принимали расширение плечевой артерии более чем на 10% от исходного.

Мониторирование АД проводили на аппарате Кардиотехника 04 («ИНКАРТ», Россия) осциллометрическим методом регистрации тонов с общим количеством измерений в сутки более 50.

Для статистической обработки полученной информации использовали пакет прикладных программ Statistica-10 компании «StatSoft». Результаты представлены в виде медианы (10-й — 90-й процентиль) [Me (Р10 — Р90)].

Результаты и обсуждение

Свидетельством стрессогенного действия производственных факторов явилось статистически значимое увеличение содержания АКТГ и кортизола у обследуемых (табл. 1). В группе 2 наблюдали снижение уровней гормонов стресса, что объяснимо с позиций включения механизмов отрицательной обратной связи регуляции секреции гормонов стресса и адаптивных возможностей системы гомеостаза [9]. Сохраняющаяся стрессорная нагрузка через 12—15 лет приводила к срыву достигнутого на предыдущем этапе уровня организации гомеостаза с повторным увеличением продукции АКТГ и кортизола (см. табл. 1). Отдельной оценки заслуживает содержание адреналина у обследуемых. Адреналин — быстро высвобождающийся трансмиттер в ответ на действие стрессоров. Длительная стимуляция мозгового слоя надпочечников стрессорами приводит к снижению базовой секреции адреналина [10]. Этим объясняются его низкие значения у машинистов и помощников, так как забор крови на исследование проводили в период их отдыха.

Таблица 1. Содержание гормонов стресса в крови обследованных

Показатель

Группа

1-я

2-я

3-я

4-я

5-я

АКТГ, пмоль/л

обследуемые

41,07*

(22,40—93,11)

17,09

(10,35—31,24)

49,88*

(22,87—75,10)

40,40*

(18,56—88,36)

42,1*

(25,68—77,00)

контроль

27,87

(18,89—32,53)

27,34

(21,37—34,4)

24,59

(20,68—29,98)

31,5

(21,28—36,68)

27,92

(25,52—31,94)

Кортизол, нмоль/л

обследуемые

402,8*

(237,6—589,9)

360,7

(259,6—466,7)

422,8*

(377,9—497,3)

520,9*

(344,3—560,7)

437,2*

(285,2—557,5)

контроль

335,6

(303,9—371,2)

352,1

(299,4—419,7)

395,3

(316,3—419,5)

335,4

(303,6—395,0)

358,6

(321,7—374,5)

Адреналин, пг/мл

обследуемые

41,07*

(22,40—93,11)

17,09

(10,35—31,24)

49,88*

(22,87—75,10)

40,40*

(18,56—88,36)

42,1*

(25,68—77,00)

контроль

27,87

(18,89—32,53)

27,34

(21,37—34,4)

24,59

(20,68—29,98)

31,5

(21,28—36,68)

27,92

(25,52—31,94)

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05; ** — p<0,001; *** — p<0,0001 в сравнении с соответствующей по возрасту группой контроля.

Результаты изучения ЛСК у машинистов и их помощников отражают негативное влияние длительного пребывания в условиях хронического действия производственного стресса на состояние мозговой гемодинамики (табл. 2). За период исследования отметили снижение параметров кровотока в группах как обследуемых, так и контроля. При этом темпы снижения ЛСК были существенно выше у машинистов и помощников. Так, за время наблюдения снижение VS составило 69,2% у машинистов и помощников и 20,6% в контроле (р<0,0001 и р=0,0002 соответственно). Еще более существенным оказалось снижение VD у машинистов и помощников: разница в значениях ЛСК между 1-й и 5-й группами составила 2,48 раза, в то время как в контроле она была равна 17,4% (р<0,0001 и р=0,014). Представленные темпы снижения ЛСК привели к статистически значимым различиям между группами машинистов и помощников и контролем по VS, начиная с 4-й группы, и по VD, начиная с 3-й группы. Снижение ЛСК в группах контроля объяснимо с позиций возрастных изменений сосудов [11]. На более значимое снижение показателей мозгового кровотока у машинистов и помощников, кроме возрастных, оказывают влияние факторы, сопряженные с работой в условиях действия ХПСС.

Таблица 2. Показатели VS и VD ЛСК по СМА

Показатель

Группа

1-я

2-я

3-я

4-я

5-я

VS, см/с

обследуемые

136,0*

(110—180)

119,0

(102—139)

107,0

(86—133)

91,0**

(73,5—122)

83,5***

(69,5—100)

контроль

123,0

(114—136,5)

122

(98,5—129)

117,0

(101,5—126,5)

112,5

(92,5—124,0)

101,5

(85,5—121,5)

VD, см/с

обследуемые

79,5**

(66,0—98,5)

62,0

(50,0—71,0)

51,0***

(38,0—61,0)

39,5***

32,0—52,0)

32,0***

(25,5—40,0)

контроль

67,5

(54,0—80,0)

61,5

(47,0—72,0)

61,5

(57,5—69,5)

57,0

(43,0—69,5)

57,5

(45,5—66,5)

Постепенное снижение значений индексов пульсации Гослинга и резистентности Пурсело, полученное в группах контроля, также свидетельствует в пользу возрастных изменений параметров кровотока. В то же время наблюдаемый рост показателей индексов пульсации Гослинга на 69,7% и резистентности Пурсело на 48,8% у машинистов и помощников с учетом мышечного типа строения СМА указывает на повышение периферического сосудистого сопротивления.

Функциональное состояние сосудистой системы во многом определяется секреторной активностью эндотелия [12]. Изменения в продукции эндотелиальных вазорегуляторов регистрировали на протяжении всего исследования. Уже в 1-й группе машинистов и помощников содержание NO2 (табл. 3) на 67% превышало показатели в контроле (р<0,0001). По нашему мнению, увеличение продукции NO у машинистов и помощников является адаптивным ответом на вазоконстрикцию [13], вызванную прямым сосудосуживающим влиянием высоких концентраций кортизола и катехоламинов [14].

Таблица 3. Содержание эндотелиальных вазорегуляторов в исследуемых группах

Показатель

Группа

1-я

2-я

3-я

4-я

5-я

NO2, мкмоль/л

обследуемые

7,6***

(6,01—9,05)

8,16***

(7,31—8,61)

8,06***

(6,53—10,43)

5,70

(4,7—6,64)

3,30***

(2,44—4,07)

контроль

4,55

(4,46—4,61)

4,52

(4,42—4,67)

4,53

(4,47—4,63)

4,53

(4,42—4,71)

4,43

(4,36—4,52)

ЕТ-1, пг/мл

обследуемые

7,33

(5,74—8,92)

7,27

(5,70—11,8)

9,34**

(6,73—13,86)

8,64**

(7,14—10,11)

12,3**

(7,79—62,90)

контроль

6,01

(5,73—6,82)

6,89

(6,16—7,39)

6,99

(5,37—7,60)

6,34

(5,8—7,22)

6,66

(5,82—7,46)

АТII, пг/мл

обследуемые

11,8

(4,5—25,5)

11,4

(4,7—23,3)

13,5

(6,8—25,5)

22,7*

(8,3—78,7)

30,3***

(16,5—47,5)

контроль

14,0

(12,7—15,3)

14,1

(13,2—14,9)

13,4

(12,6—14,3)

14,3

(13,1—15,1)

13,6

(12,7—15,2)

Во 2-й и 3-й группах машинистов и помощников сохранялись высокие уровни NO2 в сравнении с контролем (р<0,0001). В 4-й группе наблюдали снижение NO2 на 41,4% в сравнении с 3-й группой машинистов и помощников. В 5-й группе концентрация NO2 была статистически значимо ниже значений контроля (р=0,0001). Определенная роль в снижении секреции NO принадлежит АТII, высокое содержание которого наблюдалось в 4-й и 5-й группах машинистов и помощников (см. табл. 3). АТII опосредованно, через увеличение экспрессии асимметричного диметиларгинина, способен вызывать снижение активности эндотелиальной синтетазы NO (eNOS) [15].

На фоне избыточной секреции NO у машинистов и помощников наблюдали постепенное увеличение содержания вазоконстриктора ЕТ-1 (см. табл. 3). В 1-й и 2-й группах увеличение концентрации ЕТ-1 не носило статистически значимого характера. В 3-й группе отмечен существенный рост уровня ЕТ-1: его значения были выше показателей контроля на 33,6% (р=0,0062). В 4-й и 5-й группах содержание ЕТ-1 достигло наибольших значений за весь период наблюдения: они были выше показателей контроля в 3,4 (р=0,0012) и 1,9 (р=0,0002) раза соответственно. Повышенная экспрессия ЕТ-1 опосредуется различными факторами, в частности высокой концентрацией глюкокортикоидных гормонов [16], избыточным образованием реактивных форм кислорода [17] и т.д. На фоне увеличения продукции ЕТ-1 отмечено снижение секреции NO, что связано в том числе со способностью ЕТ-1 блокировать активность eNOS в эндотелиоцитах [18].

Существенное влияние на мозговую гемодинамику оказывает артериальная гипертензия (АГ). Не вызывает сомнения участие факторов хронического стресса в ее развитии [19]. Принято считать, что стресс способствует развитию АГ в основном через активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы. Однако полная блокада симпатических рецепторов не приводит к нормализации АД, что предполагает наличие и других механизмов ее возникновения при действии стресса [20].

Уже в начале наблюдения у машинистов и помощников уровни АД были статистически значимо выше показателей в группах контроля (табл. 4). Подтверждением у машинистов и помощников связи АГ с ХПСС является полученная прямая корреляционная зависимость значений САД и диастолического АД (ДАД) с длительностью действия факторов стресса [R=0,62 (р<0,0001) и R=0,61 (р<0,0001) соответственно]. С нашей точки зрения, на формирование АГ в первые годы действия стресса оказывает влияние избыточная продукция гормонов стресса [21], в последующем важная роль принадлежит эндотелиальной дисфункции (ЭД) с высокой секрецией ЕТ-1 [22], в более позднем периоде (после 20 лет) действия стрессоров на устойчивое повышение АД оказывает влияние высокий уровень ATII [23], что происходит на фоне ограничения биодоступности NO.

Таблица 4. Результаты суточного мониторирования АД и пробы на ЭЗВД

Показатель

Группа

1-я

2-я

3-я

4-я

5-я

САД, мм рт.ст.

обследуемые

126***

(118—140)

134***

(124—150)

135***

(124—147)

137***

(124—155)

140,5***

(124—155)

контроль

117

(106—124,5)

116,5

(112,5—127,5)

122

(111,5—124,5)

118

(111—134,5)

121

(116—127,5)

ДАД, мм рт.ст.

обследуемые

72**

(62—82)

76

(63—93)

85***

(71—100)

90***

(77—99)

93,5***

(76—104)

контроль

65

(57,5—74)

72,5

(58,5—80)

67

(62—77)

73

(61,5—82)

71,5

(62,5—79)

ЭЗВД, %

обследуемые

12

(9,5—15)

11*

(3—15)

9,0*

(5—14)

8,5*

(4—13,5)

5,5**

(2,5—14)

контроль

13

(12—15)

13

(9,5—14,5)

12

(7,5—14)

12

(5—14)

11,5

(6,5—14)

Ремоделирование сосудистой стенки снижает возможности регуляции кровотока за счет уменьшения эластических свойств сосудов. При сравнении толщины КИМ ОСА между 1-й и 5-й группами машинистов и помощников разница в значениях составила 60,8%, в то время как в контроле между аналогичными группами показатели отличались на 27,9%. В группах контроля увеличение толщины КИМ ОСА наблюдали в основном после 40 лет, что связано с возрастными изменениями сосудистой стенки [24].

Важное прогностическое значение в качестве риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеют темпы увеличения толщины КИМ [25]. Годовой прирост толщины КИМ ОСА более чем на 0,007 мм повышает риск развития сосудистой патологии [26]. У машинистов и помощников темпы годового увеличения толщины КИМ ОСА были значимо выше в сравнении с контролем. Так, между 1-й и 2-й группами машинистов и помощников толщина КИМ ОСА увеличивалась в год в среднем на 0,009 мм. Между 1-й и 2-й группами контроля среднее увеличение толщины КИМ ОСА в год составило 0,0026 мм. Самые высокие показатели годового прироста толщины КИМ ОСА наблюдали между 3-й и 4-й группами машинистов и помощников — они составили 0,016 мм, что было в 2,7 раза больше, чем между аналогичными группами контроля. Наибольшие темпы роста толщины КИМ ОСА у машинистов и помощников совпали по времени с максимальным содержанием у них ЕТ-1 на фоне снижения секреции NO, что подчеркивает важную роль ЭД в процессах ремоделирования сосудов. Проведенный у машинистов и помощников корреляционный анализ выявил умеренную прямую связь между толщиной КИМ ОСА и продукцией ЕТ-1 (R=0,37, р<0,0001) и отрицательную корреляционную связь с содержанием NO (R=–0,57, р<0,0001).

Проведенная проба на ЭЗВД свидетельствует о снижении способности эндотелия к секреции NO в зависимости от длительности действия производственного ХПСС. Если в 1-й и 2-й группах машинистов и помощников расширение плечевой артерии было больше 10% в ответ на пробу с гиперемией, то в последующих группах степень расширения плечевой артерии была статистически значимо ниже в сравнении с группами контроля (см. табл. 4). Учитывая, что в 4-й и 5-й группах наблюдали снижение образования NO2, важную роль в снижении реактивности эндотелия сосудов в пробе на ЭЗВД играет ЭД. Полученные результаты позволяют утверждать, что пребывание в условиях действия ХПСС приводит к функциональной несостоятельности эндотелия сосудов, снижая их способность к адекватному реагированию на регуляторные стимулы.

Таким образом, работа в условиях действия ХПСС приводит к длительной циркуляции в крови высоких уровней гормонов стресса. Возникающая в результате ЭД и АГ выступают в качестве причин, способствующих снижению параметров мозгового кровотока и вызывающих функциональную несостоятельность эндотелия сосудов.

Полученные данные свидетельствуют о повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у обследованного контингента пациентов, что вызывает необходимость оценивать показатель суммарного кардиоваскулярного риска и проводить целенаправленную профилактику АГ и ЭД.

Результаты исследования позволяют предположить, что вызываемое действием ХПСС снижение мозговой гемодинамики и нарушение функции эндотелия могут явиться причинами формирования нейроваскулярной несостоятельности, что требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.